ANALYSE FINALE DE L’ÉTUDE INTERGROUPE DE PHASE III RANDOMISÉE ÉTUDIANT LA DÉPRIVATION ANDROGÉNIQUE ASSOCIÉE À LA RADIOTHÉRAPIE DANS LE CANCER DE LA PROSTATE.

Présentation au sujet: "ANALYSE FINALE DE L’ÉTUDE INTERGROUPE DE PHASE III RANDOMISÉE ÉTUDIANT LA DÉPRIVATION ANDROGÉNIQUE ASSOCIÉE À LA RADIOTHÉRAPIE DANS LE CANCER DE LA PROSTATE."— Transcription de la présentation:

1 ANALYSE FINALE DE L’ÉTUDE INTERGROUPE DE PHASE III RANDOMISÉE ÉTUDIANT LA DÉPRIVATION ANDROGÉNIQUE ASSOCIÉE À LA RADIOTHÉRAPIE DANS LE CANCER DE LA PROSTATE LOCALEMENT AVANCÉ (NCICCTG, SWOG, MRC-UK, INT :T ) D’après la communication orale de MD. Mason, abstract #4509 ASCO 2012

2 Déprivation androgénique + Radiothérapie Dessin de l’étude
Déprivation androgénique continue Orchidectomie bilatérale ou agoniste de la LH-RH (avec un anti-androgène pendant 2 semaines, avec la possibilité de le poursuivre en option) T3/T4N0/NX Ou T2 et PSA > 40µg/l T2 et PSA > 20 µg/l et GS 8-10 Déprivation androgénique continue + Radiothérapie 45 Gy/ 25 fractions en 5 semaines sur le pelvis Plus Gy/ fractions en 2-2,5 semaines sur la prostate Ou en cas de radiothérapie localisée de la prostate : Gy/35-37 fractions en 7-7,5 semaines. Critère primaire : Survie globale Critères secondaires : Survie spécifique à la maladie Temps jusqu’à progression Symptômes Qualité de vie Critères de stratification Niveau de PSA initial : < 20 vs vs >50 Hormonothérapie: Orchidectomie vs analogue de la LH-RH + anti-androgène Ganglions lymphatiques : radiologique vs chirurgical vs aucun Score Gleason : < 8 vs 8-10 Hormonothérapie antérieure : oui vs non Centre MD. Mason, abstract #4509, ASCO 2012

3 Déprivation androgénique + radiothérapie Critère d’évaluation principal
Survie globale La déprivation androgénique associée à la radiothérapie dans le cancer de la prostate localement avancé entraine une amélioration significative de la survie globale et spécifique de la maladie. La déprivation androgénique associée à la radiothérapie devrait être proposée à tous les patients atteints d’un cancer de la prostate localement avancé candidats à la radiothérapie L’ADT associée à la radiothérapie est la seule recommandation thérapeutique soutenue par un niveau de preuve 1. MD. Mason, abstract #4509, ASCO 2012

4 Cooperberg et al. J Clin Oncol 2012; 28:1117
Déprivation androgénique + radiothérapie Discussion POINTS FAIBLES : Il n’y a pas de plateau des courbes de survies à 12 ans La différence absolue à 10 ans en survie globale est modérée – 6% (Risque relatif 11%) L’étude a duré 10 ans, débutant en 1995, donc ces patients ne sont pas le reflet des patients à haut risque vus à l’heure actuelle (aux Etats-Unis): l’étude est donc difficile à extrapoler Alors qu’aucune différence de toxicité aïgue n’a été constatée, l’augmentation absolue de 5 % des décès dus à des tumeurs malignes secondaires (augmentation de 42% du risque relatif) justifie une étude. POINTS FORTS : Etude compliquée à réaliser Lorsque les taux d’évènements étaient plus faibles que prévu, des corrections de mi-parcours ont été réalisées. N = ! Poursuivie pendant une décennie Etude intergroupe NCIC CTG PR.3 caPSURE Patients à haut risque 2007 T3/T4 88% <10% GS 8-10 18% 40% PSA > 20 64% 24% Cooperberg et al. J Clin Oncol 2012; 28:1117 MD. Mason, abstract #4509, ASCO 2012

