Résistance à l’enfuvirtide (1)

Résistance à l’enfuvirtide (1)
Étude longitudinale sur 17 patients lourdement prétraités, sous enfuvirtide pendant 5 à 107 semaines, en échec virologique (rebond virologique ou absence de suppression virale) Analyse de la résistance génotypique et phénotypique ; analyse de la capacité réplicative sur des échantillons séquentiels mutations HR1 17/17 : présence de mutations au niveau des codons 36-45 7/17 : mutation isolée V38A 5/17 : mutations inhabituelles au niveau des codons 42 (N42Q/H) et 43 (N43Q) mutations HR2 6/17 : présence d’une mutation de polymorphisme S138A associée fréquemment aux mutations N43D/Q/S et G36V/D/S de HR1 à l’arrêt du T-20, perte rapide des mutations situées au niveau HR1 et HR2 (n = 4) Rappel. L’enfuvirtide, inhibiteur de fusion de 36 acides aminés, bloque l’entrée du VIH en se fixant au niveau du domaine HR1 de la gp41. Les mutations situées entre les codons 36 et 45 de la région HR1 ont été précédemment identifiées comme responsables de la résistance au T-20. Cependant, il est possible que d’autres régions de l’enveloppe virale puissent également intervenir, notamment la région HR2, qui est en relation avec la région HR1 dans la structure à hélice. Des nouvelles données sur l’évolution de la résistance et sur l’implication de la région HR2 sont apportées par deux études longitudinales effectuées chez des patients lourdement prétraités, recevant jusqu’à 2 ans d’enfuvirtide. Dans les deux études (L. Xu, Birmingham, abstract 659, A. Monachetti, Ancône, abstract 660), on retrouve très fréquemment l’émergence des mutations au niveau des codons de HR1. La seconde étude (A. Monachetti, Ancône, abstract 660) met en évidence également des mutations dans la partie C-terminale de HR1. Certaines mutations 38, 43, 45 conférant un haut niveau de résistance phénotypique peuvent être considérées comme des mutations primaires. À l’inverse, les mutations 36, 44, 72, 90, 113 sont dites « secondaires ». La présence d’une seule mutation primaire est suffisante pour induire une résistance phénotypique. L’étude de Xu met en évidence au niveau de la région HR2 la présence d’une mutation de polymorphisme S138A, probablement compensatrice. Cette mutation est fréquemment associée à certaines mutations situées dans HR1 (N43D/Q/S et G36V/D/S). La capacité réplicative des virus mutés est conservée à l’exception de ceux porteurs des mutations 43D, 45M et 72L situées dans HR1. Ainsi, ces deux études ne montrent pas d’évolution particulière du profil de résistance chez les patients traités à plus long terme avec le T-20. À l’arrêt du T-20, les données de ces études à partir d’un petit nombre de patients (4 et 2) sont concordantes, et montrent que l’ensemble des mutations sélectionnées dans HR1 et HR2 disparaissent rapidement en l’absence de pression de sélection. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après L. Xu, Birmingham, abstract 659, actualisé

Résistance à l’enfuvirtide (2)
Étude longitudinale sur 12 patients inclus dans TORO 2, sous enfuvirtide pendant 12 à 20 mois Analyse de la résistance génotypique et phénotypique ; analyse de la capacité réplicative sur des échantillons séquentiels présence de mutations chez 7 patients sur 12 au niveau des codons et aussi dans la partie C-terminale de HR1  mutations primaires 38, 43, 45 confèrent un haut niveau de résistance phénotypique  mutations secondaires 36, 44, 72, 90, 113 capacité réplicative conservée des virus mutés à l’exception des mutations 43D, 45M et 72L absence d’évolution particulière du profil de résistance chez les patients traités à plus long terme avec le T-20 Voir commentaires diapositive précédente. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après A. Monachetti, Ancône, abstract 660, actualisé

Mutation K65R : épidémiologie (1)
3 Fréquence de la mutation K65R et de son association avec les autres mutations aux INTI (d’après les données de la base génotypique de Virco) augmentation dans le temps de la prévalence de la K65R association négative entre la K65R et les TAMs 1998 2001 2002 2003 0,4 % 0,9 % 2,1 % 3,6 % Présence de la K65R (n = 689) (%) Absence de la K65R - Présence de  1 TAM (n = ) (%) M41L 10,3 49,4 D67N 8,7 37,1 K70R 26,7 27,2 M184I/V 52,2 68,5 L210W 4,1 28,8 T215Y 7,4 46,9 T215F 0,7 12,3 K219Q/E 18,6 23,9 Plusieurs bases de données (U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, C. Amiel, Paris, abstract 627) montrent que la prévalence de la K65R augmente avec le temps, mais reste néanmoins faible (3,6 % en 2003 dans la base de Virco et 2,8 % à l’hôpital Tenon). Cette mutation est faiblement associée aux TAMs suivantes : M41L, D67N, L210W, T215Y/F. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé

4 Étude de la sélection de la K65R sur l’ensemble des génotypes réalisés entre 2000 et 2003 à l’hôpital Tenon (n = 2 428) émergence de K65R chez des patients lourdement prétraités avec des mono- et/ou bithérapies d’INTI, sans TDF (n = 20) 7 patients sous ABC + ddI 6 patients sans aucun antécédent d’ABC, ni de ddI 8 patients sous d4T lors de l’émergence de la K65R Mutations associées Q151M chez 10/20 patients (50 %) S68G chez 13/20 patients (65 %) Q151M + S68X chez 8/20 patients (40 %) émergence de K65R chez des patients sous TDF (n = 12) sous TDF + ABC ± ddI en une prise (n = 11) S68G chez 5/12 patients (43 %)  Sélection de la K65R par différents INTI : TDF, ABC, ddI et d4T L’analyse rétrospective sur les génotypes réalisés entre 2000 et 2003 à l’hôpital Tenon montre que la K65R peut être sélectionnée par plusieurs INTI. En effet, 20 patients présentent cette mutation sans jamais avoir reçu de TDF. Ils ont la caractéristique d’avoir été lourdement prétraités, avec notamment des mono- et/ou des bithérapies d’analogues nucléosidiques, avant de recevoir les trithérapies. La sélection de la K65R était expliquée par l’association ABC-ddI chez 35 % de ces patients. Néanmoins, 30 % n’avaient jamais reçu d’ABC, ni de ddI. L’apparition de cette mutation pourrait être liée au d4T chez 40 % d’entre eux. Douze patients avaient reçu du TDF au sein de trithérapies nucléosidiques en une prise par jour comprenant de l’ABC et/ou du ddI (11/12 patients). L’étude des mutations associées montre que la K65R est cosélectionnée dans environ la moitié des cas avec la S68G. Ainsi, la K65R peut être sélectionnée par d’autres INTI que le TDF, notamment par l’ABC et le ddI, et très probablement aussi par le d4T. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après C. Amiel, Paris, abstract 627, actualisé

Incidence de la K65R en fonction des combinaisons d’INTI Combinaisons sans AZT Échecs virologiques avec K65R Études TDF/3TC/EFV 7/29 (24 %) GS 903 ABC/3TC/TDF 10/21 (48 %) ES 30009 ddI/3TC/TDF 10/20 (50 %) CROI Abstract 51 11/12 (92 %) CROI Abstract 52 Combinaisons avec AZT TZV x 1/j/TDF 1/8 (13 %) CROI Abstract 53 TZV x 2/j 0/82 (0 %) ACTG 5095 Les données comparatives de différents essais montrent que la présence d’AZT dans une combinaison d’INTI diminuerait la sélection de la mutation K65R. La Lettre de l’Infectiologue CROI L.M. Demeter, New York, abstract 162, actualisé

6 Mécanismes de la résistance aux INTI : généralités
Deux mécanismes de résistance Diminution de l’incorporation K65R, M184V Résistance aux INTI La résistance aux INTI provient de la diminution de l’incorporation ou de la fixation des INTI et de l’augmentation de son excision. Selon les modifications provoquées par le virus muté sur ces deux aspects, l’effet sur la résistance à un INTI donné sera soit additif, soit antagoniste. Augmentation de l’excision TAMs La résistance est la résultante de ces deux mécanismes La Lettre de l’Infectiologue CROI U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé

Mécanismes de la résistance aux INTI : mutation K65R
7 Étude in vitro de l’interaction entre la K65R et les TAMs modèle étudiant des virus porteurs de deux profils de TAMs en présence ou non de la K65R dans un test phénotypique recombinant profil 1 : M41L/L210W/T215Y profil 2 : D67N/K70R/T215F/K219Q Résultats la K65R antagonise l’effet des TAMs entraînant une resensibilisation des virus résistants à l’AZT (quel que soit le profil) (p < 0,001) les TAMs (quel que soit le profil) antagonisent l’effet de la K65R sur la résistance à l’ABC (p < 0,005) les TAMs (profil 2) antagonisent l’effet de la K65R sur la résistance au TDF (p < 0,005) et à un moindre degré au ddI (p = 0,19) la K65R potentialise l’effet de la M184V sur la résistance à l’ABC et au ddI (p < 0,01) la M184V antagonise l’effet de la K65R sur la résistance au TDF avec une resensibilisation phénotypique (p < 0,01) Pour mieux comprendre les interactions entre la mutation K65R et les mutations de type TAMs, la résistance phénotypique aux INTI (mesurée par un test phénotypique recombinant) a été évaluée sur les deux profils de TAMs couramment observés, en présence ou non de K65R. Pour la résistance à l’AZT, la présence de la K65R diminue significativement la CI50 de plus de 20 fois jusqu’à la resensibilisation des souches, quel que soit le profil de TAMs (p < 0,001). De même, les deux profils de TAMs réduisent significativement la résistance à l’ABC induite par la K65R (diminution de 4,2 fois à 2,4-2,6 fois ; p < 0,005). On observe le même phénomène pour le TDF (diminution de 2,4 fois à 1 fois ; p < 0,005) et à moindre degré pour la ddI (diminution de 2,7 fois à 1,8 fois ; p = 0,19) avec le second profil de TAMs (D67N/K70R/T215F/K219Q). Il n’existe aucun effet des TAMs sur la résistance au 3TC induite par la K65R. Enfin, la K65R augmente significativement la résistance à l’ABC et au ddI induite par la M184V (ABC : augmentation de 2,8 fois à 11 fois ; ddI : 1,8 fois à 3,4 fois ; p < 0,01). La présence de la M184V resensibilise les souches résistantes au TDF (diminution de 2,4 fois à 1 fois ; p < 0,01). Même si ces données in vitro ne sont pas complètement transposables à la réalité clinique, elles donnent un éclairage intéressant sur les interactions possibles des mutations entre elles. La Lettre de l’Infectiologue CROI U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé

Mécanismes de la résistance aux INTI : impact de la mutation K65R (1)
8 Effet de la K65R sur la résistance à l’AZT méthode in vitro : test d’excision de l’AZT résultats  La K65R diminue l’activité d’excision de 50 %, entraînant une négativation de la résistance induite par les TAMs Profil de mutations Taux d’excision Variation par rapport au virus non muté (x) Virus non muté 0,065 1 K65R 0,035 0,5 M41L/L210W/T215Y 0,124 1,9 M41L/L210W/T215Y + K65R 0,032 D67N/K70R/T215F/K219Q 0,288 4,4 D67N/K70R/T215F/K219Q + K65R 0,036 0,6 Le troisième volet de la présentation orale de U. Parikh a porté sur l’effet de la K65R sur la résistance à l’AZT. De façon schématique, il existe deux voies qui conduisent à la résistance aux INTI : la diminution de l’incorporation ou de la fixation des analogues nucléosidiques en présence de K65R ou de M184V et l’augmentation de l’excision de l’analogue par les TAMs. À l’aide d’un test d’excision de l’AZT, il est clairement montré que la K65R diminue d’environ 50 % l’activité d’excision et, par conséquent, de la résistance à l’analogue excisé. De plus, elle négative la résistance induite par les TAMs. Ainsi, la K65R est une mutation sélectionnée par différents INTI comme l’ABC, ddI, TDF. En revanche, elle apparaît peu fréquemment en présence d’AZT. L’explication donnée par les auteurs est celle d’un antagonisme phénotypique entre la K65R et les TAMs, conduisant à l’absence de sélection de la K65R en présence de TAMs et inversement. À partir de cette hypothèse, on peut penser que l’AZT pourrait diminuer l’émergence de la K65R. La Lettre de l’Infectiologue CROI U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé

Stabilité par diminution de l’excision
Mécanismes de la résistance aux INTI : impact de la mutation K65R (2) 9 Effet de la K65R sur les mécanismes de résistance aux INTI Abacavir ddl Ténofovir d4T AZT INTI Fixation/ incorporation Stabilité par diminution de l’excision Hypersensible Sensible Résistant Conséquences sur la sensibilité phénotypique mesurée in vitro L’effet de la K65R sur la résistance aux INTI est la résultante de deux phénomènes qui se contrebalancent. Il s’agit, d’une part, de la diminution de l’incorporation de l’analogue (ce qui augmente la résistance) et, d’autre part, de la diminution de son excision, entraînant une plus grande stabilité de l’analogue incorporé (ce qui diminue la résistance). Les effets combinés de la K65R ont pour conséquences une résistance phénotypique à la ddI, au ddC et au 3TC, une sensibilité conservée vis-à-vis du d4T et de l’ABC, et une hypersensibilité à l’AZT. Toutes ces hypothèses issues de données in vitro nécessitent d’être validées par des résultats cliniques. La Lettre de l’Infectiologue CROI K.L White, Foster City, abstract 55, actualisé

CROI 2004 - U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé
Diminution de l’excision de l’AZT par la K65R 10 La K65R altère l’interaction de l’ATP avec l’AZTMP : diminution de l’excision de l’AZT D’après S. Savarianos La Lettre de l’Infectiologue CROI U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé

Résistance au ténofovir (TDF)
11 Effet des TAMs et de la M184V sur la résistance au TDF TAMs  profil A : M41L/D67N/L210W/T215Y  résistance au TDF par augmentation de son excision (figure)  profil B : D67N/K70R/T215Y  pas d’effet sur l’excision  profils A et B  pas d’effet sur la fixation/incorporation du TDF M184V  augmentation de la sensibilité du TDF augmentation de l’incorporation du TDF diminution de l’affinité de fixation du dATP 20 40 60 80 100 Mutant WT % d’excision Durée (mn) On sait que la présence de TAMs compromet l’efficacité virologique du TDF. Cette résistance au TDF est induite par un profil de TAMs comprenant les mutations 41 et 210. Les études in vitro suggèrent que le mécanisme de cette résistance provient de l’augmentation de son excision en présence de virus porteurs de ces mutations spécifiques. À l’inverse, toujours dans des expériences in vitro, la mutation M184V augmente la sensibilité du TDF en améliorant son incorporation dans la chaîne d’ADN et en diminuant l’affinité de fixation du dATP. La Lettre de l’Infectiologue CROI L.M. Demeter, New York, abstract 162 ; K.L. White, Foster City, abstract 626, actualisés

12 Mécanismes de la résistance aux INTI : synthèse Discrimination
(incorporation/fixation) Excision K65R M184V ABC ddl 3TC TDF TAMs AZT L’AZT pourrait diminuer l’émergence de la K65R Antagonisme phénotypique inhibant la sélection de mutations La Lettre de l’Infectiologue CROI U. Parikh, Pittsburgh, abstract 54, actualisé

Surinfection VIH-1 : fréquence et conséquences
13 Séquençage du génome VIH : détection de 2 souches phylogénétiquement distinctes chez un même patient alors qu’il n’y en avait qu’une auparavant Californie du Sud : 54 patients enrôlés dans une cohorte après une primo-infection par le VIH-1 séquençage du gène pol à 2 reprises (intervalle moyen : 313 jours) 3 cas de surinfection (relation homosexuelle masculine) 5-13 mois après l’infection initiale incidence estimée : 6,5 %/an surinfection par une souche de sensibilité différente aux antirétroviraux (M184V) résistant  sensible : 2/3 sensible  résistant : 1/3 Cohorte MACS : 32 séroconverteurs séquençage du gène env tous les 6 mois surinfection n = 1 (environ 1 an après la séroconversion) remplacement de la souche initiale (R5/NSI) par la souche surinfectante (X4/SI) progression rapide vers le sida : PCP 3 ans après la séroconversion La surinfection est un phénomène dont la fréquence est mal connue. Elle est probablement assez rare, mais suffisamment fréquente pour être responsable des recombinaisons virales observées notamment en Afrique. Ses conséquences en termes de progression clinique sont mal connues. Deux études présentées lors de la CROI 2004 suggèrent que les surinfections peuvent être délétères. Dans la première étude réalisée à San Diego et Los Angeles, la surinfection se faisait avec une souche de sensibilité différente à la lamivudine. De plus, les 3 patients ayant eu une surinfection ont eu une baisse des CD4 (- 132/mm3 en moyenne) et une hausse de la charge virale (+ 1,6 log10 copies/ml en moyenne) dans les 6 mois suivant la surinfection (p < 0,05 par rapport au reste de la cohorte). L’incidence de la surinfection était du même ordre de grandeur que celle de la primo-infection dans la communauté homosexuelle aux États-Unis. Cela suggère d’une part l’absence de modification des comportements sexuels après la primo-infection dans une communauté d’homosexuels masculins à haut risque et, d’autre part, l’absence d’immunité protectrice conférée par l’infection par le VIH-1, même vis-à-vis de souches du même sous-type (B en l’occurrence). La MACS (Multicenter AIDS Cohort Study) a recruté des homosexuels masculins au milieu des années 1980, infectés ou non par le VIH et a, notamment, servi à déterminer la valeur pronostique de la charge virale VIH plasmatique. Une seule surinfection a été détectée parmi 32 sujets (tirés au sort au sein des séroconverteurs de la cohorte) dont le génome du VIH a été séquencé en moyenne tous les 6 mois au cours du suivi. Compte tenu des faibles effectifs, il est difficile de tirer des conclusions en termes d’évolution virologique, immunologique ou clinique. On peut néanmoins conclure sans risque de ces deux études que les surinfections existent, qu’elles peuvent aboutir à une modification du profil de sensibilité virale ou à une modification du profil d’utilisation des corécepteurs. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après D. Smith, San Diego, abstract 21 ; G. Gottlieb, Seattle, abstract 454, actualisés

