35 ans de résultats de la Recherche

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1 35 ans de résultats de la Recherche
Pharmaceutique dans le monde ( ) Etienne P.BARRAL Site internet : ISBN : Tel : 1

2 Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés, certains des premiers médicaments sont encore en usage. La présente liste est loin d’être exclusive : Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963), spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960) Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972), Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s) Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963), levodopa (1970), Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines, Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960), Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine. La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais, allemand et japonais. PLAN page I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE ( ) A/ MÉTHODOLOGIE B/ RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS » D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS » E/ NIVEAU D’INNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE

3 II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL page
A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS B/  : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France) III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE A/ L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE B/ L’EXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52 V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity) C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D E/ LE STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS » F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS   VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE VI-B Bibliographie 3

4 I-A MÉTHODOLOGIE L’étude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME) commercialisées comme « médicaments » pour la 1ère fois dans le G7 Pharma depuis le 01/01/1975 Nationalité = pays d’origine de la découverte (et non nationalité de la maison mère) GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie Date de commercialisation = commercialisation dans le 1er des 7 pays du G.7 Pharma Japon U.S.A. France mondialisées = commercialisée dans la totalité (=7) des pays du G.7. Pharma G.7 Pharma internationalisés = commercialisée dans la majorité (4,5 ou 6) des pays du G.7 Pharma E.BARRAL Suisse Allemagne Italie Royaume-Uni 4

5 I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE » ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE » Grille d’évaluation A + B - C D Apport thérapeutique (Nouvel effet th. Diminution des doses ou des effets secondaires), + critère d’intérêt pharmaco-clinique pas d’apport thérapeutique - Je remercie mes correspondants du G7 Pharma qui ont bien voulu m’assister de leurs conseils pour l’évaluation des médicaments . E. Barral + - nouvelle connue critère “structure chimique” 5

6 I-A BANQUE DE DONNÉES Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères : Sa dénomination commune internationale (D.C.I.) Sa classe thérapeutique (I.M.S) Le laboratoire de commercialisation Sa date 1ère commercialisation Son ou ses noms de marque Ses années de 1ère commercialisation dans les pays du G.7 L'inventeur (laboratoire ou université) Le pays d’origine de la molécule Son niveau d’innovation (A, B, C, D, ) Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma. B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab, tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel, panitumumab,papitinib. Son niveau d’internationalisation (0, I , II) Cette banque de données comporte actuellement données . 6

7 I-A EXEMPLE D’UN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES (à fin 2009
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8 I-B RÉSULTATS POUR L’ENSEMBLE DES 1770 NME
NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique Répartition de l’ensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde entre 1975 et 2009 selon leur degré d’innovation : Degré d’innovation : A > B > C > D B = 19% (335) D = 58% (1026) C = 14% (241) A= 9% (168) Les parts respectives de chaque catégorie de produits restent stables de 1975 à 2009 malgré les changements du contexte scientifique (Anticorps Monoclonaux) et réglementaire. C’est à partir de l’ensemble des produits mis sur le marché et de la comparaison internationale que l’ont peut identifier les vrais grands produits innovants :la sélection des produits est soumise aux lois statistiques du marché et ne peut se faire a prori. Les produits B sont supérieur en nombre aux produits C, parcequ’ils apportent une utilité supplémentaire aux médecins, mais de par leur structure, ils ne constituent pas des innovations fondamentales UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT, la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par l’INNOVATION 8

9 I-B LE DEGRÉ D’INNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ PHARMACEUTIQUE MONDIAL
Sur un Total de 1770 nouveaux produits : Non internationalisés: 47% (ce taux diminue : de 65% sur la période , il passe à 47% pour l’ensemble de la période ) 837 385 Produits Internationalisés** : 21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur la période récente car la mondialisation augmente) Produits mondialisés* : 31% (16/an) (ce taux augmente : 8% sur la période , il passe à 31% pour l’ensemble de la période , soit, exprimé en nombre de produits par an, augmentation de 4 à 16 produits par an) 548 * Mondialisés : totalité des pays du G.7 ** Internationalisés : majorité des pays du G E.BARRAL 9

10 I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE. Produits Non internationalisés** 837 c’est sur ces 10 produits que le PROFIT est > R&D  5ans : 10 / an Produits mondialisés* 548 > 5 ans : 6/an 20% 11% 15% 7% 47%  5 ans : 7 /an Produits Internationalisés** 385 = 11 / an (contre 6/an sur la période ) Le remboursement de l’ensemble des frais engagés en R&D repose sur un nombre restreint de produits > 5 ans : 4 /an La « Dynamique Technico-Économique » est l’ensemble des actions permettant de passer de l’Idée au Profit * Mondialisés: totalité des pays du G.7 ** Internationalisés/ majorité des pays du G E.BARRAL 10

11 AVANT APRES Phase pré-clinique Phase I (tolérance)
I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS POUR SUBSTANCES ÉTUDIÉES (année 2008) 8190 = 71% 878 = 11% 1006 = 12% 317 = 4% 175 = 2% 51 = 1% Phase pré-clinique Phase I (tolérance) Phase II (pharmaco-dynamie) Phase III (clinique) Enregistrement Mises sur le marché AVANT l’autorisation de mise sur le marché 51 24 11 16 10 Nouveaux médicaments M. non-internationalisés M. Internationalisés M. Mondialisés Mondialisés en <= 5 ans APRES l’autorisation de mise sur le marché

12 I-B CLASSIFICATION SELON LES CRITERES
I-B CLASSIFICATION SELON LES CRITERES (A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs Globalement pas de diminution des résultats en recherche, le nombre des nouvelles substances est même en augmentation 12