5 D’après la communication orale de F. Saad,
EFFET DU DENOSUMAB SUR LA SURVIE SANS MÉTASTASE OSSEUSE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION (CPRC) EN FONCTION DE LA CINÉTIQUE DU PSA. D’après la communication orale de F. Saad, abstract #4510 ASCO 2012

6 Denosumab Dessin de l’étude
CPRC M0 à haut risque de métastases osseuses basé sur : valeur du PSA ≥ 8,0 ng/mL Et/ou PSADT ≤ 1,0 mois Denosumab 120 mg SC toutes les 4 semaines (N = 716) Métastases osseuses ou décès Suivi de la survie Supplementation en Calcium et Vitamine D Placebo SC toutes les 4 semaines (N = 716) Critère primaire : Survie sans métastase osseuse Critères secondaires Temps jusqu’à la première métastase osseuse symptomatique ou asymptomatique Survie globale Incluant les décès pendant l’étude et pendant le suivi F. Saad, abstract #4510, ASCO 2012

7 Tous les patients (PSADT < 10 mois)
Denosumab Résultats Survie sans métastase osseuse Tous patients Survie sans métastase osseuse PSADT ≤ 6 mois Survie sans métastase osseuse PSADT ≤ 4 mois Tous les patients (PSADT < 10 mois) Temps jusqu’à la première métastase osseuse sous placebo: 25,2 mois Allongement avec Denosumab : 4,2 mois PSADT < 6 mois Temps jusqu’à la première métastase osseuse sous placebo: 18,7 mois Allongement avec Denosumab : 7,2 mois PSADT < 4 mois Temps jusqu’à la première métastase osseuse sous placebo: 18,3 mois Allongement avec Denosumab : 7,5 mois F. Saad, abstract #4510, ASCO 2012

8 Denosumab Discussion POINTS FORTS : POINTS FAIBLES :
Première utilisation chez ce groupe de patients, s’appuyant sur un essai antérieur avec l’acide zolédronique. Etude importante et internationale, menée a bien rapidement dans un groupe de patients supposé ne pas exister Valide le PSADT comme un facteur de stratification important dans ce groupe de patients ( Est-ce le cas du score de Gleason ?) Analyse sérieuse du bénéfice thérapeutique en fonction du PSADT. Pour le denosumab, cela semble suggérer que l’inclusion de patients à haut risque n’induit pas de diminution du bénéfice thérapeutique POINTS FAIBLES : Le Denosumab n’est pas enregistré dans cette indication Analyse de sous-groupe à postériori : génère des hypothèses valides, mais n’est pas à la base de décisions thérapeutiques Identifie un petit groupe de patients présentant un bénéfice important. Pose le problème de l’hypothèse de départ dans les essais cliniques. Il serait utile de comprendre l’impact du Denosumab sur le développement des métastases osseuses symptomatiques, ce qui pourrait éventuellement suggérer un intérêt clinique aux autorités. F. Saad, abstract #4510, ASCO 2012

9 D’après la communication orale de DI. Quinn,
SWOG S0421 : ETUDE DE PHASE III COMPARANT DOCETAXEL (D) + ASTRASENTAN (A) VS DOCETAXEL + PLACEBO (P) CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION (CPRC). D’après la communication orale de DI. Quinn, abstract #4511 ASCO 2012

10 SWOG S0421 Dessin de l’étude
Eligibilité Métastases en progression, CPRCa ECOG PS ≤ 2 Métastases osseuses Fonctions hématologique, hépatique, rénale adéquates RANDOMISATION Docetaxel 75 mg/m² toutes les 3 semaines Prednisone 10 mg/jour Placebo tous les jours per os Stratification Type de progression Douleur Pathologies non osseuses Bisphosphonates n=930, inclus , 991 éligibles Docetaxel 75 mg/m² toutes les 3 semaines Prednisone 10 mg/jour Atrasentan 10 mg tous les jours per os Evaluation par imagerie avec IRM/CT et scanner corps entier Tc tous les 4 cycles Le maintien de la castration est exigé Critères principaux : Survie sans progression Survie globale Critères secondaires : Qualité de vie Tolérance et toxicité Réponse du PSA Validation des marqueurs de réponse Etude des cellules tumorales circulantes DI. Quinn, abstract #4511, ASCO 2012