Transmission de virus multirésistants
14 Étude longitudinale évaluant l’évolution des mutations de résistance transmises par contamination (résistance primaire) analyse de 12 patients avec une infection récente, suivis pendant 310 jours (médiane) CD4 moyen : 542/mm3 et CV médiane : 5,29 log10 copies/ml Résultats mutations aux INNTI (n = 10) 1 réversion complète (K103N  K103K) après 2,8 ans durée moyenne de réversion partielle chez les 10 patients : 375 jours mutations aux IP (n = 4) 0 réversion sur un suivi de 1,9 an mutations aux INTI (n = 5) 1 réversion partielle avec mutation intermédiaire (T215Y  K215C/Y) à J231 2 réversions de la mutation M184V (1 complète à J165 ; 1 partielle à J327)  Persistance pendant plus d’un an après la primo-infection de la résistance primaire (quelle que soit la classe de mutation) S. Little a rapporté chez 12 patients présentant des virus résistants lors de la primo-infection (résistance primaire) la durée nécessaire pour obtenir la réversion des mutations. Aucune réversion des mutations aux IP (D30N, M46I, V82A, I84V, L90M) n’a été mise en évidence sur un suivi de près de 2 ans. Deux réversions complètes (K103N et M184V) ont été observées. Les autres changements étaient des réversions partielles, avec parfois la transition vers une mutation intermédiaire (T215C). Globalement, chez les 12 patients étudiés, la durée moyenne pour détecter une double population de virus sauvages et de virus mutés était de 362 jours (IC 95 % : ). Cette persistance des mutations contraste avec l’évolution des mutations de résistance acquises (résistance secondaire), en l’absence de traitement (notamment pour la mutation M184V) qui disparaît rapidement. Cela provient du fait que les patients sont infectés par un virus résistant très majoritaire, voire unique. Dans ce cas, la réémergence de virus sauvages est longue et difficile, voire impossible. Dans les compartiments génitaux, il est probable que ces virus puissent se maintenir encore plus longtemps, en raison du faible renouvellement viral. D’autre part, ces virus n’ont pas une capacité réplicative réduite. La persistance de ces virus résistants à plusieurs classes pourrait conduire à une augmentation de leur transmission secondaire, à un moment où la charge virale plasmatique est très élevée. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après S. Little, San Diego, abstract 36 LB, actualisé

Populations virales résistantes minoritaires (1)
15 Essai ACTG 398 : EFV + ABC + ADV + APV ± 2e IP  réponse virologique selon l’exposition préalable aux INNTI et selon l’existence de mutations de résistance aux INNTI à l’inclusion  Un traitement antérieur par INNTI est prédictif de l’échec virologique, indépendamment de la présence de mutations de résistance aux INNTI (RR : x 2,2) Naïfs d’INNTI 0,0 Prétraités par INNTI avec mutation de résistance à l’inclusion Prétraités par INNTI sans mutation de résistance à l’inclusion - 0,5 CV log10 copies/ml Variation moyenne (IC 95 %) - 1 - 1,5 - 2,0 L’essai ACTG 398 a comparé l’intérêt d’un second IP (SQV mg x 2 versus IDV mg x 2 versus NFV mg x 2 versus placebo) à l’association EFV + ABC + APV + adéfovir, chez des patients prétraités par IP. Quarante-quatre pour cent des patients avaient été prétraités par un INNTI (excepté l’EFV). La comparaison entre le groupe recevant un seul IP et le groupe recevant deux IP ne montrait pas de différence significative à S24 et à S48. En revanche, il existait une différence de réponse à S24 et à S48 entre les patients naïfs d’INNTI (n = 269) et ceux prétraités (n = 212) (p < 0,001). Parmi les 206 patients prétraités avec réalisation d’un génotype, 156 présentaient des mutations de résistance aux INNTI et 48 n’en présentaient pas. La notion d’une exposition aux INNTI était prédictive de la réponse, indépendamment de la présence de mutations de résistance. 235 158 48 180 114 34 Nombre d’échantillons analysés 2 4 8 16 24 32 40 48 Semaines après randomisation La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après J. Mellors, Pittsburgh, abstract 39, actualisé

Populations virales résistantes minoritaires (2)
16 Hypothèse : la présence de populations virales minoritaires résistantes aux INNTI serait responsable de l’échec virologique Sous-étude sur 23 patients en échec virologique et sans résistance à l’inclusion (12 naïfs et 11 prétraités par INNTI) Méthodes employées pour la détection des populations minoritaires séquençage d’un génome unique (dilution limite du cDNA  PCR  séquençage) [SGS] système Ty1-HIV RT Hybrid Résultats exprimés en nombre de patients avec détection d’une population minoritaire présence de populations minoritaires chez % des patients prétraités et chez 20 % des patients naïfs émergence de ces mêmes virus lors de l’échec virologique SGS Système Ty1-HIV RT Hybrid Patients naïfs d’INNTI 2/9 2/10 Patients prétraités par INNTI 6/10 8/11 Basée sur l’hypothèse selon laquelle l’échec virologique est dû à la présence de populations virales minoritaires, résistantes aux INNTI, non détectables par les techniques de génotypage standard, une sous-étude sur les populations minoritaires a été réalisée sur 23 patients sans mutations de résistance aux INNTI (12 naïfs et 11 prétraités) choisis au hasard. Les résultats montrent une présence de virus minoritaires chez % des patients prétraités et chez 20 % des patients naïfs. Ces mêmes virus réapparaissaient de façon majoritaire lors de l’échec virologique. En effet, les analyses phylogénétiques démontrent le lien génétique entre la population virale minoritaire à l’inclusion et la population virale majoritaire présente au moment de l’échec virologique. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après J. Mellors, Pittsburgh, abstract 39, actualisé

Archivage de populations virales résistantes minoritaires
17 Sous-étude de PUZZLE 1 (traitement de sauvetage par 2 INTI/APV/LPV/r  RTV) analyse de 8 patients en échec virologique à S26, ayant présenté une sélection de nouvelles mutations aux IP sous traitement réalisation du génotype standard à J0, S2, S6 et S26 détection des populations minoritaires par clonage et PCR sélective à J0 Exemple d’un patient Semaines Profil génotype de résistance L101 K20R V32I M36I M46L A71V V82A L90M 42/132 Clones positifs pour L33F = 33 % 0/132 Clones positifs pour I54M 0/42 ; clones positifs pour I47V LPV/r + APV ± RTV 2 L33F 6 26 I47V I54M Le génotypage standard ne permet pas de mettre en évidence des populations minoritaires de virus résistants quand elles représentent moins de 20 % de la population totale. Néanmoins, la préexistence de ces mutations pourrait conduire à l’échec virologique si, de nouveau, elles sont sélectionnées rapidement. Cette hypothèse est étudiée dans un sous-groupe de patients inclus dans l’étude PUZZLE 1. Les patients inclus devaient être à S26 en échec virologique du traitement de sauvetage comprenant 2 INTI associés à l’APV et au LPV/r avec plus ou moins une dose additionnelle de RTV. Ils devaient également présenter une ou plusieurs nouvelles mutations de résistance aux IP sur les génotypes standards réalisés au cours du traitement (S2, S6 et S26). La détection des populations minoritaires était effectuée à l’inclusion par une méthode de clonage, plus sensible que le génotype standard (détection jusqu’à 1 % de populations virales minoritaires). Chez plusieurs patients, les résultats montraient clairement que l’évolution de la résistance aux IP était rapide avec une émergence de populations virales minoritaires, préexistantes avant la mise au traitement. La survenue de nouvelles mutations était parfois lente (mise en évidence seulement à S26), sans détection de populations minoritaires porteuses de cette mutation à l’inclusion. Il peut s’agir de la sélection de nouvelles mutations de novo ou de la sélection de populations minoritaires présentes en très faible nombre, nécessitant plus de temps pour leur émergence. Ainsi, les populations virales minoritaires de résistance précédemment sélectionnées sous IP peuvent expliquer la survenue rapide de l’échec virologique à un nouveau traitement comprenant des IP. Absence de I47V et I54M à J0 Émergence lente de la résistance (S26) - sélection de novo - population très minoritaire (< 1 %) Préexistence de la L33F (33 %) à J0 Émergence rapide de la résistance (S2) La Lettre de l’Infectiologue CROI C. Charpentier, Paris, abstract 57, actualisé

Interruptions thérapeutiques : émergence de résistance (1)
18 Étude ISS PART, randomisée, comparant traitement intermittent et traitement continu Schéma de l’étude Données à l’inclusion CD4 > 350/mm3 CV < 400 copies/ml première multithérapie, pas de mono- ou bithérapie antérieure Bras A IT IT IT IT Bras B (n = 136) Arrêt Reprise 1 4 5 8 10 13 15 mois de traitements Tous les patients ont une charge virale < 400 copies/ml à l’inclusion. Le traitement discontinu (bras B) est constitué de quatre interruptions de 1, 1, 2 et 2 mois, chacune entrecoupée de trois mois de traitement. Dans cette sous-étude, seules les données du bras B (interruptions thérapeutiques) sont rapportées. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après L. Palmisano, Rome, abstract 552, actualisé

Interruptions thérapeutiques : émergence de résistance (2)
19 Émergence de mutations en cours de traitement et risque d’échec 25 20 16,2 Pourcentage de patients avec mutation 15 10,3 10 7 † patients recevant du 3TC † † patients recevant un INNTI † † † patients recevant un INTI † † † † patients recevant SQV ou NFV 5 2,9 À la fin de la période de traitement, des mutations virales sont retrouvées pour 39 des 136 patients du bras B. Ce pourcentage augmente progressivement avec le nombre d’interruptions thérapeutiques réalisées. Le taux d’échec virologique (CV > 400 copies/ml) à la fin de la période de traitement est de 30,8 % chez les patients pour qui est détectée une mutation et de 12,4 % chez les autres. M184V † K103N † † T215Y † † † L90M † † † † Échec virologique (CV > 400 copies/ml) Présence de mutations 30,8 % Absence de mutations 12,4 %* * p = 0,011 La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après L. Palmisano, Rome, abstract 552, actualisé

Interruptions thérapeutiques : réversion de la résistance (1)
20 Étude prospective évaluant la cinétique des mutations dans le plasma (ARN viral) et dans les PBMC (ADN viral) après 6 mois d’interruption du traitement ARV (n = 57) Groupe 1 : 28 patients avec CV < 50 copies/ml Groupe 2 : 29 patients non contrôlés (CV : 3,3 log10 copies /ml) Plasma (ARN) PBMC (ADN) Nature et fréquence des changements Groupe 2 (CV > 50 copies/ml) Groupe 1 (CV < 50 copies/ml) Mutations sur la transcriptase inverse Réversion complète 66 % 23 % 65 % Perte partielle 23,8 % 59 % 6 % Pas de changement 9,5 % 18 % 29 % Mutations sur la protéase 0 % 47 % 28 % 53 % 72 % Après 6 mois d’interruption, la disparition des mutations situées sur la transcriptase inverse concernait l’ensemble des codons de résistance et était plus importante au niveau des virus plasmatiques qu’au niveau des virus intégrés dans les PBMC. Pour les mutations aux IP, elle était également plus importante dans le plasma. Mais il existait une différence significative entre les mutations primaires et les mutations secondaires : la plupart des mutations primaires disparaissaient dans la période des 6 mois, contrairement aux mutations secondaires qui persistaient, en raison de l’avantage réplicatif qu’elles confèrent pour le virus. Les patients du groupe 2, non contrôlés sur leur charge virale avant l’interruption, présentaient dans les PBMC une fréquence plus faible de « réversion » de leurs mutations de résistance aux inhibiteurs de transcriptase inverse par rapport aux patients du groupe 1 contrôlés sur leur charge virale. Conclusion. Après 6 mois d’interruption thérapeutique, les virus mutés persistent davantage dans les réservoirs cellulaires que dans le plasma. Cet archivage de virus mutés maintenus malgré l’absence de pression de sélection pourra participer à la réémergence de virus résistants à l’introduction d’un traitement suboptimal. Contrairement aux autres études (abstracts 665 et 666), la « réversion » des mutations situées sur la transcriptase inverse était plus fréquente que celle des mutations situées sur la protéase. La différence provient probablement des caractéristiques immunovirologiques des patients étudiés. Effectivement, dans cette étude, les patients présentaient un niveau de charge virale faible (3,3 log), voire contrôlée, et un taux de CD4 élevé (841 et 630/mm3 pour chacun des deux groupes).  Fréquence de « réversion » des mutations plus faible dans les PBMC que dans le plasma La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après I. Pellegrin, Bordeaux, abstract 569, actualisé

21 Étude de l’évolution du profil génotypique chez les patients inclus dans l’essai CPCRA 064, randomisé dans le bras interruption (n = 140) réalisation du génotype et du phénotype au début et à la fin de l’interruption définition de 3 groupes en fonction de la durée d’interruption groupe A (n = 93) :  4 mois (durée moyenne : 4,4 mois) groupe B (n = 25) : entre 2 et 4 mois (durée moyenne : 2,8 mois) groupe C (n = 8) : < 2 mois (durée moyenne : 1,6 mois) à l’inclusion : CV = 4,9-5,3 log10 copies/ml et CD4 = /mm3 7 Relation entre la fréquence de « réversion » des mutations aux IP et la durée d’interruption 6 5 L’essai CPCRA 064 a évalué chez des patients lourdement prétraités le bénéfice d’une interruption thérapeutique. Cette étude virologique s’intéresse à l’évolution du profil génotypique des patients inclus dans le bras interruption (n = 140). La durée d’interruption prévue dans l’essai était de 4 mois, mais en raison d’une baisse trop importante du taux des CD4, la reprise du traitement a été plus rapide pour certains patients. Trois groupes de patients ont été définis en fonction de la durée d’interruption de leur traitement (A :  4 mois ; B : entre 2 et 4 mois ; C : < 2 mois). Le niveau de charge virale était significativement plus faible dans le groupe A que dans les deux autres groupes (4,9 versus 5,3 ; p = 0,003). Le taux de CD4 était similaire dans les trois groupes (180 à 189/mm3). Les trois groupes étaient comparés en termes d’évolution génotypique et phénotypique, entre le début de l’arrêt et la reprise d’un traitement antirétroviral. Il y avait peu de modifications du nombre de mutations et, par conséquent, du nombre d’ARV redevenus sensibles, dans le groupe C ayant eu une interruption thérapeutique inférieure à 2 mois. Les changements les plus importants concernaient les mutations aux IP. En effet, il y avait une différence significative à la fin de l’arrêt sur le nombre de mutations de résistance aux IP entre le groupe A et le groupe C. Ainsi, la fréquence de « réversion » des mutations aux IP est corrélée à la durée de l’interruption. Malgré une « resensibilisation » avec un nombre plus important d’ARV sensibles, l’étude n’a pas montré de bénéfice de l’interruption avec, en plus, un plus grand nombre d’événements classant sida dans ce groupe. L’absence de bénéfice peut être due à la persistance de virus résistants sous forme de populations virales minoritaires (non détectées par le génotypage standard), comme cela est montré dans l’étude ACTG A5086 (C. Benson, Denver, abstract 58). p < 0,05 4 Nombre de mutations majeures 3 2 Début de l'arrêt 1 Fin de l'arrêt A B C A B C A B C INTI INNTI IP La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après J. Lawrence, San Francisco, abstract 665, actualisé

22 Étude prospective comparative de la cinétique de « réversion » des mutations en fonction de la classe thérapeutique, suite à une interruption du traitement ARV (n = 19) CV = 5,06 log10 copies/ml et CD4 = 61/mm3  Vitesse de « réversion » des mutations : IP > INNTI > INTI 1,6 Mutations aux : INNTI 1,2 INTI IP des événements de « réversion » Risque cumulé 0,8 La notion de différence dans la cinétique des mutations en fonction de la classe de l’ARV a été rapportée également par M. Wirden (Paris, abstract 666). La disparition des mutations à l’arrêt du traitement était plus rapide pour les IP, d’une durée intermédiaire pour les INNTI et très lente pour les INTI, avec une quasi-absence de « réversion » pour certaines mutations (M41L, T215Y/F, K219Q/E/N). Toutefois, cela doit être nuancé par l’absence d’ajustement sur la durée de l’antériorité thérapeutique pour chaque classe, cette durée pouvant être un facteur essentiel de la réversion. 0,4 8 14 20 26 Durée de l’interruption (semaines) La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après M, Wirden, Paris, abstract 666, actualisé

Induction enzymatique et ARV (1)
23 Activation de PXR par les médicaments ARV 150 100 Activation de (X) fois 50 Le mécanisme d’induction enzymatique est un mécanisme complexe qui implique des récepteurs nucléaires comme le PXR (récepteur au prégnane X). Les ARV se lient avec plus ou moins d’affinité au récepteur PXR entraînant son activation et donc l’augmentation des gènes codant pour la synthèse d’isoformes (enzymes dépendantes du cytochrome P450) impliquées dans la métabolisation des ARV, notamment le CYP3A4. La plupart des IP sont des agonistes partiels du PXR, mais présentent des niveaux d’activation différents du PXR. L’activation maximale du PXR est obtenue pour l’amprénavir suivi du ritonavir, du nelfinavir, de l’efavirenz puis du lopinavir. Ce résultat laisse présager une interaction PK négative de l’APV avec l’ensemble des autres IP. Ritonavir Nelfinavir Indinavir Lopinavir Atazanavir Amprénavir Efavirenz Saquinavir Névirapine Ténofovir Delavirdine Zidovudine Stavudine Abacavir Rifampicine Lamivudine Didanosine IP INNTI INTI La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après C. Marzolini, Nashville, abstract 135, actualisé

Induction enzymatique et ARV (2)
24 Modèle ex vivo : culture d’hépatocytes humains étude de la transcription du gène codant pour le CYP3A4 La rifampicine est un agoniste pur du PXR Rifampicine + IP : transcription du gène diminue par rapport à la rifampicine seule IP sont des agonistes partiels du PXR APV/r : transcription du gène diminue par rapport à APV seul LPV + RTV + APV : effet synergique sur l’activation du PXR risque majeur d’interaction médicamenteuse du fait du pouvoir important inducteur de cette combinaison  Conclusion. Modèle utile pour prédire l’induction enzymatique médiée par ARV La rifampicine est un inducteur enzymatique puissant agoniste du récepteur PXR. L’étude de l’association IP + rifampicine sur l’activation de la transcription du gène codant pour la synthèse du CYP3A4 a permis de montrer que les IP sont des agonistes partiels du PXR, car la transcription du gène codant pour la synthèse du CYP3A4 est inférieure à celle obtenue avec la rifampicine seule. La question principale est la suivante : connaissant les différents niveaux d’activation du PXR par les IP, qu’en est-il lorsque deux IP sont utilisés en association ? Les résultats des études in vitro et in vivo sur hépatocytes humains ont montré que les associations du LPV et de l’APV avec le RTV entraînent une diminution de l’effet inducteur enzymatique par rapport au LPV, RTV ou APV utilisé seul. Cela est en faveur d’une meilleure maniabilité clinique d’un schéma boosté par le RTV. Il est cependant nécessaire de souligner l’effet synergique de l’association LPV/RTV/APV sur l’activation du PXR, ce qui augmente le risque d’interaction médicamenteuse lors de l’utilisation de cette association et nécessite obligatoirement le suivi des concentrations plasmatiques tant en APV qu’en LPV. La détermination du PXR est utile pour prédire la puissance de l’induction enzymatique sur la synthèse de CYP3A4 dans le cadre d’associations entre plusieurs IP, et donc dans la prévention du risque d’interaction médicamenteuse. La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après C. Marzolini, Nashville, abstract 135, actualisé

Pharmacocinétique du ténofovir (TDF) chez l’insuffisant hépatique (1)
25 Étude 1 : évalue la PK du TDF chez les insuffisants hépatiques et volontaires sains Étude 2 : évalue interaction TDF + adéfovir (ADV) utilisé dans le VHB sur les paramètres PK de ADV Étude 3 : évalue interaction TDF + ribavirine (RBV) utilisée dans le VHC sur les paramètres PK de RBV Méthode Étude 1 2 3 Posologie TDF : 300 mg ADV : 10 mg J1 seul ADV + TDF J2 à J8 RBV : 600 mg J1 seule RBV + TDF J2 à J22 Patients IH et volontaires sains (n = 23) Volontaires sains (n = 22) Prélèvements PK Période de 48 h Période de 24 h Période de 72 h Trois études ont permis de déterminer : - la PK du TDF chez les patients insuffisants hépatiques classés selon le score de Child-Pugh par rapport aux patients volontaires sains, - l’interaction médicamenteuse entre le TDF et l’adéfovir utilisé dans le traitement du VHB, - l’interaction médicamenteuse entre le TDF et la ribavirine (RBV) utilisés dans le traitement du VHC. La PK est réalisée sur une période supérieure ou égale à 24 heures en fonction des études, et les paramètres PK du TDF, ADV et RBV ont été calculés par une analyse non compartimentale. La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après B.P. Kearney, Foster City, abstract 600, actualisé