13 I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS
Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE ( ) Total produits Japon : 329 GB : 2,5 fois plus de NSA au Japon qu’en GB produits : A B C D - 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande Bretagne. - La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du développement, inversement, la politique japonaise d’administration des prix favorise le maintien et l’aboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des “me too”. Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par l’économie réalisée sur les frais de R&D. Le Royaume-Uni pratique une politique de R&D plus axée vers l’innovation que le Japon: Consacre-t’il un budget R&D plus important ? Est’il plus créatif ? Est- ce le résultat d’une politique de Santé plus sévère à l’égard des produits génériques, ou le résultat d’une politique de prix favorisant les produits innovants ou l’association des 2 ? 13

14 I-B L’ORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS
-États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques) -Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too ») -Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques) -Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques) -Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques) -Italie : produits D (« me too ») -Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques) -France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans 3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné. Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le développement du secteur industriel. Dans d’autres pays, ce transfert de connaissances n’a pas lieu en raison de la sclérose d’une partie des instituts de recherche publics : “titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs stériles vers d’autres fonctions”. La « labélisation » du “chercheur patenté” est-elle le meilleur moyen de favoriser la découverte dans le domaine des sciences de la vie ? 14

15 I-B LES SAUTS TECHNOLOGIQUES :
41% des produits ayant une structure chimique nouvelle (groupes A+C) aboutiront à un apport thérapeutique et passeront dans le groupe A après une évaluation clinique approfondie, …alors que seulement 25% des produits sans structure chimique nouvelle (groupes B+D) aboutiront à un apport thérapeutique et passeront dans le groupe B après une évaluation clinique approfondie une entreprise ou une industrie peut passer de la filière chimique à la filière clinique, mais pas l’inverse = 41% A A+C A = 168 = 25% B B+D structure chimique nouvelle B = 335 A+C = 409 structure chimique connue La recherche mondiale améliore les familles chimiques connues (B) pour y découvrir un plus thérapeutique. Mais les produits C constituent le passage obligé pour aboutir aux grandes innovations thérapeutiques, c’est àdire le noeud d’une filière de recherche B+D = 1360 Filière chimique Cette filière a pris une nouvelle dimension avec l'arrivée des anticorps monoclonaux. Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques ne rattraperont jamais leur retard. Filière clinique 15

16 I-B RÉSULTAT POUR L’ENSEMBLE DES PRODUITS (35 ANS, 1975-2009) : L’EUROPE A PERDU DU TERRAIN
Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans d’intervalle : comparaison des périodes et : 516 produits :444 produits La migration de la R&D vers les États-Unis s’accompagne de la localisation des centres de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes. Il ne s’agit pas de délocalisation mais d’intégration technique et financière entre les centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières (bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche. E.BARRAL 16

17 I-B MAIS, L’AGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT**
ET LA PROCÉDURE D’ENREGISTREMENT CENTRALISÉE ONT MAINTENU LE NIVEAU D’INNOVATION EN EUROPE Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur * États-Unis, Japon et d’autres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres 17

18 I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND DES ETATS-UNIS
Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes sur la période

19 I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS
I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES D’ENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE PROPORTION DE PRODUITS DE S’INTERNATIONALISER Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau d’innovation sur Les taux élevés pour la période s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas encore eu le temps d'être mondialisés. LesL * de 4 à 6 pays du G.7 inclus E.BARRAL 19

20 I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION
I-C LE TAUX D’INTERNATIONALISATION* DES PRODUITS EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS ( ) * % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7 26% 21% 22% 20% En % 17% En nombre 29/168 66/335 63/241 216/1026 sur une période de 20 ans 29% des produits internationalisés appartiennent à la catégorie A 36%à la catégorie B Les produits appartenant à la catégorie A+B ( 110 produits), ont le taux le plus élevé d’internationalisation , mais les produits de la catégorie D (125 produits) constituent en valeur absolue le fond de roulement des produits internationalisés. 382/1770 A B C D TOTAL En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à s’internationaliser : mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux Facilitation provenant de l’enregistrement européen. 20

21 I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS
I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS* (en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS 4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des médicaments mis sur le marché en ) Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg. * de 4 à 6 pays du G.7 inclus 21

22 I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS
% des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés): Depuis 1995, les demandes d’enregistrement sont toutes conformes aux normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits A=100% après 2005, contre 0% en ) internationalisés Sur la période l’ensemble des produits internationalisés mis sur le marché l’ont été en moins de 5ans. Pour chaque catégorie de produits le taux d’internationalisation des produits augmente avec leur ancienneté (exception faite pour la période ) Les produits les plus récents sont étudiés de manière à être plus vite internationalisés La prime revient aux produits dont les dossiers sont déposés selon les directives européennes * de 4 à 6 pays du G.7 inclus 22

23 I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7)
Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type (A,B,C,D) sur la période Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux médicaments. Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus élevés (70%). On note l’augmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés : effet de la standardisation des dossiers. NB : La période ne compte que 5 ans. E.BARRAL 23

24 I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31% % des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période 68% 548 produits mondialisés sur 1770 56% 31% 30% 17% 110/168 187/335 73/241 548/1770 178/1026 sur une période de 20 ans 29% des produits internationalisés appartiennent à la catégorie A 36%à la catégorie B Les produits appartenant à la catégorie A+B ( 110 produits), ont le taux le plus élevé d’internationalisation , mais les produits de la catégorie D (125 produits) constituent en valeur absolue le fond de roulement des produits internationalisés. A B C D Moyenne tous produits Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau d’innovation (A > B > C > D) - Moindre mondialisation des produits C et D 24

25 I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT 64% DE L’ENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS*
Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et Suisse sur la période , en % du nombre de produits mondialisés La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% ( ) et à 95% pour : * Total pays du G.7 Pharma E.BARRAL 25

26 I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE 20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS. ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04) ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de 57% à 12%). (% calculés / total des produits par période) NB : la période est plus courte. : 26