11 Survie sans progression
SWOG S0421 Résultats Survie sans progression Survie globale Médiane en mois Médiane en mois Atrasentan Placebo P value Survie globale 18 mois ns Survie sans progression 9 mois Taux de réponse (RECIST) 13% 14% Taux de réponse de PSA 49% DI. Quinn, abstract #4511, ASCO 2012

12 SWOG S0421 Discussion Ce qui n’a pas été ? Ce qui a été?
L’état de la maladie Une amélioration progressive sous docetaxel est difficile à mesurer De nombreux nouveaux traitements post-Docétaxel rendent difficile l’évaluation d’un impact sur l’OS L’agent thérapeutique Est-ce que les nouveaux agents doivent obligatoirement avoir un effet en monothérapie avant d’être ajoutés à la chimiothérapie ? Le design de l’étude et les hypothèses La survie sans progression dans une étude de phase III antérieure ne prédit pas nécessairement la survie globale dans une étude suivante. Corollaire: la PFS est-elle ou non un bon critère ? Les analyses de sous groupe à postériori génèrent des hypothèse. Extrapoler ces hypothèses directement dans une phase III peut être hasardeux. Ce qui a été? L’investigation de biomarqueurs dans cette étude Les biomarqueurs du métabolisme osseux : intéressants, mais ne sauveront pas astrasentan La telomérase des CTC (Goldkorn et al.) mérite une étude exploratoire. DI. Quinn, abstract #4511, ASCO 2012

13 Le cimetière des médicaments du CRPC

14 D’après la communication orale de C. Parker,
ALSYMPCA: RADIUM-223 CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION ET PRÉSENTANT DES MÉTASTASES OSSEUSES MISE A JOUR D’après la communication orale de C. Parker, abstract #LBA4512 ASCO 2012

15 ALSYMPCA Destruction des cellules et faible pénétration dans la moelle osseuse hématopoïétique : deux avantages des particules α Grande molécule + Transfert de haute énergie linéaire Faible pénétration dans la moelle (≤ 100µm) Toxicité hématologique limitée Plus de lésions double-brin dans les cellules (cancéreuses) Les particules α induisent des lésions double-brin de l’ADN des cellules tumorales adjacentes1 Faible pénétration des rayonnements α (2-10 cellules) = effet anti-tumoral hautement localisé et diminution des dommages des tissus adjacents 1. Perez et al. Principles and Practice of Radiation Oncology. 5th ed. 2007:103. C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO 2012

16 ALSYMPCA Dessin de l’étude
6 injections à 4 semaines d’intervalle Radium-223 (50kBq/kg) + Meilleure option thérapeutique Patients CPRC symptomatiques ≥2 métastases osseuses Aucune métastase viscérale connue Post-Docétaxel ou inéligible au tt par Docétaxel STRATIFICATION PAL totales: < 220U/L vs ≥ 220 U/L Biphosphonates (Oui vs Non) Avant Docétaxel (Oui vs Non) RANDOMISATION 2:1 N = 921 Placebo + Meilleure option thérapeutique Critère principal: Survie globale (OS) Critères secondaires: Temps jusqu’au premier événement osseux Temps jusqu’à la progression des PAL totales Réponse PAL totales Normalisation des PAL totales Temps jusqu’à la progression du PSA Tolérance Qualité de vie Mise à jour de l’analyse 528 évènements parmi les 921 patients randomisés dans l’étude Mise à jour de l’étude avant que les patients du groupe placebo n’aient reçu le radium-223 et alors que les patients traités par le radium-223 avaient terminé leur traitement. Cut-off juillet 2011 C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO 2012

17 Bénéfice en survie - analyse de sous groupes
ALSYMPCA Résultats Survie globale Bénéfice en survie - analyse de sous groupes 0,587-0,923 Radium-223, n = 614 Médiane OS: 14,9 mois Placebo, n = 307 Médiane OS: 11,3 mois HR = 0,695 95% CI: 0,581-0,832 P = 0,00007 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % Mois 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Radium-223 614 578 504 369 274 178 105 60 41 7 1 Placebo 307 288 228 157 103 67 14 4 2 C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO 2012