26 Paramètres PK moyens du TDF chez les patients insuffisants hépatiques Paramètres PK TDF Moyenne Volontaires sains (n = 8) Insuffisance hépatique modérée (n = 7) Insuffisance hépatique sévère Score Child-Pugh 5 (A) 8 (B) 10,8 (C) ASC0-48 h (ng x h/ml) 1 820 2 040 2 300 Cmax (ng/ml) 223 289 305 Tmax (h) 1 0,75 T1/2 (h) 17,3 17 18 Il n’existe pas de différence significative au niveau des paramètres PK du TDF entre les volontaires sains, les patients insuffisants hépatiques modérés et les patients insuffisants hépatiques sévères. Il n’y a pas nécessité d’adaptation des posologies. La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après B.P. Kearney, Foster City, abstract 600, actualisé

27 Paramètres PK moyens de l’adéfovir (ADV) seul et en association avec le TDF Paramètres PK ADV (moyenne) ADV seul ADV + TDF ASC0-24 h (ng x h/ml) 181 159 Cmax (ng/ml) 19,3 18 Tmax (h) 2 2,25 T1/2 (h) 7,09 7,83 Paramètres PK moyens de la ribavirine (RBV) seule et en association avec le TDF Paramètres PK RBV (moyenne) RBV seule RBV + TDF ASC0-72 h (µg x h/ml) 14,3 16 Cmax (µg/ml) 1,12 1,04 Tmax (h) 2 T1/2 (h) 48,1 61,6 Il n’existe pas de différence significative au niveau des paramètres PK de l’ADV et de la RBV utilisés seuls ou en association avec le TDF, témoignant d’une maniabilité PK importante des différentes associations avec le TDF. La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après B.P. Kearney, Foster City, abstract 600, actualisé

Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) : influence du VHC et du VHB (1)
28 Étude rétrospective chez 124 patients 78 patients VIH non co-infectés (bras contrôle) 25 patients co-infectés VIH/VHC 21 patients co-infectés VIH/VHB Statut hépatique Child A : 19/20 Metavir ≤ F2 : 14/17 Objectif principal : étudier l’impact du statut virologique VHC ou VHB chez les patients co-infectés VIH sur les concentrations plasmatiques en EFV Les concentrations plasmatiques résiduelles en EFV ont été mesurées à l’état d’équilibre Il s’agit d’une étude rétrospective chez 124 patients co-infectés ou non, répartis de la manière suivante : 78 patients mono-infectés VIH+ qui servent de bras contrôle aux analyses statistiques ultérieures, 25 patients co-infectés VIH/VHC et 21 patients co-infectés VIH/VHB. Vingt patients des 25 co-infectés VIH/VHC (95 %) présentent un score de Child et Pugh égal à A et 17 ont un score Metavir identifié. L’objectif principal de cette étude est de montrer s’il existe une influence du statut virologique VHC ou VHB sur les concentrations plasmatiques en EFV. La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après J.L. Meynard, Paris, abstract 837, actualisé

* VIH+ versus VIH-VHB et VIH-VHC
Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) : influence du VHC et du VHB (2) 29 Influence du statut virologique VHC ou VHB sur les concentrations résiduelles en EFV Moyenne ± écart type VIH (n = 78) VIH/VHB (n = 21) VIH/VHC (n = 25) Cmin EFV (ng/ml) 2 923 ± 1 970 ± (p < 0,7) ± (p < 0,08) VIH VIH/VHB VIH/VHC VIH/VHB + VIH/VHC p* [EFV] = [ ng/ml) 64 (82 %) 16 (76 %) 19 (76 %) 35 (76 %) NS [EFV] > ng/ml 14 (17 %) 5 (24 %) 6 (24 %) 11 (25 %) 0,059 L’étude de l’influence du statut virologique VHC ou VHB sur les concentrations minimales plasmatiques en EFV montre qu’il n’existe pas de différence significative entre les concentrations observées chez les patients VIH et chez ceux co-infectés VIH/VHC ou VIH/VHB. Une tendance se dégage toutefois pour les patients co-infectés VIH/VHC qui présentent des concentrations supérieures à celles rencontrées chez les patients VIH. Une analyse complémentaire montre cependant, à la limite de la significativité statistique (p = 0,059), que les concentrations résiduelles élevées en EFV (> ng/ml) se rencontrent plus fréquemment chez les patients co-infectés VHC ou VHB que chez les patients mono-infectés VIH. * VIH+ versus VIH-VHB et VIH-VHC La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après J.L. Meynard, Paris, abstract 837, actualisé

Nombre de patients (avec Cmin > 4 000 ng/ml)
Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) : influence du VHC et du VHB (3) 30 Facteurs de risque associés aux concentrations élevées en EFV (Cmin > ng/ml) chez les patients VIH et co-infectés VIH/VHC (n = 98) Facteurs de risque Nombre de patients (avec Cmin > ng/ml) OR p OR ajusté ALAT à l’inclusion : < 50 UI/ml  50 UI/ml 33/74 (46,8 %) 16/24 (66,7 %) 1,66 IC 95 % [0,91-3,03] 0,06 1,54 IC 95 % [0,80-3,54] 0,1 ASAT à l’inclusion : < 38 UI/ml  38 UI/ml 29/71 (40,8 %) 20/27 (74,1 %) 2,88 IC 95 % [1,17-4,44] 0,003 2,56 IC 95 % [1,08-4,56] 0,01 Il semble également important de souligner que chez les patients VIH et co-infectés VIH/VHC, les déterminations des transaminases à l’inclusion sont intéressantes, car les valeurs d’ASAT sont prédictives de concentrations plasmatiques en EFV élevées (> ng/ml) à l’état d’équilibre et donc probablement des effets indésirables neurologiques. D’où l’importance de réaliser le suivi de la fonction hépatique en association avec les concentrations plasmatiques en EFV chez les patients co-infectés VIH-VHC, mais également chez les patients mono-infectés par le VIH. La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après J.L. Meynard, Paris, abstract 837, actualisé

Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) après arrêt : STOP STUDY (1)
31 Hypothèse temps de demi-vie d’élimination de l’efavirenz (EFV) compris entre 40 et 55 heures à l’état d’équilibre permet d’obtenir des concentrations plasmatiques efficaces au-delà d’une semaine Schéma de l’étude 10 patients sous CBV + EFV, arrêt EFV à J0, CBV à J7 mesure sur 3 semaines des concentrations plasmatiques en EFV, charge virale plasmatique, mutations de résistance (génotype) Concentrations cibles en EFV concentrations efficaces comprises entre et ng/ml concentrations pouvant entraîner des résistances comprises entre 100 et ng/ml Il existe de nombreuses raisons qui imposent d’arrêter le traitement ARV ; cependant, des questions subsistent quant aux modalités d’arrêt de ces traitements. Faut-il arrêter tout en même temps ou de manière différée, voire arrêter en remplaçant les traitements par d’autres traitements moins soumis aux phénomènes de résistances ? Parmi les prérequis nécessaires pour envisager l’arrêt d’un traitement, le temps de demi-vie d’élimination plasmatique est un paramètre capital. Les INNTI se distinguent des autres ARV par leur temps de demi-vie d’élimination plasmatique élevé entre 25 et 32 heures et entre 40 et 55 heures respectivement pour la NVP et l’EFV. L’hypothèse de travail de STOP STUDY est basée sur le temps de demi-vie d’élimination plasmatique d’EFV qui permettrait d’obtenir des concentrations plasmatiques efficaces au-delà d’une semaine. Pour cela, 10 patients recevant EFV + CBV ont été inclus dans l’étude PK de STOP STUDY. L’EFV est arrêté à J0, le CBV est continué pendant 7 jours. Les échantillons plasmatiques ont été prélevés à J0 puis à J2, J4, J7, J14 et J21 après l’arrêt de l’EFV. À chaque visite, les patients sont suivis au niveau des concentrations plasmatiques en EFV et des charges virales. Le taux de CD4 est mesuré à J0 et à J21. Le temps de demi-vie d’élimination plasmatique individuel est calculé. Les concentrations plasmatiques efficaces en EFV sont comprises entre et ng/ml, celles pouvant entraîner des risques de pression de sélection sont comprises entre 100 et ng/ml. La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après S. Taylor, Birmingham, abstract 131, actualisé

Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) après arrêt : STOP STUDY (2)
32 Patient 5 : 31 ans, homme caucasien, co-infecté VHC, échec virologique Patient 10 : 37 ans, femme africaine, hyperlipidémie 10 000 10 000 T1/2 114,6 h 10 000 10 000 1 000 1 000 Charge virale copies/ml (échelle logarithmique) Charge virale copies/ml (échelle logarithmique) Concentration EFV ng/ml (échelle logarithmique) Concentration EFV ng/ml (échelle logarithmique) 1 000 1 000 T1/2 39 h 100 100 S1 S2 S3 Caractéristiques des 10 patients inclus : 6 hommes caucasiens et 4 femmes africaines ; charge virale à l’arrêt d’EFV comprise entre < 50 et copies/ml dont 6 sur 10 < 50 copies/ml, taux de CD4 médian 374/mm3. Les raisons de l’arrêt d’EFV sont multiples : toxicité (hyperlipidémie et autres, n = 4), échec virologique (n = 2), autres raisons (n = 4). La diapositive illustre le profil de deux patients : patient n° 5 : homme caucasien en échec virologique co-infecté par le VHC. Sa demi-vie d’élimination plasmatique en EFV est de 39 heures, les concentrations plasmatiques en EFV devenant à partir de J14 infrathérapeutiques, entraînant une remontée simultanée de la charge virale. patiente n° 10 : femme africaine qui présente un profil lipidique perturbé et une demi-vie d’élimination plasmatique d’EFV très allongée de 114,6 heures, les concentrations plasmatiques en EFV se maintenant efficaces jusqu’à J14. Au-delà de J14, les concentrations plasmatiques en EFV sont comprises entre 100 et ng/ml, mais en relation avec une charge virale qui se maintient indétectable tout au long de l’étude et même au-delà de 3 semaines. Conclusion. Au total, cinq patients sur 10 présentent des temps de demi-vie d’élimination plasmatique en EFV compris entre 40 et 50 heures, 5 patients sur 10 présentent des demi-vies qui dépassent les 100 heures. Parmi ces patients, 4 sur 5 sont des femmes africaines et 3 possèdent des concentrations plasmatiques en EFV > ng/ml deux semaines après avoir arrêté l’EFV. S1 S2 S3 100 100 CBV CBV + ABC 10 10 10 10 200 400 600 200 400 700 Temps après arrêt d’EFV (h) Temps après arrêt d’EFV (h) La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après S. Taylor, Birmingham, abstract 131, actualisé

Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) et effets indésirables (1)
33 Étude ACTG A5097S : sous-étude de l’ACTG A5095, étude en double aveugle, randomisée Objectif principal : corréler les concentrations plasmatiques en EFV avec ses effets indésirables rencontrés au niveau du système nerveux central Méthode 303 patients ont été inclus dont 202 dans les bras comportant de l’EFV échantillons plasmatiques recueillis à S1, S4, S12 et S24 analyse PK = PK de population analyse de covariables d’intérêt : poids, sexe, race et co-infection VHC L’étude ACTG A5097S est une sous-étude de l’étude ACTG A5095, étude randomisée en double aveugle comportant trois bras dont deux avec de l’EFV. Cette étude a pour objectif de corréler les concentrations plasmatiques en EFV avec ses effets indésirables au niveau du SNC. Pour cela, 303 patients ont été inclus, dont 202 dans les bras comportant de l’EFV. Au total, 190 patients ont présenté des concentrations plasmatiques en EFV évaluables. Les échantillons plasmatiques nécessaires à la détermination des concentrations en EFV ont été réalisés à S1, S4, S12 et S24. L’analyse PK est une analyse de PK de population utilisant un modèle monocompartimental avec la constante de vitesse de résorption de l’EFV (Ka) fixée à 1,4 h-1. Les paramètres PK calculés sont le volume apparent de distribution et la clairance totale. La variabilité interindividuelle sur les paramètres PK est déterminée et certaines covariables d’intérêt ont été analysées comme le poids, le sexe, la race et la co-infection VHC. Les effets indésirables au niveau du SNC sont évalués par l’intermédiaire de questionnaires. La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après H. Ribaudo, Boston, abstract 132, actualisé

Pharmacocinétique de l’efavirenz (EFV) et effets indésirables (2)
34 Influence significative du poids sur le volume apparent de distribution (p < 0,013) du poids et de la race sur la clairance totale (p < 0,001 et p < 0,001 respectivement ) Pas de différence en fonction du sexe ou du statut virologique VHC sur les paramètres PK (p > 0,18 et p > 0,25 respectivement) Absence de corrélation entre clairance totale EFV et sa neurotoxicité précoce (p = 0,46) Paramètre PK CV (%) Volume apparent distribution (l) Clairance totale (l/h) ASC0-24 h (mg.h/l) Caucasiens 425 (88 %) 12,4 (44 %) 48 Autres 9,4 (44 %) 64 Le poids est une covariable d’intérêt entraînant des différences significatives sur le volume apparent de distribution et la clairance totale. La valeur élevée du volume apparent de distribution témoigne de la diffusion intracellulaire de EFV, et il est important de souligner l’importante variabilité interindividuelle classiquement observée sur les paramètres PK de la phase de distribution. La clairance totale est influencée par le poids, mais également par la race, avec une clairance totale diminuée de 32 % chez les patients non caucasiens, c’est-à-dire de race noire ou hispanique, cette observation étant la conséquence directe de l’augmentation de l’ASC0-24 h de 32 % chez ces mêmes patients. Ces résultats pourraient être en accord avec une augmentation de la fréquence des effets indésirables neurologiques chez les patients ayant des clairances totales diminuées ou des ASC en EFV augmentées. Or, dans cette étude, ce n’est pas le cas, puisque les résultats montrent une absence de corrélation entre clairance totale et neurotoxicité précoce en EFV (p = 0,46). Cependant, s’il n’existe pas de corrélation entre clairance totale et effets indésirables à court terme, l’étude de cette corrélation sur les effets à long terme devra être réalisée. La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après H. Ribaudo, Boston, abstract 132, actualisé

Pharmacogénétique de l’efavirenz (EFV) et effets indésirables (1)
35 Étude AACTG NWCS214 : sous-étude de l’ACTG A5095, étude en double aveugle, randomisée Objectif principal : déterminer s’il existe une corrélation entre les polymorphismes génétiques au niveau du CYP2B6, CYP3A4, CYP3A5 et MDR1 et : les concentrations plasmatiques en EFV la réponse immunovirologique la tolérance générale les effets indésirables neuropsychiques Méthode 303 patients ont été inclus dont 202 dans les bras comportant de l’EFV échantillons plasmatiques recueillis à S1, S4, S12 et S24 analyse PK = PK de population polymorphismes génétiques identifiés par RT-PCR L’étude AACTG NWCS214 est également une sous-étude de l’ACTG A5095 et une étude complémentaire pharmacogénétique de l’étude A5097S. Cette étude a pour objectif principal de déterminer s’il existe une corrélation entre les différents polymorphismes génétiques au niveau des isoformes du cytochrome P450 impliquées dans la métabolisation de EFV, à savoir CYP2B6, CYP3A4, CYP3A5 et la protéine MDR1 impliquée dans l’efflux de l’EFV du milieu intracellulaire vers le milieu extracellulaire ainsi que les concentrations plasmatiques en EFV et ses effets indésirables neurologiques. L’analyse PK est commune avec l’étude A5097S, l’analyse des polymorphismes génétiques est réalisée par RT-PCR, les mutations étudiées sont les suivantes : G516T et C1459T pour CYP2B6, A392G pour CYP3A4, A6986G pour CYP3A5 et G2677T et C3435T pour MDR1. L’évaluation des effets indésirables neurologiques est réalisée avec un questionnaire spécifique et des échelles utilisées en neurologie au même moment que les prélèvements PK. CYP 2B6 : G516T et C1459T CYP3A5 : A6986G CYP 3A4 : A392G MDR1 : G2677T et C3435T La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après D. Haas, Nashville, abstract 133, actualisé

36 Tous les sujets Patients caucasiens Patients afro-américains 250 200 ASC0-24h EFV (µg.h/ml) 150 100 Les premiers résultats observés dans cette étude valident les résultats de l’étude précédente, les concentrations plasmatiques en EFV sont plus élevées chez les patients de race noire et chez les Hispaniques par rapport aux Caucasiens. La médiane de l’ASC0-24 h est respectivement égale à 58, 66 et 46 µg.h/ml (p < 0,001). De plus, en analyse univariée, les différents polymorphismes génétiques étudiés sont associés aux concentrations plasmatiques en EFV pour tous les patients. Si on s’intéresse plus spécifiquement à la mutation G516T au niveau du CYP2B6, la médiane de l’ASC0-24 h en EFV est approximativement trois fois plus élevée chez les patients homozygotes TT comparés aux patients homozygotes GG. De la même manière, cette mutation est corrélée à la clairance totale de EFV, mais ne semble pas impliquée dans la corrélation qui existe entre concentrations plasmatiques en EFV et races. Des résultats identiques sont observés pour la mutation A6986G sur le CYP3A5. 50 GG GT TT GG GT TT GG GT TT Génotype CYP2B6 G516T La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après D. Haas, Nashville, abstract 133, actualisé

37 Corrélation entre CYP2B6 G516T et les effets indésirables SNC 15 G/G 10 G/T * T/T *p = 0,036 5 Score d’effets indésirables (modification par rapport à l’inclusion) **p = 0,76 ** - 5 Le phénotype TT de la mutation G516T au niveau du CYP2B6 entraîne une augmentation d’un facteur 3 des concentrations plasmatiques d’EFV et une diminution de sa clairance totale. Ce phénotype est plus fréquent chez les Africains. Les effets neurologiques de l’EFV sont moins fréquents chez les patients homozygotes GG. Les autres polymorphismes génétiques étudiés n’ont pas montré d’influence sur les effets indésirables neurologiques en EFV. La corrélation précise entre les différents phénotypes des isoformes et les modifications pharmacocinétiques d’une part, les effets indésirables d’autre part doivent être validés par des études complémentaires. - 10 G/G G/T T/T 83 60 14 77 59 14 4 74 52 14 8 12 75 50 14 16 20 24 69 47 14 Temps (semaines) La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après D. Haas, Nashville, abstract 133, actualisé