27 I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES NORMES « I. C. H
I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG » Délai écoulé entre l’année de 1ère commercialisation et l’année de lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés) Pour les médicaments mondialisés découverts hors des USA, le délai d’accès au marché américain passe de 5,4 ans avant 1990 à 1,3 an après 1990. Les médicaments découverts aux USA, mais commercialisés d’abord hors des USA, étaient lancés aux USA en moyenne 4,0 an après leur 1ère commercialisation hors des USA. Ce délai tombe à 1.6 an après 1990. Pour les médicaments découverts hors des USA, le délai d’accès au marché américain passe de 5,4 ans avant à 1.3 an après 1990. 27

28 I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU NIVEAU D’INNOVATION, PREUVE QUE LA CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D) PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION EN 5 ANS EST IMPORTANT. 28

29 II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL
II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS (depuis 1975) 1° - Classe thérapeutique « A » A/ Anti-diabétiques acarbose (BAYER) insuline recombinante Humaine (LILLY) insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK), insuline glulisine ( = ultra rapides) insuline glargine (AVENTIS) , detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes) bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique) les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK) exenatide (BYETTA) les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK) B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires cimétidine (SK&F) anti-ulcère oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie orlistat (ROCHE) anti-obésité 29

30 2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie
A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol D/ inhibiteurs de l’enzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre l’infarctus du myocarde 3° - Anti-cancéreux et associés A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis) B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP) C/ G-CSF : filgrastim (Amgen) D/ EPO : époïétine (Amgen) E/ greffes : ciclosporine (Sandoz) F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis) G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK). 4° - Médicaments contre le sida A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome), B/ anti-protéases : saquinavir (Roche) 5° - Anti-viraux A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche) B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C) 6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer) 7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer) 8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS) 30

31 II-B 1975-2009 : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS
1975 nifedipine C8A Inhibiteur calcique BAYER ALL ADALATE 1976 cimetidine A2B1 Anti H2 SKF USA TAGAMET 1978 cefamandole J1D Céphalosporine LILLY USA KEFANDOL 1978 cisplatine L1A Anti-cancéreux Univ.MichUSA CISPLATYL 1980 cefotaxime J1D Céphalosporine HOECH-R AL-FR CLAFORAN 1980 praziquantel P1B Anti-schistosom. Bayer-MerckALL BELTRICIDE 1980 captopril C9A Inhib.Enz.Conv. SQUIBB USA LOPRIL 1981 aciclovir J5B Anti-viral WELLCOMEGB ZOVIRAX  1981 clavulanique a. J1C Antibiotique BEECHAMGB AUGMENTIN 1981 acarbose A10 Anti-diabétique BAYER ALL GLUCOR 1982 insuline Hum® A10C Anti-diabétique LILLY USA HUMULIN 1983 ciclosporine L4A c/rejet greffes SANDOZ CH SANDIMMUN 1983 ceftazidime J1D cépholosporine GLAXO GB FORTUM 1985 ribavirine J5A c/ hépatite C ICN USA VIRAZOLE 1986 murovab OKT3 L4A c/rejet greffes J&J USA ORTHOCLONE 1986 interferon a2A L3B c/lymphome GENENTECH USA ROFERON 1986 interferon a2B L3B c/lymphome BIOGEN USA INTRON A 1986 zidovudine J5C c/SIDA WELLCOMEGB AZT-RETROVIR 1987 alteplase TPA B6A fibrinolytique GENENTECH USA ACTILYSE 1987 lovastatine C10A1 c/ cholesterol MSD USA MEVACOR 1988 fluoxetine N6A anti-dépresseur LILLY USA PROZAC 1989 omeprazole A2B2 anti-ulcéreux ASTRA SUE MOPRAL 1989 époétine a B3C anémie s/dialyse AMGEN USA EPREX 1990 ondansetron A4A c/vomissements K GLAXO GB ZOPHREN 1990 aldesleukin L1A cancer du rein CETUS-CHIR USA PROLEUKIN 1991 sumatriptan N2C1 anti-migraine GLAXO GB IMIGRANE 1991 filgrastim L3A leucopénie AMGEN USA NEUPOGEN 1992 Vacc.HaeInfB J c/meningite PAST-MX FRA Act HiB 31

32 1992 atovaquone P1D c/paludisme WELLCOME GB MALARONE
1992 interferon c1B L3B anti-infectieux GENENTECH USA IMUKIN 1992 paclitaxel L1X anti-cancereux BMS USA TAXOL 1992 vacc Hep A J10A Hépatite A SKB USA HAVRIX 1993 rispiridone N6A c/schizophrénie JANSSEN BEL RISPERDAL 1994 irinotecan L1X anti-cancéreux YAKULT JAP CAMPTO 1995 abciximab B6A c/angor CENTOCOR USA REOPRO 1995 lamivudine J5C c/SIDA GLAXO GB EPIVIR 1996 olanzapine N6A c/schizophrénie LILLY USA ZYPREXA 1996 saquinavir J5C c/SIDA ROCHE CH INVIRASE 1996 indinavir J5C c/SIDA MSD USA CRIXIVAN 1996 ritonavir J5C c/SIDA ABBOTT USA NORVIR 1997 donepezil N7A c/Alzheimer EISEI JAP ARICEPT 1998 repaglinide A10B c/diabéte NOVO DK PRANDIN 1998 sildenafil G4B Dysf.erect. PFIZER USA VIAGRA 1998 entacapone N4A c/Parkinson ORION FIN COMTESS 1988 orlistat A8A anti-obésité ROCHE CH XENICAL 1998 trastazumab L1X anti-cancéreux GENENTECH USA HERCEPTIN 1998 clopidogrel B1C c/athérosclérose SANOFI-SYN FRA PLAVIX 1998 verteporfin S1E dégén.maculaire QLT USA VISUDYNE 2000 gemtuzumab L1X anti-cancéreux AHP-Wyeth USA MYLOTARG 2001 imatinimab L3B anti-leucémie NOVARTIS USA GLIVEC 2003 enfuvirtide J5C c/SIDA ROCHE CH FUZEON 2004 bevacizumab L1X anti-cancéreux GENENTECH USA AVASTIN 2004 strontium M5B ostéoporose SERVIER FRA PROTELOS 2006 ranibizumab S1X ORL NOVARTIS CH LUCENTIS 2006 dasatinib L1X anticancereux BMS USA SPRYCEL 2007 ivabradine C1D cardiologie SERVIER FRA PROCORALAN 32