18 ALSYMPCA Effets indésirables
Patients présentant des effets indésirables (EI), n (%) Radium-223 n=600 Placebo n=301 EIs tous grades 558 (93) 290 (96) Grades 3 ou 4 339 (57) 188 (63) EIs sévères 281 (47) 181 (6) Arrêt dû aux EIs 99(17) 62 (21) Tous grades Grades 3-4 Patients présentant des effets indésirables n, (%) Radium-223 n=600 Placebo n=301 Hématologiques Anémie 187 (31) 92 (31) 77 (13) 39 (13) Neutropénie 30 (5) 3 (1) 13 (2) 2 (1) Thrombocytopénie 69 (12) 17 (6) 38 (6) 6 (2) Non-hématologiques Douleurs osseuses 300 (50) 187 (62) 125 (21) 77 (26) Diarrhées 151 (25) 45 (15) 9 (2) 5 (2) Nausées 213 (36) 104 (35) 10 (2) Vomissements 111 (19) 41 (14) 7 (2) Constipation 108 (18) 64 (21) 6 (1) 4 (1) C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO 2012

19 ALSYMPCA Discussion LES POINTS FAIBLES LES POINTS FORTS
Manque d’activité sur les métastases non osseuses Discordance frappante entre PSA et survie globale Faisabilité/activité de la chimiothérapie post Radium-223? Indication idéale ? Patients symptomatiques uniquement ? PAL élevées ? Re-traitement ? Disponibilité (production) ? Prix? LES POINTS FORTS Grande étude de phase III Etude d’une population de patients habituellement exclue des essais (patients non éligibes au Docétaxel) Résultats positifs pour la survie globale, et les événements osseux Excellente tolérance globale C. Parker, abstract #LBA4512, ASCO 2012

20 D’après la communication orale de MR. Smith,
LE CABOZANTINIB (XL184) CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE MÉTASTATIQUE RÉSISTANT À LA CASTRATION CHIMIO-NAÏFS : RÉSULTATS D’UNE ÉTUDE DE COHORTE D’EXPANSION NON RANDOMISÉE DE PHASE II. D’après la communication orale de MR. Smith, abstract #4513 ASCO 2012

21 Cabozantinib Critères d’éligibilité Traitement antérieur par docetaxel (≥ 225 mg/m²) et métastases osseuses évaluées par scintigraphie osseuse Progression radiographique dans les 6 mois après la dernière dose de docetaxel Critère d’évaluation principal Réponse sur le scanner osseux par CAD (détection assistée par ordinateur) et par un examinateur indépendant Autres critères d’évaluation Survie sans progression radiologique Effets sur la douleur/l’usage de stupéfiants, les CTCs, les marqueurs osseux, les évènements osseux Deux niveaux de doses évaluées séquentiellement 100 mg po/j (N=93); 40 mg po/j (N=51) MR. Smith, abstract #4513, ASCO 2012

22 Cabozantinib Critère d’évaluation principal
Réponse sur la scintigraphie osseuse Evaluation assistée par ordinateur des lésions osseuses Scintigraphie osseuse évaluable (N=93)a n(%) Réponse sur la scintigraphie osseuse 62 (67) Complète (100% de réduction de BSLA) 4 (4) Partielle (≥30% de réduction de BSLA) 58 (62) Stabilisation 15 (16) Progression de la maladie 7 (8) Durée médiane de réponse, mois (intervalle) 5,4 (5,0-6,9) BSLA = aire des lésions osseuses sur le scanner a métastases osseuses à la baseline et ≥ 1 scanner post-baseline disponibles pour 84 patients MR. Smith, abstract #4513, ASCO 2012

23 Cabozantinib Variation des lésions des tissus mous mesurables
Patients avec ≥ 1 évaluation post-baseline (n=35) Variation des lésions osseuses sur le scanner Patients avec ≥ 1 scan post-baseline (n=84) MR. Smith, abstract #4513, ASCO 2012