Double IP boosté : amprénavir + lopinavir/r x 2/j
38 Étude prospective sur 24 semaines étudiant l’association APV + LPV/r (600 mg + 400/100 mg x 2/j) chez 12 patients VIH en échappement thérapeutique Paramètres PK à S2 Paramètre PK LPV ASC0-12 h (ng x h/ml) C12 h (ng/ml) CL/F (l/h) Médiane 42,21 1 639 8,1 Minimum 23 833 1,4 Maximum 140,13 9 966 12,9 Paramètre PK APV ASC0-12 h (ng x h/ml) C12 h (ng/ml) Médiane 22,44 1 228 Minimum 5,99 195 Maximum 36,99 3 342 Étude prospective sur 24 semaines de l’association APV + LPV/r à la posologie de 600 mg + 400/100 mg x 2/j chez 12 patients VIH en échec de leur traitement ARV (charge virale ≥ copies/ml). L’étude PK est réalisée à J14, c’est-à-dire deux semaines après l’initialisation de l’association APV + LPV/r à partir de 11 prélèvements plasmatiques par patient respectivement à 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10 et 12 heures après l’administration de l’association. Les concentrations plasmatiques en LPV et APV sont ensuite mesurées mensuellement de manière aléatoire, et des adaptations posologiques sont effectuées sur la base des C12 h efficaces en LPV et APV fixées respectivement à ng/ml et ng/ml. La charge virale plasmatique, le taux de CD4 et les paramètres biologiques sont mesurés à l’inclusion puis à S4, S12 et S24. Les résultats montrent une diminution de la C12 h et de l’ASC0-12 h du lopinavir respectivement d’un facteur 3 et 2 par rapport au LPV/r seul et une augmentation de sa clairance totale consécutive à l'induction enzymatique par l’amprénavir. Ceci nécessite une optimisation des posologies de LPV/r en cas de coadministration avec l’APV et une surveillance des concentrations plasmatiques en LPV. À S12, la charge virale a diminué de 4,8 log à 2,5 log et le taux de CD4 a augmenté de 137 à 225 cellules/mm3. Valeur seuil proposée : ng/ml en LPV Valeur seuil proposée : ng/ml en APV  Conclusion. Interaction complexe entre APV et LPV/r nécessitant une augmentation des posologies en LPV/r et le suivi régulier des concentrations plasmatiques en APV et LPV La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après H.E. Wynn Vezina, Minneapolis, abstract 609, actualisé

Association saquinavir (Invirase®)/r x 1/j (1)
39 Étude ouverte, 12 patients VIH : SQV/r 1 600/100 mg x 1/j Marqueurs pharmacocinétiques de l’association SQV/r (médianes et extrêmes) Saquinavir Ritonavir Plasma Intracellulaire Cmax (mg/l) 1,54 [0,26-4,95] 3,86 [1,09-15,3] 0,76 [0,16-1,93] 0,68 [0,23-1,73] C24 h (mg/l) 0,08 [0,03-0,5] 0,71 [0,20-1,28] 0,04 [0,01-0,08] 0,13 [0,04-0,44] T1/2 (h) 4,5 [2,5-9,3] 5,9 [4-17,7] 4,1 [2,6-8,3] 6,2 [3,9-18,6] ASC0-24 h (mg.h/l) 16,2 [5,7-39,3] 46,3 [24,7-114,6] 7,5 [1,5-14,6] 10,4 [3,2-13,7] CV (%) ASC0-24 h 57,6 58,6 55,9 36 Rapport accumulation 3,31 [1,49-6,69] 1,46 [0,83-4,15] Étude pilote ouverte comportant un seul bras. Douze patients VIH ont été inclus et ont reçu l’association SQV/r à la dose de mg/100 mg x 1/j. L’objectif principal de cette étude est la détermination des concentrations plasmatiques et intracellulaires en SQV et RTV. Pour cela, quatre prélèvements plasmatiques ont été réalisés : 2 h, 6 h, 12 h et 24 h après l’administration de l’association SQV/r. Le recueil des cellules mononucléées du sang périphérique (PBMCs) est obtenu par gradient de densité, et les concentrations sont mesurées par chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse. L’ensemble des résultats est présenté sous la forme d’aire sous la courbe et le rapport d’accumulation correspond au rapport des aires sous la courbe intracellulaire sur plasmatique. La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après J. Ford, Liverpool, abstract 601, actualisé

Association saquinavir (Invirase®)/ r x 1/j (2)
40 Synthèse des résultats le SQV boosté par le ritonavir possède une importante diffusion intracellulaire sur le plan plasmatique, la C24 h médiane du SQV est de 0,08 mg/l, inférieure à la concentration minimale cible efficace (CME = 0,1 mg/l) les demi-vies intracellulaires du SQV et du RTV sont significativement plus longues que les demi-vies plasmatiques (p = 0,034, p = 0,033 respectivement)  Conclusion. Le rapport d’accumulation et la demi-vie intracellulaire du SQV suggèrent que le SQV est efficace à la dose de mg, associé à 100 mg de RTV x 1/j Ces résultats montrent que : - la diffusion intracellulaire du SQV associé au RTV est importante (médiane = 3,3), - la C24 h plasmatique du SQV est de 0,08 mg/l, valeur inférieure à la concentration minimale efficace (CME) fixée à 0,1 mg/l, - les demi-vies intracellulaires du SQV et du RTV sont significativement plus longues que celles rencontrées au niveau plasmatique. Conclusion. Le rapport d’accumulation du SQV (rapport des aires sous la courbe intracellulaire sur plasmatique) et sa demi-vie intracellulaire suggèrent que le SQV est efficace à la dose de mg associé à 100 mg de RTV. Toutefois, les C24 h plasmatiques restent limites, suggérant la possible nécessité selon les cas d’augmenter la posologie de SQV à mg avec le suivi des concentrations plasmatiques (TDM) en SQV. La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après J. Ford, Liverpool, abstract 601, actualisé

Association saquinavir (Invirase®)/r x 1/j (3)
41 Concentration de SQV [ moyenne ± déviation standard, mg/l] (n = 12) Concentration de RTV [ moyenne ± déviation standard, mg/l] (n = 12) 7 6 5 4 8 20 24 12 16 3 2 1 1,2 1,0 0,8 0,6 4 8 20 24 12 16 0,4 0,2 Saquinavir (mg.l-1) Ritonavir (mg.l-1) Temps (jours) Temps (jours) Plasma Intracellulaire Plasma Intracellulaire La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après J. Ford, Liverpool, abstract 601, actualisé

Double IP boosté : atazanavir/saquinavir/ritonavir x 1/j (1)
42 Étude ouverte monocentrique chez 18 patients VIH recevant depuis au moins 2 semaines un traitement ARV comprenant l’association SQV/r (Invirase®) à la dose de mg/100 mg x 1/j associée à deux INTI Schéma de l’étude Objectif : évaluer la pharmacocinétique de l’association ATV/SQV/RTV 300/1 600/100 mg x 1/j chez les patients VIH et la tolérance à court terme PK PK Tolérance ATV/SQV/r 300/1 600/100 mg x 1/j SQV/r SQV/r 1 600/100 mg x 1/j Screening Suivi Étude ouverte à un seul bras chez 18 patients VIH recevant depuis au moins 2 semaines un traitement ARV comprenant l’association SQV/r à la dose de 1 600/100 mg x 1/j associée à deux INTI. L’objectif principal de cette étude est de réaliser la PK plasmatique de ATV, SQV et RTV lorsque l’ATV est associée à SQV/r à la posologie de 300 mg x 1/j de J2 à J32. La PK est réalisée à J1 et à J11 à partir de 10 prélèvements plasmatiques : prédose et 0,5 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h et 24 h après l’administration. Sur le plan de la tolérance, on n’observe à J32 aucune variation significative de ALAT, ASAT, glucose, cholestérol total et triglycérides. On note cependant une augmentation médiane d’un facteur 6 de la bilirubine totale et de la bilirubine libre, totalement réversible à J47, c’est-à-dire 15 jours après l’interruption de l’ATV. - 28 à 0 1 2 à 10 11 12 à 31 32 47 Jours La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après M. Boffito, Londres, abstract 607, actualisé

43 Marqueurs pharmacocinétiques de SQV, RTV et ATV à l’état d’équilibre (moyenne) Moyenne SQV RTV ATV + RTV + ATV/RTV + SQV + SQV/ATV J1 J11 Cmin (ng/ml) 87 184 35 25 767 Cmax (ng/ml) 2 756 3 923* 845 1 332* 4 982 ASC0-24 h (ng.h/ml) 29 445* 6 590 9 307* 51 036 T1/2 (h) 4,31 5,00* 4,46 3,67* 9,80 L’ajout d’ATV à l’association SQV/r entraîne des modifications significatives des marqueurs PK du SQV et du RTV. Les modifications sont les suivantes : - augmentation de la Cmin, Cmax et de l’ASC0-24 h du SQV respectivement de 112, 42 et 60 % (p < 0,05), - augmentation de la Cmax et de l’ASC0-24 h du RTV respectivement de 34 % et 41 % (p < 0,05) ; Les mécanismes impliqués dans le double boost sont les suivants : - le RTV inhibe le CYP3A4 et entraîne une augmentation de l’exposition en SQV et ATV ; - l’ATV inhiberait l’efflux médié par les Pgp, entraînant une augmentation de l’exposition en RTV et SQV. * Différence significative entre J1 et J11 La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après M. Boffito, Londres, abstract 607, actualisé

44 Concentration de SQV Moyenne [SQV] ng/ml Temps (heures) 4 000 3 000 2 000 1 000 4 8 20 24 12 16 SQV/RTV 1 600/100 mg x 1/j ATV/SQV/RTV 300/1 600/100 mg x 1/j La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après M. Boffito, Londres, abstract 607, actualisé

Double IP boosté : fosamprénavir (908)/saquinavir/ritonavir x 2/j (1)
45 Étude ouverte monocentrique en crossover à 2 périodes chez 18 patients VIH recevant depuis au moins 2 semaines un traitement ARV comprenant l’association SQV/RTV à la dose de mg/100 mg x 2/j associée à deux INTI Schéma de l’étude Objectif  Évaluer la pharmacocinétique de l’association 908/SQV 700/1 000 mg x 2/j associée à 100 mg ou 200 mg de RTV chez les patients VIH et la tolérance à court terme PK PK PK SQV/RTV/ /200/700 mg x 2/j SQV/RTV 1 000/100 mg x 2/j SQV/RTV/ /100/700 mg x 2/j Screening Après la première PK à J1, les patients reçoivent en plus du schéma SQV/r (1 000/ 100 mg x 2/j) du fosamprénavir 700 mg x 2/j avec une seconde PK à J11, puis, à partir de J12, une augmentation de RTV à 200 mg x 2/j avec une troisième PK à J22. Sur le plan de la tolérance, on n’observe pas de modification des valeurs médianes des ASAT, ALAT, glucose, cholestérol total et triglycérides. - 28 à 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Jours La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après M. Boffito, Londres, abstract 608, actualisé

46 Marqueurs pharmacocinétiques du SQV, RTV et APV à l’état d’équilibre (moyenne) Jour Cmin (ng/ml) Cmax (ng/ml) ASC0-12 (ng.h/ml) T1/2 (h) SQV J1 + RTV 100 mg 508 2 958 17 904 3,32 J11 + 908/r 100 mg 386 2 686 15 292 2,87 J22 + 908/r 200 mg 520 3 526 19 526 3,14 RTV 100 mg + SQV 248 1 217 8 281 3,7 + SQV/908 115* 858* 4 973* 2,81* RTV 200 mg 339* 2 554* 14 207* 2,95* APV + SQV/r 100 mg 1 299 4 448 29 198 6,17 + SQV/r 200 mg 1 152 4 335 26 771 5,91 L’ajout de fosamprénavir à l’association SQV/r diminue non significativement la Cmin, Cmax et ASC0-12 h du SQV. Cette réduction est compensée par l’augmentation de la dose de RTV à 200 mg x 2/j, mais il est cependant important de préciser que toutes les Cmin de SQV observées sont supérieures à la concentration minimale efficace (CME) fixée à 0,1 mg/l. Les concentrations d’APV sont inférieures de 27 % pour l’ASC0-12 h, de 29 % pour la Cmax et de 40 % pour la Cmin à celles observées lorsque le fosamprénavir/ritonavir est administré seul à la posologie de 700/100 mg x 2/j. La question n’est pas résolue de savoir si cette diminution des concentrations d’APV est due à la coadministration avec SQV et/ou à la variabilité interindividuelle. Toutefois, les Cmin d’APV sont supérieures à la concentration minimale efficace (CME) fixée entre 400 ng/ml pour les patients naïfs (17 patients sur 18) et ng/ml pour les patients prétraités (10 patients sur 18). Les auteurs proposent pour l’association fosamprénavir/SQV/r les doses suivantes : 700, 1 000, 200 mg x 2/j. Un suivi des concentrations plasmatiques en SQV est nécessaire pour réaliser une adaptation des doses de RTV. * Différence significative comparée à J1 La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après M. Boffito, Londres, abstract 608, actualisé

47 Concentration de SQV Concentration de APV 4 000 3 000 2 000 1 000 2 4 10 12 6 8 4 000 3 000 2 000 1 000 2 4 10 12 6 8 Moyenne [SQV] ng/ml Moyenne [APV] ng/ml Temps (heures) Temps (heures) Jour 1 : SQV + RTV 100 mg x 2/j Jour 11 : SQV/908 + RTV 100 mg x 2/j Jour 11 : SQV/908 + RTV 100 mg x 2/j Jour 22 : SQV/908 + RTV 200 mg x 2/j Jour 22 : SQV/908 + RTV 200 mg x 2/j La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après M. Boffito, Londres, abstract 608, actualisé

Double IP boosté : fosamprénavir + lopinavir/r ± RTV x 2/j (1)
48 Deux études ouvertes, randomisées en crossover chez volontaire sain : APV10011 et APV10012 Posologie 908 seul 700 mg x 2/j avec LPV/r : mg x 2/j RTV 100 mg x 2/j LPV/r seul : 400/100 mg x 2/j avec : /133 mg x 2/j avec : RTV : 400/100 mg x 2/j Étude APV (n = 13) Bras Période 1 28 j* Période 2 A 908 + RTV 908 + LPV/r B C LPV/r D Étude APV (n = 16) Bras Période 1 8 j* Période 2 A 908 + RTV 908 + RTV + LPV/r B C LPV/r D 908 + LPV/r *Washout entre période 1 et 2 Pour chaque période, le traitement démarre à J1 et l’analyse PK est réalisée à J14 après un petit déjeuner standardisé. Les concentrations en APV et LPV sont mesurées à l’état d’équilibre. Une étude de tolérance sur les paramètres biologiques, cholestérol total et triglycéride a permis de montrer qu’il n’y a pas de différence significative entre J1 et J14. La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après M.B. Wire, Research Triangle Park, abstract 612, actualisé

49 Étude APV10011 (n = 13) Étude APV10012 (n = 10) Moyennes Rapport des moyennes Paramètre PK de APV (plasma) 908 + LPV/r 908 + RTV versus 908 + RTV LPV/r 908 + RTV + LPV/r Cmax,SS (g/ml) 4,99 5,72 0,87 1,88 4,61 0,42 ASC,SS (h x g/ml) 27,20 36,50 0,74 11,30 31,20 0,37 C,SS 1,35 2,35 0,58 0,72 2,10 0,35 Les concentrations plasmatiques en APV sont diminuées significativement quelle que soit l’association utilisée, mais le schéma avec fosamprénavir à la posologie de mg x 2/j + LPV/r 533/133 mg x 2/j entraîne des concentrations plasmatiques en APV supérieures au schéma utilisant le fosamprénavir à la posologie de 700 mg x 2/j. La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après M.B. Wire, Research Triangle Park, abstract 612, actualisé

50 Étude APV10011 (n = 13) Étude APV10012 (n = 10) Moyennes Rapport des moyennes Paramètre PK de LPV (plasma) 908 + LPV/r 908 + RTV versus 908 + RTV LPV/r 908 + RTV + LPV/r Cmax,SS (g/ml) 10,30 11,30 0,95 12,70 9,80 1,30 ASC,SS (h x g/ml) 83,90 92,60 112 81,90 1,37 C,SS 6,07 6,05 1,01 8,14 5,34 1,52 L’augmentation de la posologie en LPV/r ou l’ajout du RTV en association avec le fosamprénavir entraîne des concentrations plasmatiques en LPV stables ou augmentées, mais la variabilité interindividuelle est cependant augmentée. Les mécanismes impliqués dans l’interaction entre le fosamprénavir et LPV/r impliquent un équilibre complexe entre induction et inhibition enzymatique et, potentiellement, les mécanismes d’efflux ; en effet, le fosamprénavir et le LPV/r sont des inhibiteurs du CYP3A et LPV, RTV et APV sont des substrats des Pgp. Conclusion. L’association du fosamprénavir et du LPV/r entraîne des modifications différentes au niveau des concentrations plasmatiques en APV et LPV/r nécessitant un suivi des concentrations plasmatiques. Il est cependant important de souligner que la tolérance digestive de cette association est médiocre chez le volontaire sain. La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après M.B. Wire, Research Triangle Park, abstract 612, actualisé

Fractures pathologiques chez le patient VIH+
51 Étude rétrospective (9 hôpitaux inclus) 49 cas de fractures pathologiques n = 2 (4 %) n = 4 (8 %) Sexe H (76 %) Alcoolisme 6/40 Âge médian 45 ans Durée VIH médiane 6 ans Antécédent de corticoïdes 7/49 Durée sous ARV 37 mois Durée sous IP 25 mois n = 25 (51 %) DEXA vertébral (z-score) n = 10 ostéoporose : 40 % ostéopénie : 50 % Données biologiques - déficit en 25-OH-D3 : 3/10 (30 %) - hyperlactactémie > 2 mmol/l : 1/17 (6 %) - élévation des PAL : 21/48 (44 %) n = 15 (31 %) Les conséquences de l’ostéopénie observées depuis quelques années chez le patient VIH sont rares ou peu documentées. Cette étude reprend de manière rétrospective sur neuf hôpitaux les cas observés. On ne peut pas parler d’incidence en raison du caractère rétrospectif de l’étude et du fait que des cas non déclarés par le centre ou le patient ont probablement pu survenir. C’est la première étude qui permet d’appréhender les caractéristiques cliniques et biologiques de ces fractures spontanées ou après traumatisme mineur. Au moment de la fracture, le chiffre de CD4 médian était de 216 (range 7-908), 2 patients sur 49 étaient naïfs et 38 patients sur 49 sous ARV, dont 31 sous IP. L’étiologie reste néanmoins équivoque, dans la mesure où seulement 40 % des patients présentaient une ostéoporose et 50 % une ostéopénie. Les traitements antirétroviraux au moment de la fracture sont simplement le reflet des habitudes thérapeutiques du prescripteur. L’absence de groupe témoin ne permet pas d’investiguer cette piste étiologique. Fractures multiples : 3 ; rechutes : 9 cas (dont 7 autres sites) La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après G. McComsey, Cleveland, abstract 743, actualisé