33 II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE zidovudine (AZT) RETROVIR WELLCOME GB didanosine (DDI) VIDEX BMS USA zalcitabine (DDC) HIVID NCI USA stavudine (D4T) ZERIT ONCOGEN/BMS USA sorivudine BROCAVIR NIPON SHOJI JAP lamivudine (3TC))* EPIVIR BIOCHEM CAN nevirapine* VIRAMUNE Böhringer INGEL ALL delavirdine RESCRIPTOR PHARMACIA USA efavirenz SUSTIVA DUPONT USA abacavir ZIAGEN GSK GB elavirdine RESCRIPTOR PFIZER USA atazanavir REYATAZ BMS USA etravirine INTELENCE J&J USA telbivudine SEVIBO NOVARTIS CH 33

34 II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA
II – INHIBITEUR DES PROTÉASES indinavir * CRIXIVAN MSD USA ritonavir * NORVIR ABBOTT USA saquinavir* INVIRASE ROCHE CH nelfinavir VIRACEPT AGOURON USA amprenavir AGENERASE VERTEX-GSK USA (lopinavir = association) KALETRA ABBOTT USA cidofovir VISTID Acad. Sciences CZ tenofovir VIREAD GILEAD USA enfuvirtide FUZEON ROCHE CH raltegravir INSENTRESS MERCK USA tipranavir APTIVUS B.INGELHEIM ALL darunavir PREZISTA J&J USA antecavir BARACLUDE BMS USA 34

35 II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France
Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques en 30 ans (IMS ville) 1975 1985 1990 1995 2000 2009 A2 ANTI-ULCERES 2,3% 3,1% 3,4% 4,4% 5,6% A5 HEPATO-PROTECTEURS 3,6% 1,7% 1,3% 0,6% 0,3% A11 VITAMINES 1,8% 1,2% 0,8% A13 TONIQUES 2,8% 0,5% 0,2% B1 THROMBOLYTIQUES 0,9% 1,5% 1,9% 2,5% C2 HYPOTENSEURS 2,2% 3,2% 1,0% C4 VASODILATATEURS PERIPHER. 9,6% 9,2% 7,2% 4,1% 2,4% C7 BETA-BLOQUEURS - 1,6% C8 INHIBITEURS CALCIQUES C9 INHIBIT. ENZYME de CONVERS. 3,9% 5,3% 8,7% 9,3% 13,4% 10,2% M APPAREIL LOCOMOTEUR 4,5% 5,4% 4,9% 4,8% N5 NEUROLEPTIQUES 5,5% 4,3% 3,3% 4.8% 0,1% 4.0% 0,7% 6.5% 3.4% 6.4% J1 ANTIBIOTIQUES 10.6% 35

36 III-A L’ÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE
(* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O) 36

37 37

38 38

39 39

40 ( * = apports importants à la thérpeutique
-page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX; HUMALOG; LANTUS; ARANESP. - page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE EMINASE, Facteur VII COGENATE; imiglucerase. - page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENO- GRASTIM. - page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab, gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab, alentuzumab, imatinib, cetuzimab, bevacizumab, bortezomib. - page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab, ranibizumab. 40

41 % des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial
: 0.48% : 3.25% 1990 : 1.00% : 4.50% 1992 : 1.50% : 6.70% 1994 : 2.05% : 12% (source IMS, univers audité) 41

42 III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX
1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS. « Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans tuer les autres cellules de l’organisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question : « Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents qu’un parasite donne et de ce que je serais tenté d’appeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec l’un des chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour qu’une substance présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la fixation sur le parasite (ou haptophore), un second groupe qui en développe l’action toxique (ou toxophore). » C’est ainsi qu’Ehrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne sont pas dangereuses pour l’organisme humain ». Ce principe est un des fondements de la recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à l’aide d’anti-corps monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et leur délivrant une substance les détruisant. 42

43 BON USAGE DU MÉDICAMENT
2°- Les anti-corps monoclonaux. On voit arriver depuis 1995 une génération d’anti-corps monoclonaux « humanisés » (= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de l’homme et en partie de la souris). L’objectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments sur un site d’action spécifique au moyen d’un vecteur. En chimiothérapie anti- cancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les antigènes spécifiques, s’ils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques, peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en minimisant les dommages sur les cellules saines. De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à cause de leur haute spécificité. Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au chapitre « L’émergence des médicaments de biotechnologie ». BON USAGE DU MÉDICAMENT Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…) 43

44 III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. - PRINCIPE DE PRÉCAUTION.
1°- Mutation des méthodes de recherche. a/ Avant 1990 : screening. b/  : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ». Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise des séries de molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit pour tester les produits. On est obligé d’enregistrer au moyen de l’informatique les centaines de milliers d’informations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point l’ordinateur le plus puissant du monde. c/  : ère de la génomique et du décryptage du génome. d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs (anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se dirigeant sur la cible (organe malade). e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple. Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de Parkinson ; greffe d’îlots de Lanherans dans le diabète. Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments. 2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés. a/ Directive 90/219 sur l’utilisation en laboratoire des O.G.M. . 44