24 Cabozantinib Discussion
LES POINTS FAIBLES ET QUESTIONS OUVERTES Met et VEGFR2 sont-elles les vraies cibles ? (AMG 102, Sunitinib, Bevacizumab : essais négatifs) Durée de l’activité ? Mécanismes précoces de résistance ? Probablement difficile à combiner Dose idéale : 100 mg ? 40 mg? Effet assez puissant pour réussir à améliorer la survie globale? LES POINTS FORTS Originalité : ni hormonothérapie, ni chimiothérapie Activité importante (scintigraphie osseuse, douleur) Activité chez des patients prétraités par Docétaxel et Abiratérone MR. Smith, abstract #4513, ASCO 2012

25 D’après la communication orale de KM. Chi,
ETUDE DE PHASE II RANDOMISÉE COMPARANT OGX-427 PLUS PREDNISONE VS PREDNISONE SEULE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS D’UN CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION D’après la communication orale de KM. Chi, abstract #4514 ASCO 2012

26 OGX-427 Dessin de l’étude Croisement à la progression
CPRC métastatique Pas de chimiothérapie antérieure 1 : 1 Prednisone : 5 mg PO 2 fois/jour OGX-427 600 mg IV x 3 1000 mg IV toutes les semaines x 24 semaines Croisement à la progression Objectif principal: Proportion de patients présentant un CPRC sans progression de la maladie lors d’une évaluation à 12 semaines Objectifs secondaires : Proportion de patients présentant une diminution du PSA Réponse de la maladie mesurable Survie sans progression et temps jusqu’à progression de la maladie Evaluation des CTCs (VeridexTM) avant et après traitement Evaluation de la sécurité et de la tolérance KM. Chi, abstract #4514, ASCO 2012

27 OGX-427 Résultats: patients sans progression à 12 semaines
OGX Prednisone (N=22) Prednisone (N=20) Trop précoce 1 3 Non évaluable 4 2 Evaluable 17 15 Pas de progression de la maladie 12 (71%) (95% CI : 0,440-0,897) 6 (40%) (95% CI : 0,163-0,677) Progression de la maladie 5 (29%) 9 (60%) Progression du PSA uniquement Autres +/- progression du PSA 8 KM. Chi, abstract #4514, ASCO 2012

28 OGX-427 Discussion LES POINTS FORTS LES POINTS FAIBLES
Données préliminaires Taux élevé d’effets indésirables aigus (frissons, nausées, diarrhée), principalement de grade 1-2 Si confirmées, quel développement de phase III? LES POINTS FORTS Rationnel biologique important Premières preuves cliniques préliminaires de l’activité intéressantes Autre exemple de stratégie « bench to bedside » du groupe de Vancouver KM. Chi, abstract #4514, ASCO 2012

29 Oligonucléotide antisense
Conclusion Mécanisme d’action Auteur Alpharadin Rx-Pharm Parker (LBA 4519) OGX-427 Oligonucléotide antisense Chi (4514) Cabozantinib TKI Smith (4513) 1 agent avec une activité démontrée en phase III : Alpharadin 1 agent avec un activité impressionnante chez les patients présentant des métastases osseuses dues au CPRC : Cabozantinib 1 agent avec une activité très prometteuse et une nouvelle cible : OGX-427

30 COU-AA-302: ACÉTATE D’ABIRATERONE (AA) CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE RÉSISTANT À LA CASTRATION CHIMIO-NAIFS ANALYSE INTERMEDIAIRE D’après la communication orale de C. Ryan, Abstract #LBA4518 ASCO 2012

31 COU-AA-302 Dessin de l’étude
Critères d’efficacité R A N D O M I S A T I O N 1:1 Co-Principaux: Survie sans progression radiologique (rPFS) Survie globale (OS) Secondaires: Temps jusqu’à la prise d’opiacés (douleurs liées au cancer) Temps jusqu’à l’initiation de la chimiothérapie Temps jusqu’à la déterioration du statut ECOG Temps jusqu’à la progression du PSA (TTPP) Patients Abiratérone 1000 mg par jour Prednisone 5 mg 2x/j (n = 546) Patients atteints de CPRCm chimio-naïf en progression (n = 1.088) Asymptomatiques ou moyennement symptomatiques Placebo (/j) Prednisone 5 mg 2x/j (n = 542) Phase 3 multicentrique, randomisée, en double aveugle, contre placebo, réalisée dans 151 sites, 12 pays; USA, Europe, Australie, Canada Stratification sur le statut ECOG: 0 vs. 1 C. Ryan, abstract #LBA4518, ASCO 2012