Ostéopénie : aspects pédiatriques
52 Étude de cohorte : 43 enfants VIH+ : (CD4 moyen : 900/mm3; CV < 400 copies/ml : 69 % ; 91 % des enfants sous HAART) 18 (35 %) des enfants sont ostéopéniques (z-score < - 1) ; 2 enfants sont ostéoporotiques (z-score < - 2,5) Densité osseuse et paramètres biologiques Suivi prospectif : DEXA scan réalisé tous les ans : pas d’aggravation de l’ostéopénie, absence de fracture pathologique Traités par IP Non traités par IP p z-score 25-OH-D3 (ng/ml) PTH (pg/ml) Ostéocalcine (ng/ml) Calcium/créatinine > 0,2 0,85 32,8 34,9 40,7 0,17 0,25 26,7 42,0 52,5 0,08 0,017 0,20 0,16 0,78 0,027 Cette étude présente l’intérêt d’être prospective, avec réalisation d’un DEXA scan tous les ans. Quarante-trois enfants ont eu au moins deux scanners. La prévalence estimée (35 %) est à prendre avec précaution, car l’utilisation du z-score pour exprimer la densité osseuse chez l’enfant est controversée (le z-score dépend en effet du volume de la structure osseuse (vertèbre habituellement), qui augmente avec l’âge de l’enfant. Le faible effectif de patients non traités ne permet pas d’avoir une population VIH+ témoin. Au sein des traitements, les IP semblent significativement associés à l’intensité de l’ostéopénie, bien qu’aucune conséquence pathologique n’en découle pour le moment, ni en termes de croissance, ni en termes de fracture. Cette étude est à rapprocher d’une étude italienne (A. Vigano, abstract 943). La méthodologie utilisée est plus fiable (absorptiométrie par rayon X), mais l’étude n’est pas prospective. En revanche, il existe un groupe témoin d’enfants VIH+ non traités (16 enfants sur 59 inclus dans l’étude). Le déficit de densité osseuse n’est observé que chez les enfants traités, ce qui suggérerait que le facteur VIH n’est pas responsable de cette complication. Cependant, les effectifs sont insuffisants pour tirer des conclusions sur la nature du traitement potentiellement responsable (IP versus INTI). Rappelons que l’utilisation des biphosphonates chez l’enfant est responsable d’anomalies radiologiques osseuses (traits séquentiels de calcification), dont les conséquences cliniques ne sont pas connues. Ainsi, comme chez l’adulte, aucune étude ne permet de déterminer la responsabilité ou non des IP ou de tout autre traitement sur la survenue de l’ostéopénie. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après J.T. Ramos, Madrid, abstract 745, actualisé

Hyperlipidémie et IP : lopinavir/r
53 Étude longitudinale sur 416 patients traités par LPV/r Suivi : 12 mois Facteurs prédictifs d’une hypertriglycéridémie à M12 hypertriglycéridémie grade 1 à l’inclusion Facteurs prédictifs d’une hypercholestérolémie à M12 hypercholestérolémie grade 1 à l’inclusion hypertriglycéridémie grade 3 à l’inclusion Probabilité actuarielle de survenue Moyenne [IC 95 %] M3 M12 Triglycéridémie > 180 mg/dl ou élévation > 30 %* 56,2 % [53,8-58,7] 71,6 % [69,4-73,9] Cholestérol > 190 mg/dl ou élévation > 30 %* 37,6 % [35,2-40,0] 48,0 % [45,5-50,5] * Si valeur initiale anormale Les résultats concernant le risque d’hyperlipidémie liée au lopinavir varient d’une étude à l’autre et ne prennent souvent en compte que les hypertriglycéridémies de grade 3 ou 4. Cette étude longitudinale sur 416 patients traités par du lopinavir pendant au moins douze mois a le mérite de présenter l’ensemble des données quelle que soit l’augmentation observée. Les facteurs prédictifs de l’élévation des TG ou du CT sont les perturbations initiales du bilan lipidique et doivent faire considérer le suivi régulier des paramètres lipidiques chez ces patients. Dix-huit pour cent des patients ont arrêté leur traitement, principalement en raison d’effets indésirables, et non en raison de ces perturbations biologiques. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après M. Bongiovanni, Milan, abstract 714, actualisé

54 Hyperlipidémie et IP : MaxCmin2
Étude randomisée, ouverte, multicentrique, comparative Dans le bras LPV/r : 46 % des patients ont une hyper-TG à S48 (23 % de plus qu’à l’inclusion) Dans le bras SQV/r, 35 % ont une hyper-TG à l’inclusion, inchangé à S48 105 85 65 45 Évolution moyenne des paramètres (en %) 25 LPV/r 5 SQV/r - 15 L’étude MaxCmin2 a été présentée à Paris (IAS 2003). Elle n’avait pas montré de différence significative (p = 0,27) en termes de réponse virologique en OT des deux IP saquinavir/r (1 000 mg x 2/j) et lopinavir/r chez les patients en échec d’un traitement antérieur ou naïfs de tout traitement ARV. En ITT, à S48, une proportion similaire de patients a présenté une suppression virologique de moins de 50 copies/ml (65 % versus 57 % ; p = 0,12). Cent soixante-trois patients furent traités par LPV/r et 161 par saquinavir/r. Initialement, seulement 11 % des patients du bras LPV/r et 13 % du bras SQV/r présentaient des valeurs anormales de cholestérol total. En revanche, la proportion de patients ayant des valeurs anormales de LDL et TG était initialement élevée dans les deux bras (31 % et 25 % respectivement dans le groupe LPV/r ; 28 % et 35 % respectivement dans le groupe SQV/r). À S48, les triglycérides étaient devenus anormaux (> 2,3 mmol/l) chez 46 % des patients sous LPV/r, alors que la proportion de patients ayant une hypertriglycéridémie était inchangée sous SQV/r. - 35 S4 S48 S4 S48 S4 S48 Cholestérol total LDL-cholestérol Triglycérides La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après S. Walmsley, Toronto, abstract 720, actualisé

Hyperlipidémie : utilisation conjointe de pravastatine et de fénofibrate (1)
55 Étude multicentrique randomisée, ouverte Critères d’inclusion LDL > 130 mg/dl et TG > 200 mg/dl Critères d’efficacité objectifs du NCEP (valeur composite) normalisation des paramètres biologiques pris de façon indépendante Pravastatine (n = 88) Si échec (n = 60) Pravastatine + fénofibrate Cette étude est la suite de celle présentée en juillet 2003 à l’IAS (Paris). Les résultats à S12 comparant fénofibrate et pravastatine avaient été modestes (< 30 %) chez les patients VIH+ traités par HAART. Les auteurs ont donc décidé d’associer les deux traitements pour tous les patients en échec. Le principal critère de jugement était le suivant : obtention des critères lipidiques du NCEP, à savoir LDL < 100 mg/dl (pour les patients ayant au moins deux facteurs de risque cardiovasculaires) ou < 130 mg/dl chez les autres ; triglycérides < 200 mg/dl (pour ceux dont le chiffre initial de TG était inférieur à 800 mg/dl), ou < 400 mg/dl pour ceux dont les TG étaient supérieurs à 800 mg/dl. Globalement, après 48 semaines, les patients ont reçu l’une des deux molécules en monothérapie, soit l’association dans l’ordre PF ou FP. La progression sur le HDL est significative et légèrement supérieure chez les patients ayant commencé par fénofibrate (objectif HDL atteint pour 67 % des patients FP et 56 % des patients PF). Il en est de même pour les TG (objectif atteint pour 60 % des patients dans le groupe FP et 44 % dans le groupe PF). En revanche, le gain est faible pour faire baisser le LDL (13 et 14 % dans les deux groupes). Conclusion. Si le problème lipidique ne concerne qu’une élévation du LDL, une statine est seule indiquée même si l’objectif thérapeutique est difficile à atteindre. Dans les autres cas (élévation conjointe de CT et TG ou baisse du HDL), il convient de commencer par un fibrate, et d’associer secondairement une statine si l’objectif thérapeutique n’est pas atteint. L’adjonction d’un Oméga-3 à cette bithérapie permettrait-elle d’améliorer le bilan lipidique des patients en échec ? Si échec (n = 63) Fénofibrate (n = 86) 12S S12 S48 La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après J.A. Aberg, Saint Louis, abstract 723, actualisé

56 TG (mg/dl) ** * 1 ** * 2 ** p = 0,019 * p = 0,019 - 200 - 150 - 100 - 50 HDL (mg/dl) ** 1 * 1- Correspond aux patients ayant commencé le traitement par la pravastatine. 2- Correspond à ceux ayant débuté par le fénofibrate. Les calculs statistiques testent l’ordre d’introduction des molécules sur les résultats des différents paramètres lipidiques. À S12, 25 % et 30 % des patients avaient atteint l’objectif en monothérapie pour fénofibrate et pravastatine respectivement. À S48, l’objectif NCEP est atteint pour 7 % des patients sous fénofibrate puis pravastatine et 3 % sous pravastatine puis fénofibrate. Une autre étude (J. Sosman et al., abstract 77) contrôlée et randomisée en double aveugle et crossover évalue l’efficacité de la pravastatine contre placebo chez les patients VIH non diabétiques traités par IP. À l’inclusion, la médiane de cholestérol est de 2,16 g/dl, les TG sont à 3,35 g/dl et le HDL à 0,37 g/l. La pravastatine induit une réduction du cholestérol de 18 % (p < 0,001) de façon significative par rapport au placebo. La réduction des TG de 20 % et du HDL de 5 % n’est pas statistiquement significative. ** * 2 ** p = 0,182 * p = 0,060 2 4 6 8 1 Pravastatine 2 Fénofibrate Bithérapie S48 Bithérapie S28 Monothérapie S12 La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après J.A. Aberg, Saint Louis, abstract 723, actualisé

57 LDL (mg/dl) ** * 1 ** 2 * ** p = 0,739 * p = 0,247 - 40 - 30 - 20 - 10 10 20 Voir commentaire diapositive précédente. 1 Pravastatine 2 Fénofibrate Bithérapie S48 Bithérapie S28 Monothérapie S12 La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après J.A. Aberg, Saint Louis, abstract 723, actualisé

Hyperlipidémie : intérêt des Oméga-3 ?
58 Étude prospective comparative ouverte sans placebo Bras 1 : régime et exercice (n = 26) Bras 2 : régime/exercice + huile de poisson (Coroméga®) (n = 26) Suivi 16 semaines Aucun impact sur le CT, le LDL ou l’insulinémie. Tolérance parfaite Avec Oméga-3 Sans Oméga-3 Changement/à l’inclusion (%) TG < 200 mg/dl (%) TG S4 - 19,6* 36 + 6,4* 11 TG S16 - 17,7 27 - 3,5 24 Cette première étude visant à apprécier l’impact des Oméga-3 sur le bilan lipidique (triglycérides notamment) a été réalisée sur 52 patients suivis pendant 16 semaines. Les patients avaient une hypertriglycéridémie importante initialement puisque la moyenne des TG était de 454 mg/dl dans le bras traité contre 552 mg/dl dans le bras contrôle. Il existe à S4 un petit bénéfice de l’utilisation de l’huile de poisson, qui disparaît à S16. Néanmoins, globalement près d’un patient sur 3 avait une valeur normale de TG à S16, soulignant au minimum l’intérêt du régime associé à l’exercice physique. Des études supplémentaires peuvent être utiles en association avec d’autres classes d’hypolipémiants. *p = 0,046 La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après D.A. Wohl, Chapel Hill, abstract 724, actualisé

Les INTI altèrent les mécanismes de régulation de l’adipogenèse
59 Étude prospective, randomisée, expérimentale sur 20 patients VIH- Traitement : d4T/3TC ou AZT/3TC durant 6 semaines puis arrêt Biopsies de tissu graisseux à S2 Quantification par RT-PCR des gènes mitochondriaux COX-1 et COX-3, de la PPAR et du SREBP1 Âge 41 ans, 90 % sexe masculin  COX-1, COX-3 et PPAR sont altérés très précocement par les INTI, particulièrement l’association d4T/3TC Pourcentage de variation médiane par rapport à l’inclusion (p) Gènes Ensemble des patients AZT/3TC (n = 10) d4T/3TC (n = 10) COX-1 - 72 % (0,002) - 44 % (0,09 ) - 84 % (0,007) COX-3 - 88 % (0,001) - 85 % (0,04) - 90 % (0,01) PPAR - 51 % (0,002) - 44 % (0,11) - 65 % (0,007) SREBP1 - 24 % (0,6) - 45% (0,9) - 10 % (0,4) J. Capeau avait montré il y a deux ans l’impact des IP sur l’adipogenèse et le blocage de la PPAR, enzyme essentielle à la maturation des préadipocytes. Il s’agissait d’une étude in vitro. Pourtant, in vivo, on observe des lipoatrophies chez les patients sous INTI, et notamment d4T. Cette étude réalisée chez le volontaire sain avec biopsie de graisse sous-cutanée à deux semaines de traitement révèle l’impact majeur des INTI sur ces gènes d’expression mitochondriaux et de différenciation cellulaire. La SREBP1 ne semble pas intervenir dans le mécanisme conduisant à la réduction de la couche graisseuse chez le patient traité par ces INTI. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après P. Mallon, Sydney, abstract 76

60 Arrêt de d4T : amélioration de la toxicité mitochondriale
Sous-étude de l’étude TARHEEL (n = 118) concernant 16 patients VIH+ avec lipoatrophie et/ou hyperlactactémie traités au moins 6 mois par d4T Remplacement du d4T par ABC (n = 14) ou AZT (n = 2) Comparaison à une population témoin VIH- Biopsie musculaire et de tissu adipeux réalisée à l’inclusion et à S48 La restauration de l’ADNmt est observée à S48 dans le muscle et pourrait être plus longue dans le tissu adipeux 6 000 1 250 A B 5 000 1 000 4 000 750 ADNmt (cellules musculaires) 3 000 ADNmt (adipocytes) 500 2 000 250 1 000 Cent dix-huit patients se trouvaient dans l’étude TARHEEL, traités par un régime incluant d4T et lipoatrophiques et/ou présentant une hyperlactatémie qui furent switchés pour ABC ou AZT pour en évaluer cliniquement, et sur les constantes biologiques, l’impact métabolique. Seize patients ont accepté de se soumettre à des biopsies musculaires et de tissu adipeux un an après le switch. Globalement, 49 patients VIH- ont été utilisés comme témoins soit à partir de biopsies musculaires, soit à partir de biopsies de tissu graisseux. Les témoins étaient du même âge que les cas. Sur le DEXA scan, le gain en tissu adipeux était de 21 %, 11 %, 16 % et 15 % au niveau des bras, des jambes, du tronc et de la masse adipeuse globale. L’ADN mitochondrial est restauré à S48 dans le muscle (figure A), mais incomplètement dans le tissu adipeux (figure B). On ne peut exclure un biais de sélection lié à l’accord des patients à la réalisation des biopsies musculaires et adipeuses. À l’inclusion (n = 16) S48 (n = 12) VIH- (n = 13) À l’inclusion (n = 16) S48 (n = 11) VIH- (n = 25) Concentrations moyennes d’ADN mitochondrial La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après G. McComsey, Cleveland, abstract 711, actualisé

ADNmt selon effets indésirables (EI)
Mesure de l’ADN mitochondrial dans les PBMC : intérêt discutable 61 Sous-étude de l’étude EASIER : IDV + EFV ± d4T 78 patients naïfs de d4T, d’INNTI et d’IP (bras d4T : 40 ; bras sans INTI : 38) ARNmt et ADNmt dans les PBMCs mesurés tous les 3 mois jusqu’à S48 Analyse selon la présence ou non de d4T et de symptômes cliniques ou biologiques de toxicité mitochondriale  Aucune corrélation entre ADNmt dans les PBMC et type de traitement ou effet indésirable (résultats identiques avec ARNmt) 3,0 ADNmt selon présence de d4T 3,0 ADNmt selon effets indésirables (EI) 2,5 2,5 Log10 copies/cellules Log10 copies/cellules 2,0 2,0 De nombreuses études présentent des résultats de toxicité mitochondriale en s’appuyant sur les mesures quantitatives de l’ADN mitochondrial cellulaire ou le ratio ADNmt sur ADN nucléique. Les patients de l’étude EASIER ont été utilisés pour cette étude. EASIER consistait à comparer l’efficacité d’un régime sans INTI (IDV 800 mg/RTV 100 mg/EFV 600 mg) (n = 38) au même régime associé à d4T (n = 40) chez des patients naïfs de d4T, d’IP et de INNTI. L’ADNmt et l’ARNmt ont été quantifiés par RetinaTM MitoxTM assay après extraction des PBMCs à partir des prélèvements séquentiels réalisés à J0, S12, S24, S36 et S48. L’analyse a été stratifiée selon la présence de d4T ou non dans le traitement et de la présence ou non de symptômes cliniques ou biologiques attribuables à une toxicité mitochondriale. Il s’agissait en l’occurrence de 21 patients dont 15 patients ayant des symptômes cliniques (3 paresthésies, 2 neuropathies périphériques, un cas de lipodystrophie, un cas de stéatose, 2 acidoses lactiques et 6 cas associant des symptômes évocateurs d’hyperlactactémie) et 6 patients ayant des perturbations biologiques  grade 3 (amylase, transaminases, hémoglobine). La quantité d’ADNmt ou d’ARNmt dans les PBMCs n’est influencée ni par la présence de d4T, ni par l’existence de symptômes évocateurs d’une toxicité mitochondriale. Les auteurs concluent à l’absence d’intérêt de cette mesure dans les PBMCs pour évaluer le potentiel de toxicité mitochondriale d’une molécule. Les biopsies de tissu pourraient s’avérer plus utiles. EFV + IDV/r EFV + IDV/r + d4T Sans EI Avec EI 1,5 1,5 12 24 36 48 12 24 36 48 Semaines Semaines La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après M. Casula, Amsterdam, abstract 709, actualisé

62 Lipoatrophie : absence d’efficacité de la rosiglitazone
Étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo 0,3 Graisse périphérique (cuisse) VIH+, lipoatrophie ART stable Randomisation rosiglitazone 4 mg x 2/j placebo Stratification sur : IP sévérité de la lipoatrophie Suivi S48 : DEXA J0, S24, S48 Différence intergroupe = - 0,04 kg (IC 95 % [- 0,29, 0,21]) p = 0,74 0,2 0,18 kg (7 %) Prise de poids moyenne (kg) 0,14 kg (5 %) 0,1 Après plusieurs études contradictoires sur l’efficacité de la rosiglitazone (RSG), cette étude montre l’inefficacité de la RSG dans le traitement de la lipoatrophie du patient VIH+. Il s’agit d’une étude randomisée dont 53 patients ont été traités par rosiglitazone et 55 par placebo. Le suivi a été mené jusqu’à 48 semaines. Des mesures séquentielles au DEXA scan ont été réalisées à J0, S24 et S48, estimant le gain de graisse au niveau des cuisses. Que le traitement ARV inclue ou non un IP, il n’y a aucun bénéfice par rapport au placebo. Il en est de même lorsque l’on stratifie selon la prise ou les antécédents de prises de d4T. Les seules différences observées sont biologiques : réduction significative de la glycémie dans le groupe RSG, élévation de l’adiponectin et du LDL-C dans le groupe RSG et quelques hypertriglycéridémies importantes sous RSG. D’autres thiazolidinédiones pourront avoir un intérêt dans le diabète du patient VIH, mais probablement pas dans la lipoatrophie. Placebo Rosiglitazone 24 48 Semaines Rosiglitazone 53 52 Placebo 55 54 La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après A. Carr, Sydney, abstract 79, actualisé