45 III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O. G. M. – PRINCIPE DE PRÉCAUTION
III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. – PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1 b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans l’environnement. c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à l’exposition aux agents biologiques (laboratoires sécurisés). d/ Règlement 2309/93 sur l’autorisation et la surveillance communautaires des médicaments O.G.M.. 3°- Directive (2000) sur l’expérimentation clinique. 4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par l’Agence Européenne du Médicament (Londres). 5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant. a/ Directive 92/59 : General Product Safety. b/ Directive 85/374 : elle remplace la “faute” du fabricant par le “défaut” du produit (liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox2) 6°- Biodiversité. a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions d’années. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions d’espèces connues, il y en aurait 10 ou 100 millions d’inconnues : 10 millions d’espèces marines, espèces de fourmis, etc… 45

46 III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O. G. M. – PRINCIPE DE PRÉCAUTION
III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. – PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2 La diffusion dans l’environnement de gènes de résistance aux pesticides ou de sécrétions de toxines risque d’accroître le mouvement mondial des bio-invasions menaçant la biodiversité : prolifération d’espèces transportées hors de leur éco-système d’origine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusqu’à supplanter les espèces autonomes (jacinthes d’eau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés d’une même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique). b/ D’où la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis l’adoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : l’importation peut être refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans d’affrontements entre l’Union Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive. 7°- Écologie et philosophie politique. a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME préconisait la « croissance zéro ». b/ L’écologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait passer les animaux et les plantes avant les humains. c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience d’un principe de précaution pour conserver l’environnement et le développement durable. 46

47 III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O. G. M. – PRINCIPE DE PRÉCAUTION
III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. – PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3 d/ Millenium Round de l’Organisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…). 8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie. a/ A l’origine : contamination par le virus VIH et par celui de l’hépatite C lors de transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance, fièvre aphteuse, etc… b/ Scientifiquement : saut des « barrières d’espèces » et incertitudes sur le « prion » et la durée d’incubation (10 ans ? 40 ans ?). c/ L’Union Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de Précaution : dans le doute, s’abstenir ; à chaque étape, déterminer le degré d’incertitude scientifique. Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent : -être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique, -être principalement fondées sur des preuves scientifiques, -ne pas être discriminatoires et garantir à l’intérieur du marché unique la libre circulation des biens, -être cohérentes avec des situations similaires -envisager une évaluation des conséquences potentielles de l’abstention et comporter une analyse coût-bénéfice de l’action et de la non-action, 47

48 III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O. G. M. – PRINCIPE DE PRÉCAUTION
III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. – PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4 -faire assumer aux fabricants la plus grande partie de l’analyse des risques, renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de même notoriété), -être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique. d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication. À l’époque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre 2001, n’y a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver l’équilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le risque d’une perte de crédibilité) et celui d’un manque de transparence (qui entraînerait une perte de confiance dans les décideurs). La notion de responsabilité civile est en pleine évolution. e/ Le Principe de Précaution n’est en aucun cas : -un moyen pour les décideurs politiques de différer l’application de mesures qu’ils ont eux-mêmes adoptées, -une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), l’Organisation Mondiale du Commerce est d’abord un Tribunal International contre les entraves aux échanges commerciaux. 48

49 III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O. G. M. – PRINCIPE DE PRÉCAUTION
III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. – PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5 f/ En 2004, la Charte pour l’Environnement stipule que «  lorsque la réalisation d’un dommage, bien qu’incertaine en l’état des connaissances scientifiques, pourrait affecter de manière grave et irréversible l’environnement, les autorités publiques veillent, par application du principe de précaution, à l’adoption de mesures provisoires et proportionnées afin d’éviter la réalisation du dommage ainsi qu’à la mise en œuvre de procédures d’évaluation des risques encourus ». g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce n’est pas parce qu’on entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus longtemps (développement durable). h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de recherche des moyens de le maîtriser. i/ Le droit de l’environnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il est clair que l’on va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les décideurs publics. j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5 jours.   k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ». 49

50 IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION
IV-A LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES » de QUALITÉ (=expertise analytique), de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et d’EFFICACITÉ (=expertises cliniques). Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené l’Union Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées (Réglements européens « Normes et Protocoles »). Depuis 1995, l’AGENCE EUROPEENNE D’ÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA – Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de l’U.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement « internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma). Le problème de l’harmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences (EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques d’évaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998), San Diego(2000), Osaka (2002), Lisbone (2005). 50

51 réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial).
La MONDIALISATION scientifique du dossier d’enregistrement est maintenant pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines d’experts et des milliers de réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial). Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1ère fois sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations. Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à l’innovateur le pouvoir de poser les normes européennes. L’innovateur imposera aux « suiveurs » (followers) ses propres normes, que dans l’intérêt du consommateur, il rendra de plus en plus strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets (Pratiques de Bonne Fabrication). On découvre que « l’avantage comparatif international » (concept dégagé par les économistes du XVIIIéme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle » faut-il pour donner à l’Union Européenne un avantage comparatif dans les sciences de la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, l’Union Européenne veut promouvoir une « économie de la connaissance ». Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up), et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche). La question est : quel est l’avenir des me-too ? 51

52 IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE
1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round, Tokyo Round, Cycle de l’Uruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech a prévu, à partir de l’an 2000, le Cycle du Millénaire. 2- L’OMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend un organe de règlement des conflits (contre les refus d’importation). Les États-Unis n’en voulaient pas. 3- L’accord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle : brevets d’au moins 20 ans, licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement réglementées : si le produit est insuffisamment exploité dans le pays, pour approvisionner le marché local (= sans exportation), contre paiement d’une rémunération adéquate. * en anglais : WTO world trade organisation ** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce 52