32 COU-AA-302 Plan statistique
Hypothèse Survie sans progression radiologique Survie globale α 0,01 0,04 Puissance 91% 85% HR 0,67 0,80 Evènements attendus 378 773 Analyses planifiée de la survie globale 1Q10 2Q10 3Q10 4Q10 1Q11 2Q11 3Q11 4Q11 1Q12 2Q12 3Q12 4Q12 IA1 (~15% OS Events) 116 Evènements  < 0,0001 IA2 (40% OS Events) 311 Evènements  = 0,0005 IA3 (55% OS events) 425 Evènements  = 0,0034 IA = interim analysis. Ho, HR=1,0. Ryan et al. ASCO 2012; Abstract LBA4518 (Oral Presentation) C. Ryan, abstract #LBA4518, ASCO 2012

33 COU-AA-302 Critères primaires
Survie sans progression Abiratérone + Prednisone (médiane, mois): NR Placebo + Prednisone (médiane, mois): 8,3 HR (95% IC): 0,43 (0,35-052) P value: < 0,0001 100 80 60 40 20 Survie sans progression (%) 3 6 9 15 18 12 546 542 489 400 340 204 164 90 AA Placebo 46 30 Temps jusqu’à la progression ou la mort (mois) AA + P PL + P Survie globale Abiratérone + Prednisone (médian, mois): NR Placebo + Prednisone (median, mois): 27,2 HR (95% IC): 0,75 (0,61-0,93) P value: 0,0097 546 542 538 534 482 465 452 437 27 25 524 509 503 493 2 120 106 258 237 412 387 100 80 60 40 20 Survie (%) 3 12 15 Temps jusqu’au décès (Mois) 33 AA + P PL + P 6 9 30 24 21 18 AA Placebo Data cutoff 20/12/2010 C. Ryan, abstract #LBA4518, ASCO 2012 Data cutoff 20/12/2011

34 COU-AA-302 Survie globale - Analyse de sous-groupes
Variable Sous-groupe Médiane(mois) AA Placebo HR 95% CI En faveur de AA En faveur du Placebo NE 25.5 26.9 Tous les patients Statut ECOG initial Score BPI initial Métastases osseuses à l’entrée dans l’étude Age PSA à la baseline (au dessus de la médiane) LDH à la baseline (au dessus de la médiane) ALK-P à la baseline (au dessus de la médiane) Région 0,75 0,71 0,86 0,87 0,68 0,81 0,80 0,73 0,72 0,77 0,69 0,79 0,66 0,89 (0,60-0,93) (0,55-0,92) (0, ) (0,54-0,94) (0,59-1,29) (0,48-0,96) (0,61-1,06) (0,51-1,24) (0,57-0,94) (0,51-1,00) (0,55-0,94) (0,54-1,09) (0,53-0,91) (0,55-1,12) (0,60-1,04) (0,46-0,94) (0,49-0,88) (0,65-1,22) 0.2 0.75 1 1.5 27,2 26,4 27,5 23,8 23,6 TOUS 0-1 2-3 OUI NON < 65 ≥ 65 ≥ 75 N.A. Autre C. Ryan, abstract #LBA4518, ASCO 2012

35 Abiraterone + Prednisone
COU-AA-302 Effets indésirables Abiraterone + Prednisone (n = 542) % Placebo + Prednisone (n = 540) Tous grades Grades 3/4 Fatigue 39 2 34 Rétention hydrique 28 0,7 24 1,7 Hypokaliémie 17 13 Hypertension 22 4 3 Troubles cardiaques 19 6 16 Fibrillation auriculaire 1,3 5 0,9 Augmentation ALT 12 5,4 0,8 Augmentation AST 11 3,0 La plupart des augmentations des ALT et AST sont survenues pendant les 3 premiers mois du traitement C. Ryan, abstract #LBA4518, ASCO 2012