TORO : évaluation de la tolérance lipidique et de la lipodystrophie
63 TORO 1 et TORO 2 : études randomisées phase III (n = 997) Traitement optimisé avec ou sans enfuvirtide (résultats à S48)  Le T-20 n’a aucune influence sur le bilan lipidique ni sur la répartition des graisses à S48 Avec T-20 Sans T-20 À l’inclusion Changement observé (%) Médiane DEXA Graisse périphérique (jambe ; %) 11,4 % 0,06 9,8 % - 0,62 Ratio graisse tronculaire 2,57 0,00 2,36 0,36 Moyenne LDL mmol/l 2,56 0,28 2,55 0,31 HDL mmol/l 0,81 0,11 0,15 TG mmol/l 4,43 0,48 4,20 0,78 Contrairement aux autres molécules antirétrovirales, le T-20 ne provoque aucune modification du bilan lipidique et de la répartition des graisses. Il s’agit d’une sous-étude de TORO. Les données sont disponibles pour 97 des patients dans le groupe T-20 et 52 dans le groupe du traitement optimisé sans T-20 concernant l’évolution de la répartition des graisses évaluée par deux DEXA séquentiels. Cependant, seuls 65 patients dans le groupe T-20 et 12 patients dans le groupe sans T-20 ont bénéficié d’un deuxième DEXA scan pouvant introduire un biais de sélection. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après D.A. Cooper, Sydney, abstract 715, actualisé

Intolérance au glucose et diabète sous traitement ARV
64 Prévalence de l’intolérance au glucose (IG) et du diabète selon le statut VIH et le traitement ARV 30 p = 0,02 25 VIH- VIH+ n 88 134 Âge 44 45 IMC (kg/m2) 30,3 27,4 Durée VIH > 10 ans 39 % ARV avec IP 52 % IP naïfs 25 % 20 VIH- VIH+ naïfs 15 Pourcentage de patients VIH+ HAART sans IP VIH+ HAART avec IP 10 L’étude compare deux populations : celle de femmes séronégatives participant à une étude sur la ménopause, chez qui un test de tolérance au glucose a été réalisé (n = 88), et 134 femmes infectées par le VIH, d’âge similaire. La prévalence du diabète est similaire entre les patientes VIH- et VIH+, comprise aux alentours de 5 %. Le risque d’intolérance au glucose est 2,4 fois plus fréquent chez les patientes traités par ARV sans IP que chez les patientes témoins VIH-. La prévalence est comprise entre 25 et 30 % chez ces femmes. Elle dépasse à peine 10 % chez les femmes traitées par IP. Les IP pourraient ainsi réduire l’intolérance au glucose induite par les INTI. On peut rapprocher de cette étude celle de Crane (abstract 878) qui étudie de façon rétrospective 699 patients VIH+ inclus dans le UWHIS. Quarante patients ont développé un diabète. Les facteurs associés à la survenue d’un diabète étaient : la co-infection VHC (OR = 3,0 ; 1,4-6,4), la race noire (OR = 3,0), un traitement de 3 ans au moins par d4T (OR = 2,4 ; 0,98-5,7) et un traitement par indinavir pendant 1 à 2 ans (OR = 2,9 ; 1,0-8,4). p = 0,68 5 IG Diabète La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après A.A. Howard, Bronx, abstract 701, actualisé

65 Toxicité rénale du ténofovir Étude cas témoins
12 cas ayant arrêté TDF en raison d’une insuffisance rénale régressive à l’arrêt 2 témoins par cas, appariés sur le sexe, sélectionnés au hasard parmi les patients traités par TDF le même mois que le cas 1,0 0,9 Clairance de la créatinine à l’inclusion 0,8 Log-rank p = 0,001 0,7 0,6 < 90 Probabilité cumulative de toxicité rénale 0,5  90 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 10 20 30 Nombre de mois sous ténofovir Tous les cas avaient une créatininémie dans les valeurs normales à l’inclusion. Le simple calcul de la clairance par la formule de Cockcroft aurait déjà pu montrer que 10 patients sur 12 avaient une clairance inférieure à 80 ml/mn. La figure montre la progression du risque d’atteinte rénale (attesté sur la valeur de la créatinine). Huit patients sur 12 avaient une atteinte histologique. L’odds-ratio augmente de 19 % par ml/mn de diminution de la clairance. La régression de l’insuffisance rénale est systématique et sans séquelle. Conclusion. La clairance de la créatinine calculée doit remplacer la créatininémie dans le monitoring biologique des patients sous ténofovir. L’étude de M.A. Parish (abstract 751) ne retrouve pas cette notion. La méthodologie est très différente puisqu’il s’agit d’une cohorte rétrospective ayant une année de recul concernant 476 patients VIH+ : 211 sous TDF et 265 sous un autre INTI. La clairance de la créatinine diminue dans les deux groupes de façon significative de 15,2 et 12,8 ml/mn (p < 0,01) sur un an. Les facteurs associés à une baisse de la clairance sont une charge virale élevée (p = 0,003), un taux de CD4 plus bas (p = 0,003) à l’initiation thérapeutique, un diabète concomitant (p = 0,04) et une hypertension artérielle (p = 0,009). À l’inclusion Cas (n = 12) Témoins (n = 24) Créatinine (µmol/l) 101 ( ) 76 (54-96) Clairance créatinine (ml/mn) 74 (58-98) 104 (80-152) Valeur = moyenne (extrêmes) La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après M. Harris, Vancouver, abstract 750, actualisé

Co-infection VIH-VHB : TECOVIR
66 Étude rétrospective de l’efficacité du Tenofovir sur des patients co-infectés VIH-VHB n = 118, 109 hommes, 97 % prétraités par 3TC Durée de traitement antérieur sous 3TC : 2,6 ans (0,01-7,6) Suivi médian : 8 mois (1-24) Caractéristiques à l’inclusion  Résultats Nadir CD4/mm3 132 CD4 à l’inclusion/mm3 333 ARN-VIH < 50 copies/ml 25 % Marqueurs VHB AgHbE + 66 % ADN-VHB < 2,3 log10 copies/ml 17 % Score Metavir F4 12/38 À l’inclusion Indétectable (fin du suivi) Détectable (fin du suivi) < 2,3 log10/cp/ml (n = 20) 95 % (n = 19) 5 % (n = 1) > 2,3 log10/cp/ml (n = 95) 32 % (n = 30) 68 % (n = 65) L’étude TECOVIR vise à évaluer l’efficacité du TDF chez des patients VIH-VHB co-infectés ayant déjà reçu du 3TC. Cent dix-huit patients sont étudiés. Le suivi continue actuellement et s’échelonne d’un mois à 24 mois. Dans 83 % des cas, les patients présentaient une charge virale VHB détectable au seuil de 2,3 log/ml. Chez les 95 patients détectables, la charge virale VHB médiane était de 8,1 log/ml à l’inclusion. Parmi les patients déjà indétectables à l’inclusion, tous, sauf un, restent indétectables. Parmi les autres patients, une indétectabilité est obtenue chez 32 %. Parmi ces patients devenus indétectables, 62 % étaient AgHbE négatifs et 23 % AgHbE positifs. La réduction de la charge virale est significative quel que soit l’antigène HbE, mais de façon plus marquée chez les patients AgHbE négatifs. Sept pour cent des patients devenus indétectables ont négativé leur Ag HbE. Concernant le VIH, la charge virale VIH était indétectable, inférieure à 50 copies/ml chez 25 % et 48 % des patients à l’inclusion et en fin de suivi respectivement. Réduction médiane de la charge virale VHB (log10) p Total - 3,94 < 0,001 AgHbE+ - 4,39 AgHbE- - 2,53 La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après C. Piketty, Paris, abstract 834, actualisé

Co-infection VIH-VHB : FTC
67 Analyse de 3 études « agrégées » concernant le FTC (FTC 301, 302 et MKC401) 39 patients naïfs de traitement Ag HBS+ à l’inclusion ADN-VHB à l’inclusion (médiane) : 5,17 log10 copies/ml 24 patients (62 %) ADN-VHB > copies/ml, suivi : 48 semaines Comparaison à 33 patients HBV+ non VIH (cohorte historique) Baisse de la CV VHB médiane : - 2,7 log à S48 70 60 50 40 ADN-VHB indétectable (%) 30 Cette étude reprend l’ensemble des patients AgHbS+ inclus dans trois études évaluant l’efficacité du FTC dans le VIH, soit 39 patients. Seuls les 24 patients qui présentent un ADN-VHB détectable sont étudiés. La baisse de la CV VHB à S48 est de 2,7 log. Cinquante-neuf pour cent des patients deviennent indétectables. Parmi les 7 patients encore détectables, 5 ont encore un virus sauvage et 2 une mutation M204I ou M204M/I. Le nombre de patients restant indétectables semble stable entre S36 et S48. Les résultats sont similaires à ceux des 33 patients VHB non co-infectés. Aucune information ne nous est fournie concernant les résultats selon l’antigène HbE, et le faible effectif limite un peu la portée de cette étude. 20 VHB + VIH-1 (S48 : 59 %) 10 VHB chronique, VIH- (S48 : 55 %) 12 24 36 48 Semaines Co-infectés (n = 24) 22 20 20 17 Mono-infectés (n = 33) 33 32 31 32 La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après J. Harris, Durham, abstract 836, actualisé

Mortalité chez les patients VIH co-infectés par les virus des hépatites
68 Enquête mortalité 2000 : 822 patients infectés par le VIH décédés en 2000 dont le statut pour le VHB et le VHC étaient connus Causes de décès Maladie hépatique Sida Autres VHC et VHB (n = 35) 44 22 38 VHC seul (n = 235) 31 29 40 VHB seul (n = 64) 22 38 40 Chez 110 patients (13 %), le décès était attribué à une maladie hépatique. La proportion de décès liés à une maladie hépatique était significativement associée au statut vis-à-vis des virus des hépatites. Elle était beaucoup plus élevée chez les patients co-infectés par le VHB (Ag HBs positif) ou par le VHC (sérologie positive), chez qui les maladies hépatiques représentaient respectivement 22 et 31 % des décès, et encore plus élevée (44 %) chez les patients ayant une triple co-infection VIH-VHB-VHC (p = 0,06 pour la comparaison des patients triplement co-infectés avec les deux groupes de patients ayant une double co-infection). Les 8 patients non co-infectés par le VHC décédés d’une maladie hépatique étaient tous des alcooliques. La proportion de buveurs excessifs d’alcool était plus élevée chez les patients décédés de maladie hépatique (59 %) que chez les autres patients (24 %) (p < 0,0001). Les antirétroviraux étaient considérés comme ayant pu contribuer au décès dans très peu de cas (8 % des co-infectés VHC, 13 % des triples co-infectés et aucun des autres patients). La proportion d’hépatocarcinomes était significativement (p < 0,05) plus élevée chez les patients co-infectés par le VHB (50 %) que chez ceux co-infectés par le VHC (10 %) ou triplement infectés (13 %). ni VHB ni VHC (n = 437) 60 39 0 % 40 % 80 % 100 % Proportion des décès La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après D. Salmon, Paris, abstract 798, actualisé

Marqueurs sériques de fibrose chez les patients co-infectés VIH-VHC
69 95 patients co-infectés sélectionnés de façon aléatoire dans la cohorte du Johns Hopkins HIV Clinic biopsie hépatique dosage de l’ARN VHC plasmatique et des marqueurs sériques potentiels de fibrose [albumine, ASAT, ALAT, GT, bilirubine, acide hyaluronique] score de fibrose ≥ 3 : 26 (27,4 %), dont cirrhose (score = 6) : 14 (14,7 %) Analyse multivariée : facteurs associés à la présence d’une fibrose  3 Aucun des 35 patients ayant une valeur normale d’albumine, d’ASAT et d’acide hyaluronique n’avait de fibrose ≥ 3 OR (IC 95 %) p Albumine < 35 g/l 4,9 (1,2-19) 0,02 ASAT > 60 UI/l 5,9 (1,6-22) < 0,01 Acide hyaluronique (ng/ml) : < 40 1 40-86 5,5 (1,1-27) 0,04 > 86 26,6 (5,1-139) < 0,001 Avec le score utilisé dans cette étude, la fibrose est considérée comme « substantielle » lorsque l’indice de fibrose est  3. Ce score comprend 7 niveaux (0 à 6). Un score égal à 3 correspond à la présence de septa (correspondant à peu près à un score Metavir F2). Un score à 6 correspond à une cirrhose. La population comprenait 60 % d’hommes, l’âge médian était de 45 ans. La médiane des CD4 était de 340/mm3 et la médiane de charge virale plasmatique VHC de 3, UI/ml (Amplicor® version 2.0). En analyse multivariée, les seuls facteurs associés à la fibrose étaient ceux décrits dans le tableau. Ce score en apparence très simple mérite d’être validé sur une population plus large avant d’être utilisé pour éviter la biopsie hépatique à certains patients. La proportion élevée de patients ayant une cirrhose parmi ceux ayant une fibrose « substantielle » pourrait contribuer à biaiser les résultats. L’évaluation de l’association de ces marqueurs avec le score Metavir reste également à faire. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après S. Mehta, Baltimore, abstract 809, actualisé

PEG-IFN 2a (Pegasys®) + ribavirine (RBV) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai ACTG A5071 (1)
70 En cas de non-réponse virologique : biopsie Absence d’amélioration : arrêt du traitement Amélioration : poursuite du traitement Essai prospectif randomisé, contrôlé, ouvert Caractéristiques liées au VHC médiane ARN VHC : 6,2 log10 UI/ml génotype 1 : 78 % cirrhose : 10 % ; cirrhoses décompensées exclues Caractéristiques liées au VIH médiane CD4 : 450/mm3 CV VIH < 50 copies/ml : 60 % traitement ARV : 86 % PEG-IFN a-2a 180 µg x 1/sem. + RBV 600 mg  1 g/j* 66 21 centres : 133 patients randomisés Suivi S72 RBV 600 mg/j  1 g/j* 67 Dans le groupe interféron non pégylé, la dose était de 6 MUI x 3/sem. pendant les 12 premières semaines, puis de 3 MUI x 3/sem. Une biopsie hépatique était réalisée avant traitement, à S48 et en cas de non-réponse virologique à S24. En cas d’amélioration histologique en l’absence de réponse virologique à S24, le traitement était poursuivi. Le critère principal de jugement était la réponse virologique à S72 définie par une charge virale VHC indétectable. La population de l’essai comprenait 82 % d’hommes, l’âge médian était de 44 ans. Le score médian d’activité histologique était de 5/18 et le score médian de fibrose de 2/6. + IFN a2a + IFN a2a 6 MUI x 3/s 3 MUI x 3/s 12 24 48 Semaines Biopsie foie Biopsie * escalade de dose La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après R. Chung, Boston, abstract 110, actualisé

**génotype 1 versus non-1 ; p < 0,001
PEG-IFN 2a (Pegasys®) + ribavirine (RBV) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai ACTG A5071 (2) 71 Réponse virologique (ITT) (ARN-VHC indétectable) IFN 2a + RBV (n = 67) PEG-IFN 2a + RBV (n = 66) p S24 10 (15 %) 29 (44 %) < 0,001 génotype 1 4/52 (7 %) 17/51 (33 %) 0,001 non-1 6/15 (40 %) 12/15 (80 %) NS S48 8 (12 %) 27 (41 %) 3/52 (6 %) 15/51 (29 %)** 5/15 (33 %) 12/15 (80 %)** 0,03 6 mois après arrêt du traitement 18 (27 %) 7/51 (14 %)** 11/15 (73 %)** 0,07 Arrêts prématurés La réponse virologique à S12 (diminution de la charge virale VHC > 2 log10 UI/ml) avait une valeur prédictive négative de 100 %, c’est-à-dire qu’en cas de non-réponse virologique à S12, la probabilité de réponse à S72 était nulle. Une amélioration du score histologique d’activité était observée chez plus de la moitié des répondeurs virologiques dans les deux bras, mais aussi chez un tiers des non-répondeurs virologiques. La proportion d’effets indésirables était élevée, mais similaire dans les deux groupes. Les thrombopénies étaient plus fréquentes (pas de test statistique) dans le bras PEG-IFN 2a. Les effets indésirables étaient plus fréquents au cours des six premiers mois de traitement. Les arrêts prématurés du traitement étaient rares dans chaque groupe et survenaient uniquement entre J0 et S24. **génotype 1 versus non-1 ; p < 0,001 La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après R. Chung, Boston, abstract 110, actualisé

CROI 2004 - D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé
PEG-IFN 2a (Pegasys®) + ribavirine (RBV) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (1) 72 IFN 2a (3 MUI x 3/sem.) + RBV (800 mg/j) (n = 285) Suivi PEG-IFN 2a (40 kDa) (180 µg x 1/sem.) + placebo de RBV (n = 286) PEG-IFN 2a (40 kDa) (180 µg x 1/sem.) + RBV (800 mg/j) (n = 289) Le critère de jugement principal était la réponse virologique à S72 : charge virale VHC plasmatique < 50 UI/ml par le test Amplicor™ version 2.0. La randomisation était stratifiée sur le génotype, le taux de lymphocytes CD4, le fait de recevoir un traitement antirétroviral, d’avoir une cirrhose et la région de recrutement. S24 S48 S72 Critère de jugement I = ARN VHC < 50 UI/ml La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé

PEG-IFN 2a (Pegasys®) + ribavirine (RBV) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (2) 73 Essai multicentrique international prospectif randomisé ouvert Caractéristiques liées au VHC naïfs de traitement moyenne ARN VHC : 6,0 log10 UI/ml génotype 1 : 60 % génotype 4 : 7 % cirrhose : 16 % ; cirrhoses décompensées exclues transaminases anormales : 100 % Caractéristiques liées au VIH moyenne CD4 : 530/mm3 CV VIH < 50 copies/ml : 60 % traitement ARV : 84 % Quatre-vingt-un pour cent des patients étaient des hommes, l’âge moyen était de 40 ans et l’index de masse corporelle moyen de 25 kg/m2, témoignant plutôt d’une bonne forme physique des patients. Outre la cirrhose décompensée, les principaux critères d’exclusion étaient les autres hépatopathies chroniques, les infections opportunistes évolutives, une maladie évolutive cardiaque, pulmonaire, rétinienne ou neuropsychiatrique, une thyroïdite auto-immune, une grossesse en cours chez la patiente ou la partenaire du patient. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé

Pourcentage d’ARN VHC < 50 UI/ml
PEG-IFN 2a (Pegasys®) + ribavirine (RBV) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (3) 74 Réponse virologique à S72 : analyse en ITT 60 p  0,0001 50 p  0,0001 40 40 Pourcentage d’ARN VHC < 50 UI/ml p = 0,0084 30 20 20 Le PEG-IFN 2a était plus efficace que l’interféron non pégylé, et l’association PEG-IFN 2a + ribavirine est plus efficace que le PEG-IFN 2a en monothérapie. 12 10 (n = 289) (n = 285) (n = 286) IFN 2a + RBV PEG-IFN 2a + placebo PEG-IFN 2a + RBV La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé

Pourcentage d’ARN VHC < 50 UI/ml
PEG-IFN 2a (Pegasys®) + ribavirine (RBV) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (4) 75 Réponse virologique à S72 selon le génotype : analyse en ITT 70 62 60 50 Pourcentage d’ARN VHC < 50 UI/ml 40 36 30 29 20 20 14 10 7 (n = 171) (n = 175) (n = 176) (n = 89) (n = 90) (n = 95) Génotype 1 Génotypes 2, 3 IFN 2a + RBV PEG-IFN 2a + placebo PEG-IFN 2a + RBV La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé

Pourcentage de patients
PEG-IFN 2a (Pegasys®) + ribavirine (RBV) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (5) 76 Arrêts prématurés de traitement 30 25 24 20 Pourcentage de patients 15 15 14 12 12 10 10 5 Comme dans l’essai RIBAVIC, la proportion d’arrêts prématurés du traitement était élevée (minimum 25 % dans le bras PEG-IFN + ribavirine). Les arrêts pour autres raisons étaient motivés dans la plupart des cas par une non-réponse virologique à S24. La fréquence et la nature des anomalies biologiques observées n’étaient pas précisées dans la présentation. 5 3 IFN 2a + RBV PEG-IFN 2a + placebo PEG-IFN 2a + RBV Anomalies biologiques Effets indésirables Autres La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé

PEG-IFN -2a + placebo (n = 286) (%) PEG-IFN -2a + RBV (n = 288) (%)
PEG-IFN 2a (Pegasys®) + ribavirine (RBV) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (6) 77 Effets indésirables rapportés chez > 20 % des patients* IFN -2a + RBV (n = 285) (%) PEG-IFN -2a + placebo (n = 286) (%) PEG-IFN -2a + RBV (n = 288) (%) Fatigue 36 40 Fièvre 32 35 41 Céphalées 34 29 Myalgies 27 Nausées 19 22 Insomnie 23 16 Dépression 20 Les effets indésirables étaient de fréquence élevée et similaire dans les trois groupes. Quinze pour cent des patients ont présenté des effets indésirables graves dans le groupe IFN 2a + ribavirine, 21 % dans le groupe PEG-IFN a2a et 17 % dans le groupe PEG-IFN 2a + ribavirine. * Possiblement ou probablement liés au traitement de l’essai La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé

PEG-IFN 2a (Pegasys®) + ribavirine (RBV) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai APRICOT (7) 78 Évolution de la charge virale VIH 2,0 1,5 1,0 0,5 D log10 ARN VIH 0,0 - 0,5 - 1,0 - 1,5 Cette courbe ne concerne que les patients ayant une charge virale VIH détectable à l’inclusion et ayant reçu 48 semaines de traitement. Le PEG-IFN 2a a un effet sur le virus VIH avec une diminution de la charge virale avoisinant 1 log10 copies/ml. La variation des taux de lymphocytes CD4 était à peu près similaire dans les trois groupes. Dans l’ensemble de la population, les lymphocytes CD4 diminuaient en valeur absolue de 100 à 120/mm3 sous traitement et retournaient à leur valeur d’inclusion à l’arrêt du traitement. En pourcentage des lymphocytes totaux, on observait une augmentation de 3 % en moyenne sous traitement. - 2,0 4 8 12 24 36 48 52 60 72 Semaines IFN (n = 64) PEG-IFN (n = 78) PEG-IFN + ribavirine (n = 89) La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après F. Torriani, San Diego, abstract 112, actualisé

PEG-IFN 2b (ViraferonPeg®) + ribavirine (RVB) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC (1) 79 Essai multicentrique prospectif randomisé ouvert Caractéristiques liées au VHC naïfs de traitement ; durée moyenne d’infection : 16 ans moyenne ARN VHC : 5,9 log10 UI/ml génotype 1 ou 4 : 58 % score Metavir inflammation (moyenne) : 1,7 fibrose (moyenne) : 2,3 F3 : 24 % ; F4 (cirrhose) : 16 % transaminases normales : 17 % Caractéristiques liées au VIH moyenne CD4 : 514/mm3 CV VIH < 400 copies/ml : 66 % traitement ARV : 82 % Soixante-quatorze pour cent des patients étaient des hommes, l’âge moyen était de 40 ans. Quarante pour cent des patients avaient une fibrose hépatique sévère. Le critère principal de jugement était la réponse virologique à long terme définie par une charge virale VHC indétectable 24 semaines après l’arrêt du traitement (S72). La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après C. Perronne, Garches, abstract 117LB, actualisé

PEG-IFN 2b (ViraferonPeg®) + ribavirine (RVB) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC (2) 80 416 patients randomisés 4 exclus (n = 205) PEG-IFN 2b 1,5 µg/kg/sem. et ribavirine 800 mg/j (n = 207) IFN 2b 3 MUI x 3/sem. et ribavirine 800 mg/j 11 (5 %) jamais traités 77 (38 %) arrêts de traitement 117 (57 %) traitements complets 18 (9 %) jamais traités 72 (35 %) arrêts de traitement 117 (57 %) traitements complets Les effets indésirables ont été d’une fréquence similaire très élevée dans les deux groupes, conduisant à des arrêts de traitement avant S48 chez plus d’un tiers des patients. Les effets indésirables cliniques les plus fréquents étaient la fatigue (75 %), les myalgies (60 %), l’insomnie (30 %), la dépression (25 %). Un effet indésirable grave est survenu chez 31 % des patients dans les deux groupes : les effets indésirables graves les plus fréquents ont été l’insuffisance hépatique (n = 32), la dépression (n = 24) et une toxicité mitochondriale, observée principalement chez les patients recevant l’association stavudine-didanosine : hyperlactatémie (n = 6) et/ou pancréatite (n = 5).  Durée de traitement programmée : 48 semaines pour tous les patients  Critère principal de jugement : ARN VHC indétectable à S72 La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après C. Perronne, Garches, abstract 117LB, actualisé

CROI 2004 - D'après C. Perronne, Garches, abstract 117LB, actualisé
PEG-IFN 2b (ViraferonPeg®) + ribavirine (RVB) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC (3) 81 Réponse virologique à S72 : analyse en intention de traiter IFN 2b PEG-IFN 2b p Total 19 % 27 % 0,03 Génotype 1 ou 4 5 % 16 % 0,01 Autres génotypes 41 % 43 % 0,68 La réponse virologique à long terme était significativement plus fréquente dans le bras PEG-IFN 2b (p = 0,03). Cette différence était surtout due à une fréquence plus élevée de réponse chez les patients ayant un VHC de génotype 1 ou 4. Les facteurs significativement associés à la réponse virologique étaient, outre le bras de traitement et le génotype, le fait d’avoir des transaminases élevées et de ne pas recevoir d’inhibiteur de protéase. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après C. Perronne, Garches, abstract 117LB, actualisé

PEG-IFN 2b (ViraferonPeg®) + ribavirine (RVB) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC (4) 82 Réponse virologique à S72 : analyse sous traitement 60 54 52 50 41 41 40 36 35 34 Pourcentage de réponses virologiques 30 28 20 20 Cette analyse portait sur les patients n’ayant pas arrêté prématurément le traitement (n = 117 dans chaque bras). 12 10 S4 S12 S24 S48 S72 PEG-IFN 2b IFN 2b La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après C. Perronne, Garches, abstract 117LB, actualisé

PEG-IFN 2b (ViraferonPeg®) + ribavirine (RVB) chez le patient co-infecté VIH-VHC : essai RIBAVIC (5) 83 Prédiction de la réponse virologique à S72 par la réponse virologique précoce (diminution de l’ARN VHC plasmatique > 2 log10 UI/ml) chez les patients poursuivant le traitement % 100 93 92 90 79 80 74 70 Ces analyses ont été effectuées chez les patients ayant poursuivi le traitement jusqu’à S48. Elles valident des résultats observés chez les patients non infectés par le VIH. Ainsi, on peut prédire une réponse à long terme chez les patients ayant une réponse virologique à S4 et les encourager à poursuivre un traitement efficace, et, au contraire, prédire l’absence de réponse chez les patients non répondeurs à S12 et interrompre le traitement. Des résultats similaires ont été décrits dans une étude d’observation espagnole chez 89 patients co-infectés VIH-VHC traités par PEG-IFN 2b et ribavirine dont 33 % ont eu une réponse virologique à long terme (53 % chez génotypes 2 et 3, 20 % chez génotypes 1 et 4). La valeur prédictive négative (VPN) de la réponse virologique à S12, définie par une diminution de plus de 2 log10 copies/ml de la charge virale plasmatique VHC, était de 100 % (d’après V. Soriano, Madrid, abstract 819, actualisé). 60 50 S4 S12 VPP VPN La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après C. Perronne, Garches, abstract 117LB, actualisé

84 Essai prospectif randomisé ouvert
Retraitement par PEG-IFN 2a (Pegasys®) + ribavirine (RBV) en cas d’échec d’un traitement antérieur chez les patients co-infectés VIH-VHC 84 Essai prospectif randomisé ouvert PEG-IFN a2a 180 mg/sem. + RBV 800 mg/j (n = 41) versus PEG-IFN a2a 180 mg/sem. seul (n = 35) traitement de 48 semaines en cas de réponse virologique à S24 Caractéristiques des patients non-répondeurs à au moins 12 semaines de traitement par IFN non pégylé seul ou associé à la ribavirine génotype 1 ou 4 : 86 % cirrhose : 26 % dans le bras monothérapie, 15 % dans le bras bithérapie moyenne CD4 : 560/mm3 traitement antirétroviral stable Réponse virologique à S72 (charge virale VHC indétectable) ; analyse en ITT La réponse virologique à S24 était définie comme une diminution de la charge virale VHC de plus de 2 log10 copies/ml. La proportion relative de patients ayant reçu antérieurement une mono- ou une bithérapie anti-VHC n’était pas précisée. Dans un article publié en janvier 2004 dans la revue AIDS (Myers, AIDS 2004 ; 18 : 75-9), une équipe franco-canadienne a rapporté des résultats du retraitement par PEG-IFN 2b (ViraferonPeg®) + RBV pendant 48 semaines chez 32 patients en échec d’un traitement par interféron non pégylé, associé (n = 30) ou non (n = 2) à la ribavirine. Le taux de réponse à S72 était de 16 % (5/32). Toutefois, ces deux études ne sont pas comparables. Il pourrait donc être utile de proposer un retraitement par PEG-IFN + ribavirine chez les patients en échec de l’interféron non pégylé associé ou non à la ribavirine. PEG-IFN a2a PEG-IFN a2a + RBV 6 % 20 % La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après M. Rodriguez-Torres, Santurce, Porto Rico, abstract 821, actualisé

IL-2 dans le traitement de l’hépatite C chez les patients co-infectés par le VIH
85 23 patients co-infectés VIH-VHC génotype 1 ou 4 : 92 % ; médiane CD4 : 648/mm3 IL-2 : 1,2 MUI/m2/j par voie sous-cutanée programmée pour 60 semaines : 12 semaines d’IL-2 seule puis 48 semaines en association au PEG-IFN 2b (ViraferonPeg®) 1,5 g/kg/sem. et à la ribavirine mg/j 11 arrêts de traitement (48 %) 2 avant S12 (suicide : n = 1, décision du patient : n = 1) 9 après S12 (anémie : n = 1, non-réponse : n = 1, non-adhérence : n = 1,décision du patient : n = 6) 12 événements de grade 3 ou 4 Efficacité (charge virale VHC plasmatique < 100 copies/ml) en ITT Il s’agissait d’un essai pilote, coordonné par les ACTG, dont le critère de jugement principal était le taux d’arrêt du traitement pour toxicité ou intolérance. L’effectif a été calculé pour mettre en évidence un taux d’arrêt égal à 25 % avec une puissance de 80 % et éliminer la possibilité que le taux d’arrêt soit supérieur à 50 %. La posologie de ribavirine était adaptée au poids. Les posologies élevées de PEG-IFN 2b et de ribavirine pourraient avoir contribué à la fréquence élevée d’arrêts prématurés du traitement. Les événements de grade 3 ou 4 étaient la fatigue (n = 2), les douleurs (n = 1), les troubles digestifs (n = 2), la neutropénie (n = 5), une anémie et une hyperglycémie. L’IL-2 seule n’entraînait pas de réponse virologique complète. Sous trithérapie, les taux de réponse virologique observés étaient comparables à ceux constatés chez les patients ayant un génotype 1 inclus dans l’essai RIBAVIC. Conclusion. Selon les auteurs, la trithérapie IL-2, PEG-IFN et ribavirine était associée à un taux très élevé d’arrêts de traitement, et l’intervalle de confiance des taux de réponse suggère que cette stratégie ne devrait pas être poursuivie dans des essais thérapeutiques ultérieurs. L’IL-2, intéressante sur le plan théorique (induction de la réponse immunologique anti-VHC), ne semble donc pas être un médicament utile dans le traitement de l’hépatite C chez les patients co-infectés par le VIH. S12 0/23 0 % S24 4/23 17 % S36 4/22 18 % S60 (fin de traitement) 5/23 22 % S84 (fin de suivi) La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après M.J. Glesby, New York, abstract 818, actualisé

Prévention de la transmission mère-enfant : cohorte hollandaise (1)
86 Étude rétrospective de la tolérance et de l’efficacité des trithérapies antirétrovirales pendant la grossesse Modalités 15 centres spécialisés hollandais période de recrutement : janvier 1997 à juin 2003 toute femme recevant une trithérapie antirétrovirale, ayant accouché après la 20e semaine de gestation Résultats 267/420 femmes ont été éligibles pour l’étude traitements le plus souvent utilisés en association à 2 INTI Il s’agit d’une étude rétrospective sur 5 ans et demi. Le mode de recrutement dans la cohorte n’est pas précisé. Soixante-six femmes recevaient une trithérapie antérieurement à la grossesse. Le traitement consiste en l’association de deux analogues nucléosidiques et soit un IP, soit un INNTI. Les deux produits les plus souvent prescrits en association aux INTI sont le nelfinavir (n = 153) et la névirapine (n = 82). La tolérance du traitement est globalement bonne. Un changement de traitement sera nécessaire 17 fois en rapport avec le nelfinavir (diarrhées, nausées, vomissements le plus souvent) et 20 fois en rapport avec la névirapine (rash ou hépatite le plus souvent). Il y a deux cas de transmission maternofœtale : une femme traitée tardivement à la 35e semaine avec une charge virale à copies/ml à la naissance, malgré une césarienne élective, et une femme traitée précocement à la 24e semaine, avec CV < 50 copies/ml à la naissance, césarienne secondaire réalisée à la 9e heure pour rupture prématurée des membranes. Malgré une faible prévalence des cytolyses > 5 fois la normale, les auteurs recommandent une surveillance régulière des transaminases. Nelfinavir 153 Névirapine 82 Saquinavir/r 13 Lopinavir/r 9 Abacavir 2 La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après M. van der Ende, Rotterdam, abstract 920, actualisé

87 Caractéristiques des 267 femmes à l’inclusion Origine africaine 76,8 % Stade sida 5,6 % CD4 < 200/mm3 19,9 % /mm3 46,8 % > 500/mm3 31,5 % CV < 500 copies/ml 23,6 % copies/ml 39,3 % copies/ml 27,7 % > copies/ml 8,6 % Traitement commencé avant la grossesse 24,7 % Traitement commencé en cours de grossesse < 22 SA 10,1 % 20-28 SA 45,7 % > 28 SA 18,7 % La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après M. van der Ende, Rotterdam, abstract 920, actualisé

88 Tolérance et efficacité NVP (n = 82)(%) NFV (n = 153)(%)  ASAT/ALAT > x 5N 9 (11) 10 (6,5) Symptômes digestifs 7 (8,5) 50 (33) Rash 6 (7,3) CV < 500 copies/ml 67 (81,7) 129 (84,3) Prématurité < 37 SA 11 (13,6) 17 (11,3) Césarienne élective 10 (12,2) 35 (22,8) Césarienne secondaire 18 (22,0) 47 (30,7) Enfants infectés 2 La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après M. van der Ende, Rotterdam, abstract 920, actualisé

Prévention de la transmission mère-enfant : cohorte européenne (1)
89 Cohorte prospective commencée en 1985 Effectif janvier 2004 : couples mère-enfant Taux de transmission en 2002 2002 : 2,01 % [IC 95 % : 0,55-5,07] avant la période ART (début de cohorte) : 14,4 % Facteurs de risque de transmission mère-enfant identifiés (n = 1 741) OR (analyse multivariée) CD4 < 200 versus > 500/mm3 1,93* Césarienne élective versus autres modes 0,46** Traitement mono- /bithérapie versus absence d’ARV 0,34** Traitement trithérapie versus absence d’ARV 0,08** Sexe de l’enfant ; filles versus garçons 1,46** Cette cohorte prospective comporte 29 centres dans 9 pays européens. L’âge moyen au moment de l’accouchement est de 28 ans, 75 % des femmes sont d’origine caucasienne, 21 % sont noires (91 % d’entre elles sont nées en Afrique sub-saharienne). Sur la totalité de la cohorte depuis 1985, 47 % des femmes se sont contaminées par toxicomanie intraveineuse. Il existe une évolution importante des modes de contamination au cours du temps : 83 % des femmes qui accouchent en 2003 ont été contaminées par voie sexuelle. La médiane des CD4 au moment de l’accouchement est de 429/mm3. La médiane de charge virale est de copies/ml pour les femmes qui ont une charge virale détectable. * p < 0,05 ; ** p < 0,005 La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après C. Thome, Londres, abstract 98, actualisé

Prévention de la transmission mère-enfant : cohorte européenne (2)
90 Évolution des modes d’accouchement au cours du temps Évolution de la prématurité/poids de naissance (césariennes électives exclues) Pourcentage de patientes 80 60 40 1992 1996 Césarienne élective 1993 1994 1995 Années 20 62 % 21 % 17 % 1997 2001 1998 1999 2000 2002 Césarienne en urgence Accouchement par voie basse Prématurité (%) Poids de naissance (%) < 37 SA < 34SA < g < g 17,1 5,94 14,9 0,48 35,2 16,1 29,4 4,71 46,1 21,2 36,9 8,05 Les taux de prématurité et l’incidence des faibles poids de naissance augmentent progressivement lorsque l’on compare les trois périodes / / Lorsque l’on exclut les césariennes électives, les naissances avant 37 semaines passent de 17,1 % en à 46,1 % en et les enfants de poids < g de 14,9 % à 36,9 %. Néanmoins, au cours de la même période, on assiste à une croissance majeure du nombre de césariennes électives. Cette impression d’augmentation des prématurités/faibles poids pourrait être liée à un important biais méthodologique. Les facteurs de risque identifiés de prématurité (1 177 couples mère-enfant, 253 prématurés) sont : l’âge  35 ans (OR : 2,24), l’utilisation de drogues intraveineuses pendant la grossesse (OR : 2,52), les CD4 < 200/mm3 (OR : 2,36) et l’utilisation d’une trithérapie avec IP (OR : 4,17) ou sans IP (OR : 3,41) par rapport aux femmes recevant une mono- ou bithérapie. La mortalité néonatale des enfants nés de mère séropositive est de 24,5/1 000 sur la période , au moins trois fois plus élevée que dans la population européenne (cohorte EuroNatal 2001, 4,4 à 9,2/1000). Soixante-quatorze pour cent de ces enfants étaient nés prématurés. Les auteurs concluent que les bénéfices des traitements ARV dans le cadre de la prévention de la TME dépassent largement les inconvénients, mais qu’il semble exister une tendance à la prématurité chez les femmes traitées, entraînant une augmentation de la mortalité néonatale. Cette prématurité pourrait être liée à l’utilisation des trithérapies ARV. Il est recommandé de bien suivre ces grossesses. Il existe une autre cohorte, internationale (APR [Antiretroviral Pregnancy Registry]), dont le but est d’évaluer la prévalence des anomalies congénitales et de la comparer à la population générale, afin de pouvoir donner une alerte rapide en cas de fœtotoxicité. Bien que cette cohorte n’ait pas été initialement prévue pour évaluer les prématurités, une étude a été réalisée sur la période 1989-juillet 2003. Trois mille sept cent quatre-vingt deux des grossesses incluses sur cette période sont analysables. Cette étude ne retrouve pas de différence significative de prématurité entre les différents groupes de femmes analysés (monothérapie versus bithérapie versus trithérapie avec ou sans IP). Il existe une tendance à une surreprésentation des poids de naissance < g et < g chez les femmes recevant une trithérapie avec IP comparées à celles qui reçoivent une trithérapie sans IP (OR : 1,23 [0,99-1,54]). p < 0,0001 pour toutes les périodes La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après C. Thome, Londres, abstract 98, actualisé