53 4-Délais : Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1er janvier 1996, 1erjanvier 2000 pour les pays en développement et ceux qui passent d’une économie dirigée à l’économie de marché, les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été prolongé. 5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la recherche des autres. -à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection pour les brevets a été porté à 10 ans. -peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de s’approvisionner pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier 6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70, deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D. 53

54 7- « médicaments essentiels » et pays en développement.
a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose, trypanosomiase, leishmaniose et lèpre. b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait efficacement. c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils d’administration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre. d/ il n’y a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux. Le risque de détournement de trafic (par internet) n’est pas négligeable. e/ mais il existe un problème d’accès : il existe un « Guide du stockage et de la distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee, Directeur Général de l’Oms a proclamé : « il faut investir massivement dans les infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances » 54

55 7 - « médicaments essentiels » et pays en développement. suite
f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement. g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour l’Afrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du sommeil en Afrique sub-saharienne avec l’OMS et MSF , de même qu’un programme de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud. Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde), sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies négligées), Médecins sans Frontières (MSF), l’Institut Pasteur et la Fondation brésilienne Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une association d’artésunate et d’amodiaquine. Ce médicament permet le traitement des impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8. 8 – l’ altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre. 55

56 V LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT
LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA NAISSANCE ? Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement l'arrivée de nouveaux antibiotiques. Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce dissuasif relatif à leur prix. L'institution du statut de “médicament orphelin” a eu partout un effet bénéfique. IL EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE (ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX BREVETS, DONC A LA RECHERCHE. Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusqu’à aujourd’hui. 56

57 V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE
V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ? DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » ( * = apport important à la thérapeutique) Quinolones nalidixique a.(1967) pipemidique a. acide oxolinique cinoxacine fluméquine * rosoxacine norfloxacine * enoxacine * ofloxacine fleroxacine pefloxacine ciprofloxacine lomefloxacine temafloxacine tosufloxacine rufloxacine levofloxacine nadifloxacine sparfoxacine grepafloxacine trovafloxacine et besi- alatrofloxacine moxifloxacine et sita- gatifloxacine et gareno- gemifloxacine Béta2 stimulants salbutamol (1970) salmeterol * Fenoterol clenbuterol reproterol tulobutot salbuterol cabuterol tulobuterol prenalterol bambuterol procaterol formoterol pirbuterol mabuterol xamoterol eformoterol bitolterol broxoterol levalbuterol Inhibiteurs de l’enzyme de convertion captopril (1980) enalapril * alacepril moveltipril lisinopril perindopril delapril ramipril quinapril cilazapril trandolapril fosinopril imidapril spirapril temocapril moexipril benazepril Inhibiteurs calciques nifedipine (1975) nicardipine * nimodipine nisoldipine felodipine * isradipine manidipine nitrendipine * nivaldipine lacidipine aranidipine cilnidipine benidipine barnidipine amlodipine lercanidipin efonidipine 57

58 Inhibiteurs de l’angiotensine2 (sartans)
des HMGco réductase lovastatine (1987) pravastatine * simvastatine * fluvastatine atorvastatine cerivastatine pitavastatine rosuvastatine Anti 5HT3 ondansetron (1990) granisetron tropisetron azasetron romosetron dolasetron alosetron indisetron cilansetron palonosetron Inhibiteurs de l’angiotensine2 (sartans) losartan (1994) valsartan eprosartan tasosartan irbesartan telmisartan candesartan olmesartan azilsartran Biphosphonates etidronate (1977) clodronate pamidronate alendronate tiludronate ibandronate risedronate zolendronate incadronate mildronate nevidronate minodronate Inhibiteurs de la pompe à Protons omeprazole(1989) lanzoprazole pantoprazole rabeprazole esomeprazole ranzuprazole Anti-Migraine sumatriptan (1991) naritriptan zolmitriptan almotriptan eletriptan rizatriptan frovatriptan oxitriptan Surfactants beractant (1988) colfosceril poractant bovactant pumactant cellfactant Anti H2 cimetidine (1976) ranitidine * famotidine * nizatidine roxa-pifatidine niperotidine 58

59 aciclovir(1981) ganciclovir foscavir
H.B.P.M. dalte-tedelparine(1986) nadroparine enoxaparine * parnaparine reviparine sandoparine tinzaparine certoparine ardeparine rivaparine bemiparine G-C.S.F. filgrastim (1991) mirimostim lenograstim * molgramost sargramostim nartograstim romiplostim * T.P.A. alteplase anistreplase * sinteplase tisokinase naruplase duteplase nateplase lanoteplase monteplase parniteplase urokinase tenecteplase Curare Like atracurium(1982) verocurium doxacurium mivacurium pancurium rocuronium cisatracurium rapacuronium Antiviraux aciclovir(1981) ganciclovir foscavir famciclovir Valaciclovir cidofovir Penciclovir valganciclovir adefovir tenofovir * Inhib. Rev.Transc. ZidovudineAZT-(86) * didanosine=DDI * zalcitabine=DDC * stavudine=D4T orivudine=brocavir lamivudine * nevirapine delavirdine efavirenz Antileucotriènes pranilukast(1995) zafirlukast montelukast * molgramostim Carbapenem imipenem(85) panipenem meropenem penapenem ertapenem tebipenem doripenem Inhibiteur fusion enfuvirtide (2004) 59

60 désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le
Inhib.Protéase indinavir(1996) ritonavir * saquinavir * nelfinavir abacavir amprenavir lopinavir atazanavir fosamprenavir Anti Cox2 celecoxib (2000) rofecoxib parecoxib etoricoxib valdecoxid lumiracoxib Greffes tacrolimus * rofecoxib gusperimus everolimus temsilolimus Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion). Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux. La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés. 60