36 D’après la communication orale de J. De Bono,
AFFIRM: ENZALUTAMIDE (MDV3100), INHIBITEUR DE LA SIGNALISATION ANDROGÉNIQUE. D’après la communication orale de J. De Bono, Abstract #4519 ASCO 2012

37 AFFIRM Dessin de l’étude
Critère principal: Survie globale Critères secondaires: Réponse PSA Réponse des lésions des tissus mous Qualité de vie (FACT-P) Douleur Cellules Tumorales Circulantes Temps jusqu’à progression du PSA Survie sans progression radiologique Temps jusqu’au 1er évènement osseux MDV3100 160mg par jour N=800 1.199 patients atteints de CPRC progressif* *Echec de la chimiothérapie par Docetaxel RANDOMISATION 2:1 Placebo N = 399 Les glucocorticoïdes n’étaient par requis mais autorisés Les critères PCWG2 ont été utilisés (Continuation du traitement jusqu’à des variations du PSA, confirmées par une progression de la scintigraphie osseuse) (Scher et al., 2008) Recrutement dans 156 centres de 15 pays et sur 5 continents Recrutement entre Septembre 2009 et Novembre 2010 J. De Bono, abstract #4519, ASCO 2012

38 Amélioration significative avec l’Enzalutamide
AFFIRM Critère primaire Survie globale Amélioration significative avec l’Enzalutamide J. De Bono, abstract #4519, ASCO 2012

39 AFFIRM Analyse de sous-groupe
Basé sur l’analyse des données de l’analyse intermédiaire J. De Bono, abstract #4519, ASCO 2012

40 AFFIRM Critères secondaires
Survie sans progression radiographique Survie sans progression radiographique définie par les critères RECIST 1.1 pour les tissus mous et les critères PCGW2 pour la maladie osseuse Progression du PSA définie par les critères PCWG2 Temps jusqu’au premier évènement osseux J. De Bono, abstract #4519, ASCO 2012

41 AFFIRM Effets indésirables
Tous grades Grades ≥ 3 Enzalutamide (n=800) Placebo (n=399) Effets indésirables 98,1% 97,7% 45,3% 53,1% Effets indésirables sévères 33,5% 38,6% 28,4% 33,6% Arrêts dûs aux effets indésirables 7,6% 9,8% 4,6% 7,0% Décès liés aux effets indésirables 2,9% 3,5% Effets indésirables particuliers Tous grades Grades ≥ 3 Enzalutamide (n=800) Placebo (n=399) Fatigue 33,6% 29,1% 6,3% 7,3% Troubles cardiaques 6,1% 7,5% 0,9% 2,0% Infarctus du myocarde 0,3% 0,5% Anomalies LFT* 1,0% 1,5% 0,4% 0,8% Epilepsie 0,6% 0,0% * Inclut les termes hyperbilirubinémie, augmentation AST, augmentation A LT, anomalie LFT, augmentation des transaminases, et augmentation de la bilirubine sanguine. J. De Bono, abstract #4519, ASCO 2012

42 EFFET SUR LE PSA, LA RÉPONSE COMPLÈTE (OU PRESQUE) PATHOLOGIQUE (RCP) DE L’ACETATE D’ABIRATERONE PLUS L’ACETATE DE LEUPROLIDE ADMINISTRES EN NÉOADJUVANT DANS LE CANCER DE LA PROSTATE LOCALISÉ DE HAUT RISQUE. RÉSULTATS D’UNE ÉTUDE DE PHASE II RANDOMISÉE D’après la communication orale de ME. Taplin, Abstract #4521 ASCO 2012

43 Acétate d’abiratérone en néoadjuvant Dessin de l’étude
LHRHa pendant 12 semaines AA/LHRHa/pred pendant 12 semaines Cancer de la prostate de haut risque et de risque intermédiaire récemment diagnostiqué Biopsie positive (≥3) Score de Gleason ≥7 (4+3), T3, PSA ≥ 20 ng/mL ou Vélocité du PSA > 2 ng/mL/année Prostatectomie radicale Biopsie Pathologie Taux d’androgènes prostatiques (critère primaire) Signalisation AR Réponse pathologique Taux d’androgènes prostatiques Signalisation AR Confirmer la pathologie AA/LHRHa/pred 5mg tous les jours pendant 12 semaines AA : Acétate d’abiratérone, LHRHa : Acétaté de leuprolide, Pred : prednisone ME. Taplin, abstract #4521,ASCO 2012