61 Coût moyen d’un nouveau médicament : = 1500 M.€uros
V-B LE COÛT D’UNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE VARIE DE 600 À 3480 M.€ SELON LE NIVEAU D’INNOVATION Méthodologie : R&D Monde = 50 Mds $ si A = 6 et C = (selon un si B = 2,5 et D = panel d’experts) on peut pondérer et répartir les dépenses entre les produits A,B,C et D Ces chiffres sont statistiques. Ce n’est pas parce qu’on dépense 1 Md d’€uros que l’on découvrira un médicament de catégorie A mondialisable en 5 ans. La découverte repose sur les 4 « G » : -Gehirn (intelligence) -Gefall (hasard) -Geduld (patience) -Geld (argent) en M.€uros A = 3480 C = 1700 B = 1480 D =600 Coût moyen d’un nouveau médicament : = 1500 M.€uros Dans le terme « R&D » la recherche «R » représente 1/3 et le développement « D » les 2/3 61

62 V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR)
V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR). abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan - bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant - dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox - desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan - entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide - fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone - laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc - melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar - nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline - raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin – sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol - temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib – telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc – vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus, papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona, DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc. 62

63 V-D LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE COÛT DE LA R&D
1°- « DURBAN est notre SEATTLE ».   « C’est à la notion de propriété intellectuelle telle qu’elle est actuellement garantie par les brevets qu’il faut impérativement s’attaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA solvables, l’accès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont criminels » (ACT UP ).   « S’il n’y avait pas de brevets, il n’y aurait pas eu de médicaments contre le SIDA » (Un Responsable d’un Groupe Pharmaceutique de Recherche). Sur la période , il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du praziquantel). 2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée d’une découverte. En contrepartie, le breveté dispose d’un monopole d’exploitation (20 ans en général) 3°- La longueur des procédures d’autorisation de mise sur le marché ont amené à la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la procédure d’autorisation de mise sur le marché) : -         Hatch-Waxman Act – USA (1984), -         + 5 ans au Japon (depuis 1988), -         Directive de l’Union Européenne N° 1788/92 (1992). 63

64 4°- Néanmoins, la durée effective d’exploitation sous brevet diminue :
propanolol (lancé en 1968) : 10 ans cimetidine (1977)  : 6 ans captopril (1980) : 5 ans terfenadine (1985) : 4 ans A.Z.T. (1987) : 4 ans lovastatine (1987) : 4 ans fluoextine (1988) : 4 ans fluconazole (1990) : 2 ans facteur IX r (1992) : 1 an saquinavir (1995) : 1 an 5°- Brevetabilité des gènes. a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène n’est pas brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature n’est pas brevetable), mais il l’est si « l’industrie humaine » le met en condition d’obtenir un effet. 64

65 REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine
b/ Human Genome Projet a fini d’identifier les quelque gènes du génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics (Craig Venter) a déposé demandes de brevets (dont la moitié porte sur de simples séquences d’ADN). Inversement, en France, la carte du génome est rendue publique. c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la biotechnologie. L’Office des brevets américain publie ses directives pour la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le demandeur est en mesure de décrire l’utilisation qui peut en être faite (mais la simple identification-séquençage n’est pas brevetable). C’est le brevet trop large et l’absence de rigueur dans l’examen préalable qui sont critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en biotechnologie. d/ Ainsi donc, l’Union Européenne est contre la brevetabilité des gènes, mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la prédisposition au cancer du sein). Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ? REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine  des biotechnologies. 65

66 QUELLE CONCURRENCE ? Dans le monde moderne, la concurrence de prix suppose que les produits soient comparables. La concurrence entre les médicaments est une concurrence par l’innovation, clé du profit de demain. L’avantage comparatif international se construit par des politiques de la science et du développement.

67 V-E MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES «ORPHELINES»
Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT (=2/3) d’une Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade d’orienter les projets sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les maladies des populations à faible pouvoir d’achat, dont les États reconnaissent encore peu les brevets. « Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de la mise sur le marché d’un médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis par les ventes escomptées du produit. L’industrie pharmaceutique est peu encline à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte maladies orphelines et de nombreux médicaments orphelins. Les États-Unis ont inventé l’Orphan Drug Act (1983), sous lequel se sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en 1993. D’où le statut des « médicaments orphelins » de l’Union Européenne : (Règlement N° du 27 avril 2000). Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25% commemédicaments pour le métabolisme). 67

68 Règlement N° 847 : Article 3-1 : l’affection concerne au plus 5 personnes sur dans l’U.E ou c’est une maladie grave pour laquelle il est peu probable qu’en l’absence de mesures d’incitation, la commercialisation de ce médicament dans la Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier l’investissement nécessaire. Article 6 : L’Agence peut assister le promoteur dans l’établissement des protocoles Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits d’enregistrement Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS : alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre); Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus); fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de l’ovaire); rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau, lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino-17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science) (tumeurs stromales gastro-intestinales) 68

69 V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION FINANCIÈRE
La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques internationaux. Et l’on parle de « monopoles » etc… La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont conçues dans la perspective de l’expiration des brevets sur lesquels repose une part notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). C’est le processus de « destruction créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « d’expansion » ont lieu après la découverte d’un « lead » dont il faut financer le développement mondial. La concentration de l’industrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par rapport à celle des autres grandes industries. À l’horizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et 2 français. 69

70 V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS ÉLEVÉS QUE JAMAIS
POURQUOI ? La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT. Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences essentielles » de  qualité, de sécurité et d’efficacité pour avoir l’autorisation de mise sur le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE (= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE. Années Nbre essais/dossiers No. De patients/essai ,600 ,500 ,300 Exemple : les INTERFÉRONS -         1957 : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication virale et d’actions sur le système immunitaire -         1980 : premier clonage -         1985 : 1ère mise sur le marché (IFN béta 1 A) -         2000 : peg-IFN-ribavirine contre l’Hépatite C. L’INTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde (même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors). 70