44 Acétate d’abiratérone en néoadjuvant Résultats du PSA et des androgènes
AA pendant 12 semaines/ LHRHa pendant 24 semaines (n=28) AA pendant 24 semaines/ LHRHa pendant 24 semaines (n=30) Résultats n=28 n=29* P value Médiane du PSA (ng/mL) à la semaine : 4 4,34 0,65 - 8 1,35 0,17 12 1,06 0,10 16 0,20 0,09 20 0,06 24 0,04 PSA à 12 semaines ≤ 0,2 ng/mL 1/28 (4%) 26/29 (90%) < 0,0001 PSA à 24 semaines ≤ 0,2 ng/mL 23/28 (82%) 26/28 (93%) 0,4216 * Semaine 4, n=30; semaine 24, n=28 A 12 semaines, AA/LHRHa/pred diminue significativement les taux de DHT et DHEA sériques comparé à HRHa seul L’addition de AA/pred au LHRHa à 12 semaines entraîne une diminution significative des taux de DHT et DHEA à 24 semaines comparé à LHRHa seul à 12 semaines. ME. Taplin, abstract #4521,ASCO 2012

45 D’après la communication orale de M. Hussain,
SWOG 9343: DÉPRIVATION ANDROGÉNIQUE INTERMITTENTE VS CONTINUE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DE LA PROSTATE HORMONO-SENSIBLE D’après la communication orale de M. Hussain, abstract #4 ASCO 2012

46 SWOG 9343 Dessin de l’étude ETAPE 1
Début du recrutement (3.040 patients) Cancer de la prostate métastatique nouvellement diagnostiqué avec PSA ≥ 5 ng/ml Induction de la déprivation androgénique: Goséréline + Bicalutamide x 7 mois ETAPE 2 Randomisation Si PSA ≤ 4 ng/ml les mois 6 & 7 (1.535 patients) Déprivation androgénique continue (CAD) (770 patients) Déprivation androgénique intermittente (IAD) (765 patients) Objectif principal: - Déterminer si la survie avec l’IAD est non inférieure à celle avec la CAD. Qualité de vie : comparer 3 symptômes spécifiques des traitements (impotence, libido, énergie/vitalité) et les fonctions physiques et émotionnelles entre les bras Objectifs secondaires : Mesures générale de la qualité de vie La dynamique du PSA entre les bras, et les corrélations avec les autres critères d’évaluation PSA mensuel, Reprise de la déprivation androgénique si nécessaire Critère d’éligibilité Cancer de la prostate récemment diagnostiqué PSA ≥ 5 ng/ml avant l’initiation de l’ AD. Hormonothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure ou traitement antérieur au finasteride autorisés avec quelques restrictions. Statut de performance SWOG : 0-2 Consentement signé Ouverture: 15/05/1995, fermeture: 1/09/2008 M. Hussain, abstract #4, ASCO 2012

47 Survie globale - Analyse de sous groupes
SWOG Résultats Survie globale Survie globale - Analyse de sous groupes La thérapie intermittente est inférieure comparée à la thérapie continue M. Hussain, abstract #4, ASCO 2012

48 SWOG Conclusions Dans cette étude de phase III internationale chez des patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormono-sensible : L’IAD est inférieure à la CAD sur la base de la définition de la comparaison de survie pré-spécifiée [HR : 1,09, 95% IC (0,95-1,24)]. Ainsi, la CAD continue d’être le traitement standard. Dans une seconde analyse : L’IAD était non inférieure à la CAD chez les patients avec une maladie étendue [HR : 0,96, 95% IC (0,80-1,16)]. L’IAD était inférieure chez les patients avec une maladie peu étendue et la CAD était statistiquement significativement supérieure [HR : 1,23, 95% IC (1,02-1,49), p=0,034]. Ces observations suggèrent des différences biologiques inhérentes et justifient une évaluation mécanistique plus poussée. M. Hussain, abstract #4, ASCO 2012