71 1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) :
EXEMPLES 1/ Anti-TNF alfa. (contre l’arthrite rhumatoïde) : etanercept : à £ / an (SCRIP 25/7/2001) infliximab : 450 $ / ampoule = $ / an 2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à l’Age) : $ / ampoule (=1.000 Euros / an) 3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 €uros/an 4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 €uros/an (PRESCRIRE 04 – 2001) 5/ tenecteplase TPA (contre l’infarctus du myocarde) : 700 £ les unités (SCRIP ) 6/ Vaccin contre le pneumocoque chez l’enfant < 2 ans :232 $ l’ampoule 7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ± €uros/an. 71

72 V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE
Presque tout a été dit sur le sujet. On a toujours soutenu (souvent avec raison) qu’on peut mal isoler l’action du médicament de l’action des causes externes sur la diminution de la fréquence des maladies. EXEMPLE DU SIDA Cependant, dans le cas d’une maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de morts et infecte plus de 60 millions d’adultes dans le monde), on peut isoler l’action des médicaments. En 20 ans, ( ), le nombre de gélules/comprimés absorbés chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30 (trithérapies), puis à 13. DATE APPARITION DU MÉDICAMENT SURVIE pas de médicament 11 MOIS 1986  zidovudine AZT MOIS  Inhibiteurs des protéases indinavir 1996  ANS ?  1997  tri-thérapies maladie chronique La Recherche avance, la Vie progresse 72

73 cas de l’hépatite C 11989 Découverte du virus INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40% PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ VV- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique. 11°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à 6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes. 22°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux : : 17 NME : 22 NME – : 24 NME : 32 NME : 31 NME – : 33 NME – : 45 NME. LLe nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes). EEn conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée). - 1 H V 73

74 V-J ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS
Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975, les nouveaux agents pathogènes sont les suivants : Année Agent Maladie 1976 Cryptosporidium parvum Entérocolite aiguë 1977 Virus de l’Ebola Fièvre hémoragique Ebola 1977 Legionella pneumophila Maladie des Légionnaires 1977 Virus Hantaan Fièvre hémoragique/syndrome rénal Virus lymphotropique des cellules T humaines – Leucémie Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique E.coli 0157-H7 Colite hémoragique 1982 HTLV II Leucémie à cellules velues 1982 Borrelia burgdorferi Maladie de Lyme 1983 VIH SIDA 1989 Ehrlichia chaffeensis Ehrlichiose humaine 1991 Hépatite C Hépatite non A – non B 1992 Bartonella Angiomatose bacilaire 1993 Hantavirus Syndrome pulmonaire à Hantavirus 1994 Virus Sabia Fièvre hémoragique brésilienne Virus West Nile Encéphalite Virus SRAS Infection pulmonaire Acinetobacter baumannii Infections Passage à l’homme de la grippe aviaire ? Retour du virus de Marburg 2010 Virus A-H5N1 74

75 VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE)
La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques, pathologiques ou thérapeutiques.  On retiendra de préférence la dénomination proposée par l’inventeur. La parenté entre substances d’un même groupe sera, si possible, indiquée par l’emploi de segments clés communs. Par exemple : -ac substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibufenac -actide polypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine -adol analgésiques -ast anti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques -astine anti-histaminiques -azépam substances du groupe du diazepam -bactame inhibiteurs de beta-lactamases -bol stéroïdes anabolisants -buzone analgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone -caïn substances anto-fibrillantes à action anesthésique locale -caïne anesthésiques locaux -céf antibiotiques dérivés de l’acide céphalosporanique -cilline antibiotiques dérivés de l’acide 6-aminopénicillanique -conazole agents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole -cort corticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone -dipine inhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine -fibrate substances du groupe du clofibrate 75

76 Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES : TAXOTERE
-gest stéroïdes progestogènes -gli sulfamides hypoglycémiants -io produits de contraste iodés -ium amoniums quaternaires -mab anticorps monoclonal =(monoclonal antibody) -métacine substances anti-inflammatoires du groupe de l’indométacine -mycine antibiotiques produits par des souches de streptomyces -nidazole substances anti-protozoaires du groupe du metronidazole -olol antagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs -oxacine substances anti-bactériennes du groupe de l’acide nalidixique =quinolones -pride substances du groupe du sulpiride -profène substances anti-inflammatoires du groupe de l’ibuprofène -pril(ate) inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine -prost prostaglandines -réline péptides stimulant la libération d’hormones hypophysaires -térol bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine -tidine antagonistes des recepteurs H2 de l’histamine -trexate antaganistes de l’acide folique -vérine spasmolytiques agissant comme la papaverine -vin alkaloïdes du type vinca Les MARQUES commerciales s’écrivent en MAJUSCULES DROITES : TAXOTERE et les DCI (= nom communs) s’écrivent en italiques minuscules : docétaxel 76

77 VI-B Bibliographie 1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE °- BIOTECH MEDICINES : ECONOMIE ET DROIT : ECONOMY AND LAW 2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET °- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS (393 pages) (340 pages) 3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX °- WHAT REIMBURSEMENT PRICE DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICA- SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW MENTS INNOVATEURS DANS L’UNION MEDICINES IN THE EUROPEAN EUROPÉENNE ? (PRIX IMS) UNION ? (IMS AWARD)  4°-EVOLUTION ( ) DU COUT °- COMPARATIVE COST- EFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS EFFECTIVENESS ( ) (PAR MALADIES) DANS 23 PAYS OF HEALTH CARE SYSTEMS INDUSTRIELS INDUSTRIAL COUNTRIES 5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu plusieurs années avant le 1er cas : «  l’humanité n’est nullement à l’abri d’une catastrophe épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ». 77