Prééclampsie et mort fœtale au cours de l’accouchement et infection à VIH (1)
91 Étude espagnole incluant deux cohortes rétrospectives de femmes enceintes cohorte 1 : femmes enceintes (dont 73 VIH+), suivi de janvier 2001 à juillet 2003 cohorte 2 : 472 femmes enceintes VIH+, suivi de novembre 1985 à juillet 2003 2 % des enfants nés dans la cohorte 2 sont mort-nés (8 cas en 2 ans et demi) ; 0,005 % le sont dans la cohorte 1 (46 cas en 18 ans) 50 Survenue des événements au cours du temps (cohorte 2) 40 Pourcentage de patients 30 20 Cette étude espagnole rétrospective inclut deux cohortes de femmes enceintes. La première (cohorte 1) regroupe femmes suivies de janvier 2001 à juillet 2003, parmi lesquelles 73 sont séropositives. La seconde (cohorte 2) ne regroupe que des femmes enceintes séropositives suivies entre novembre 1985 et juillet 2003. Si le nombre observé de prééclampsies est similaire dans les deux cohortes, celles-ci surviennent principalement parmi les femmes séropositives dans la cohorte 1. Trois pour cent des patientes de la cohorte 1 ont présenté une prééclampsie sur 18 ans (n = 251), et 2 % dans la cohorte 2 (n = 9). Sept cas (3 %) associent prééclampsie et mort-né dans la cohorte 1, 3 cas (33 %) dans la cohorte 2. Dans cette cohorte 2, les 9 cas sont observés au cours des deux dernières années ( ), donnant une incidence de 17 % de prééclampsie pour cette période. La singularité réside dans la survenue très récente de ces événements, pouvant laisser présager d’un phénomène nouveau. 10 Années 88-89 90-91 92-93 94-95 96-97 98-99 00-01 02-03 n 54 64 72 58 45 36 33 60 52 Prééclampsie Mort-nés Évolutions défavorables Test de tendance p < 0,001 p = 0,005 p < 0,001 La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après O. Coll, Barcelone, abstract 921, actualisé

Prééclampsie et mort fœtale au cours de l’accouchement et infection à VIH (2)
92 Analyse des facteurs de risque Cohorte 1 - FDR (OR) Cohorte 2 - FDR (OR) Prééclampsie Grossesse gémellaire (3,6) Infection VIH (4,9) Durée de la maladie (OR = 1,02 par mois supplémentaire) Durée sous HAART pour le sous-groupe traité (OR = 1,01 par mois supplémentaire) Mort-nés Toxicomanie i.v. active (8,6) Infection VIH (13,7) Âge (1,2) HAART avant la grossesse (7,9) HAART pendant la grossesse (6,1) La cohorte 1 permet de mesurer le poids de l’infection VIH dans l’analyse des facteurs de risque. L’analyse multivariée retrouve que la prééclampsie est cinq fois plus fréquente lorsque la patiente est VIH+. Il y a, par ailleurs, 13 fois plus d’enfants mort-nés chez les patientes VIH+. Parmi les patientes infectées (cohorte 2), le risque de prééclampsie augmente de 2 % par mois d’évolution supplémentaire depuis la date du diagnostic. L’influence du traitement antirétroviral n’est observée que dans le sous-groupe de 120 femmes traitées par HAART avant ou pendant la grossesse. Chez ces patientes, le risque de prééclampsie augmente de 1 % par mois supplémentaire de traitement. La notion de traitement avant ou pendant la grossesse est également significativement associée à la naissance d’enfants sans vie. De plus, la prééclampsie et la naissance d’un enfant sans vie étaient fréquemment associées chez les patientes séropositives. Ces facteurs de risque et/ou d’exposition étaient indépendants des autres facteurs classiquement connus (toxicomanie, grossesse gémellaire). La mortalité fœtale excessive chez les femmes séropositives avait déjà été identifiée dans les cohortes africaines, mais, dans ces études, d’une part il n’existait pas de population témoin, d’autre part de nombreuses autres causes de mortalité fœtale sont surajoutées en Afrique, et notamment le paludisme. La limite de cette étude reste son caractère rétrospectif. La notion de traitement antérieur ou pendant la grossesse n’a pas été étudiée dans le détail des associations thérapeutiques. Sept cas (3 %) associaient prééclampsie et mort-né dans la cohorte 1 et 3 cas (33%) dans la cohorte 2. Des études complémentaires sont donc nécessaires pour identifier : si ce phénomène s’amplifie ; le rôle favorisant des ARN et, parmi ceux-ci, les molécules les plus à risque ; l’influence de l’arrêt thérapeutique en début de grossesse. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après O. Coll, Barcelone, abstract 921, actualisé

Prévention de la transmission mère-enfant : névirapine (NVP) (1)
93 Étude rétrospective de la tolérance et de l’efficacité de la névirapine chez les femmes enceintes Modalités centres spécialisés de Californie du Sud période de recrutement : mars 1996 à novembre 2002 toute femme ayant reçu un traitement par NVP au cours de la grossesse Résultats : 125 grossesses pour 117 femmes diagnostic du VIH en cours de grossesse : 43 % stade sida : 30 % pas de traitement antérieur : 50 % co-infection : VHB (2 %) et VHC (6 %) utilisation concomitante d’un INTI/IP : 73 %/16 % aucun cas de transmission maternofœtale 83 % CV < 400 copies/ml à la naissance La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après F. Kramer, Los Angeles, abstract 923, actualisé

94 Tolérance du traitement (117 femmes, 125 grossesses) Rash +  transaminases Rashes de grade 1 Transaminases de grade 2 (1) et 3 (2) 3 Grade 1 (n = 2) Grade 2 (n = 3) Grade 3 (n = 1)  transaminases Toxicité NVP = 17 6 Rash isolé 8 Grade 1 (n = 7) Grade 2 (n = 1) Non-observance 3 Globalement, la toxicité survient chez 13 % des femmes, avec arrêt de la névirapine pour toxicité chez 7 patients sur 125 (5,6 %). Les 3 cas d’augmentation de transaminases de grade 3 ont eu une évolution favorable. Aucun décès n’est rapporté. Il n’est pas retrouvé de variation significative de toxicité en fonction des paramètres suivants : race, taux de CD4, charge virale à l’inclusion ou au moment de l’accouchement, durée de traitement par névirapine, co-infection VHC ou VHB, niveau de transaminases lors de la prise en charge de la grossesse, intoxication alcoolique ou toxicomanie pendant la grossesse, stade sida. Échec virologique 9 Arrêt NVP = 19 Rashes (n = 3) Nausées/vomissements (n = 1)  transaminases (n = 3) Toxicité 7 5 10 15 20 La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après F. Kramer, Los Angeles abstract 923, actualisé

95 Étude d’après une cohorte prospective sur les facteurs de la transmission de virus résistants après une dose de NVP 623 femmes enceintes avec un suivi pour 462 d’entre elles et pour 482 enfants à l’accouchement : CD4 médian = 392/mm3 et CV médiane = 4,45 log10 copies/ml Taux de transmission à 6 semaines après l’accouchement (4,1-10 semaines) n Moyenne (%) IC 95 % Population totale 455 8,6 6,0-11,1 Allaitement artificiel 353 7,9 5,1-10,8 Allaitement mixte 25 12,0 0-24,7 Allaitement maternel 70 11,4 4,0-18,9 Césarienne 189 7,4 3,7-11,1 À noter que plus de 45 % des femmes ont reçu un schéma de NVP non conforme : aucune dose ou  2 doses. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après N. Martinson, Johannesburg, abstract 38, actualisé

Analyse multivariée RR
Prévention de la transmission mère-enfant : névirapine (NVP) (4) - Survenue de la résistance aux INNTI 96 Résultats sur la résistance maternelle mutations de résistance aux INNTI : 39 % (dans les 6 mois post-exposition) facteurs associés à la résistance risque d’infection de l’enfant augmenté (x 2) en cas de résistance maternelle Variable Analyse univariée RR Analyse multivariée RR Taux de CD4/mm3 0,996 0,997 CV (log10 copies/ml) 1,5 1,3 Nombre de doses de NVP reçues 1,6 2,8 Âge maternel 1,026 NS Nombre de semaines après la dose de NVP 0,9 Dans cette étude, 39 % des femmes et 45 % des enfants infectés présentaient une résistance aux INNTI, après un traitement par NVP administré en prévention de la transmission materno-infantile. Les facteurs associés à la survenue de la résistance chez la mère étaient : le niveau de la charge virale, le taux de CD4, le nombre de doses de NVP reçues, la date de la recherche des mutations par rapport au traitement par la NVP. En effet, la détection de la résistance diminuait avec le temps. Ces résultats inquiétants sur la résistance doivent néanmoins être nuancés par l’efficacité de la dose unique de NVP sur la transmission mère-enfant. D’autre part, le non-respect strict du schéma préconisé (une dose unique de NVP juste avant l’accouchement) constitue un facteur de risque majeur de survenue de la résistance aux INNTI. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après N. Martinson, Johannesburg, abstract 38, actualisé

Prévention de la transmission mère-enfant : ZDV versus ZDV-NVP
97 Étude thaïlandaise, randomisée, en double aveugle comparant 3 schémas thérapeutiques placebo-placebo : ZDV de S28 à l’accouchement chez la mère, jusqu’à J8 pour l’enfant, placebo de névirapine chez la mère et l’enfant NVP-placebo : ZDV idem + NVP monodose à l’accouchement chez la mère + placebo de névirapine chez l’enfant NVP-NVP : ZDV idem + NVP monodose à l’accouchement chez la mère + NVP monodose chez l’enfant En ITT : NVP-NVP versus placebo-placebo ; p = 0,00026 En OT: NVP-NVP versus NVP-placebo : non-infériorité 1 2 3 4 5 6 7 Placebo-placebo (n = 365) NVP-placebo (n = 362) NVP-NVP (n = 360) ITT Sous traitement 6,3 6,5 2,1 2,0 1,1 1,3 % Taux de transmission de l’infection à l’enfant (à 6 mois) Dans cette étude thaïlandaise, les femmes enceintes reçoivent un traitement par AZT à partir de la 28e semaine de grossesse. Randomisation : NVP chez la mère (200 mg au début du travail) versus NVP chez la mère et chez l’enfant (6 mg, heures après la naissance) versus placebo. Il n’y a pas d’allaitement maternel. Analyse intermédiaire. L’étude a été modifiée après la première analyse intermédiaire du fait de l’infériorité des bras placebo par rapport aux bras comportant la névirapine. En analyse en intention de traiter, la transmission est de 6,3 % dans le bras double placebo, 2,1% dans le bras névirapine pour la mère seulement et 1,1 % dans le bras névirapine pour la mère et l’enfant. (NVP-NVP versus placebo-placebo : p = 0,00026). Analyse finale. En intention de traiter, le taux de transmission est de 2,8 % lorsque la névirapine n’est donnée qu’à la mère et 2,0 % quand mère et enfant reçoivent la névirapine. La tolérance de la NVP est bonne (3,2 % de rash chez les mères, 15,2 % chez l’enfant, pas de différence significative par rapport au bras placebo). Dans le bras NVP-NVP, il n’y a aucun cas de transmission quand la charge virale est < copies/ml. Sur un échantillon de 90 femmes ayant reçu de la NVP analysées au 12e jour post-partum, 20 % des femmes ayant une charge virale détectable présentent une résistance à la névirapine. Les auteurs concluent à l’efficacité de la stratégie AZT-NVP, et le programme de prévention de la transmission maternofœtale a été modifié pour introduire systématiquement la NVP en début de travail. La difficulté va résider dans la prise en charge thérapeutique des femmes ayant reçu de la NVP, en raison du risque de sélection de résistance aux INNTI, puisque la seule trithérapie à un prix accessible en Thaïlande comporte de la névirapine. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après M. Lallemant, Paris, abstract 40LB, actualisé

Délai après introduction de 2 INTI + 1 INNTI
Acquisition de VIH résistant à la NVP lors de la prévention de la transmission mère-enfant : conséquences 98 Étude évaluant l’efficacité d’une trithérapie avec INNTI selon l’exposition des femmes à une seule dose de NVP lors de l’accouchement 42 femmes non exposées (médiane CV = 4,51 log10 copies/ml, CD4 = 182/mm3) 213 femmes exposées (médiane CV = 4,61 log10 copies/ml, CD4 = 169/mm3)  taux de résistance aux INNTI : 30,5 % à J12 chez les femmes exposées Résultats sur l’efficacité immunovirologique de la trithérapie avec INNTI à 6 mois, pas de différence sur l’évolution des CD4 réponse virologique à 3 et 6 mois (< 50 copies/ml) % 80 75 Non exposées 59 Ces données concernent les femmes incluses dans l’étude thaïlandaise (M. Lallemant, abstract 40LB). Il est maintenant bien établi que la prévention de la transmission mère-enfant par une seule dose de névirapine conduit à la sélection de la résistance aux INNTI avec une fréquence élevée, variant de 15 à 67 % selon les études (E. Abrams, New York, abstract 42). Les conséquences de cette résistance sur l’efficacité ultérieure du traitement antirétroviral restent indéterminées. Dans cette étude, l’efficacité immunovirologique d’une association antirétrovirale comprenant un INNTI a été étudiée chez 255 femmes : 42 n’avaient jamais été exposées à la NVP ; 213 avaient été exposées. Entre les femmes non exposées et exposées, il n’y avait pas de différence sur l’évolution des CD4. En revanche, il y avait une réponse significativement plus faible (seuil à 50 copies/ml) : 75 % versus 53 % sans mutation de résistance et 34 % avec présence de mutations de résistance (p < 0,001). L’efficacité virologique du traitement avec INNTI chez les femmes exposées à la NVP dépend de l’évolution des mutations de résistance à la NVP jusqu’à l’instauration du traitement. Ainsi, quand l’administration d’une trithérapie pendant la grossesse n’est pas faisable, le traitement préventif de la transmission mère-enfant devrait reposer sur la combinaison AZT/NVP pour diminuer autant que possible le risque d’émergence de mutations de résistance à la NVP. 60 53* Exposées/absence de mutation aux INNTI 44 ARN VIH < 50 copies/ml 43 Exposées + présence de mutation aux INNTI 40 34* 20 * p < 0,001 3 mois 6 mois Délai après introduction de 2 INTI + 1 INNTI La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après G. Jourdain, Boston, abstract 41LB, actualisé

Prévention de la transmission mère-enfant : persistance prolongée de NVP après une dose unique
99 Dosage de la névirapine après administration d’une dose unique à l’accouchement 250 200 150 100 NVP (ng/ml) (NVP CI50 = 3-30 ng/ml) 50 La sélection de résistance aux INNTI après une dose unique de NVP donnée lors de l’accouchement est favorisée par la longue demi-vie du produit. Dans l’étude thaïlandaise, on observe des concentrations plasmatiques thérapeutiques (i.e. > CI50) de NVP, jusqu’à 20 jours chez certaines femmes. Indétectable 5 10 15 20 Jours La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après G. Jourdain, Boston, abstract 41LB, actualisé

Pourcentage de résistance
Prévention de la transmission mère-enfant : risque de sélection de résistance 100 Taux de résistance du VIH chez la mère en fonction de la nature du traitement préventif 80 NVP 70 + AZT 67 + ≥ 1 ARV 3TC 60 AZT 50 40 39 40 Pourcentage de résistance 30 25 18 20 15 12 11 10 3 2 2 THAI Thai SAINT PETRA A PETRA A HIVNET 012 HIVNET 023 PACTG 316 ANRS 075 PACTG 076 PACTG 185 ANRS 049 PETRA B/SAINT PETRA B/SAINT La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après E. Abrams, New York, abstract 42, actualisé

Trithérapie d’INTI : ddI-3TC-TDF (1)
101 Étude prospective de l’association ddI (250 mg)-3TC (300 mg)-TDF (300 mg) x 1/j Critères d’inclusion patients naïfs de traitement antirétroviral charge virale ≥ copies/ml pas de restriction de CD4 Critères de non-inclusion présence de mutations K65R, M184V, L74V et/ou  3 TAMs comprenant M41L et/ou L210W, et/ou insertion 69 Critère principal de jugement CV < 50 copies/ml à S24 Il s’agit d’une étude prospective, monocentrique, initialement prévue pour une période de 24 semaines. L’idée de base est « d’économiser » IP et INNTI. L’un des buts de recrutement était d’avoir plus de 50 % des patients avec une CV > 5 log10 copies/ml, afin de démontrer l’efficacité potentielle des trithérapies d’inhibiteur de la transcriptase lorsque la charge virale est élevée. Finalement, 38 % des patients inclus avaient une CV > 5 log10 copies/ml. Afin d’éviter d’inclure des patients ayant une résistance « naturelle » aux molécules de l’étude, une recherche de résistance génotypique a été réalisée lors de la préinclusion afin d’exclure les patients infectés par des souches résistantes. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après J. Jemsek, Huntersville, abstract 51, actualisé

Trithérapie d’INTI : ddI-3TC-TDF (2)
102 Caractéristiques à l’inclusion. Résultats à S24 Patients inclus 24 CV médiane à l’inclusion (extrêmes) 4,91 log10 copies/ml (3,31-6,02) CD4 médian à l’inclusion (extrêmes) 133/mm3 (4-475) Patients ayant complété l’étude 2 Retrait consentement/perdus de vue Arrêts pour échec virologique 20 (91%) Médiane d’arrêt de traitement 16 semaines Mutation M184V 20/20 Mutation K65R 10/20 L’efficacité de cette trithérapie s’avère très modérée, puisque la diminution de charge virale est de - 0,75 à S4, - 0,61 à S12 et - 0,49 log10 copies/ml à S24. Vingt pour cent des patients ont une charge virale supérieure à la baseline à S12. Les données génotypiques montrent l’émergence très précoce des mutations M184V et K65R. Les données phénotypiques ne montrent pas de résistance au ténofovir malgré la présence de la mutation K65R. La présence d’échecs virologiques multiples a conduit à l’arrêt prématuré de l’étude, comme pour l’essai TONUS. Les explications de ces échecs virologiques restent à trouver : pression antivirale insuffisante entraînant une émergence rapide de la mutation M184V, une diminution de la sensibilité à la 3TC et à un moindre degré la ddI, entraînant elle-même les conditions favorables à l’émergence de la mutation K65R ? Compétition de phosphorylation, malgré les données préliminaires ne montrant pas d’interaction. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après J. Jemsek, Huntersville, abstract 51, actualisé

Trithérapie d’INTI : TONUS (1)
103 Étude prospective multicentrique ouverte de l’association ABC (600 mg)-3TC (300 mg)-TDF (300 mg) x 1/j Critères d’inclusion patients naïfs de traitement antirétroviral CD4 < 350/mm3 pas de restriction de charge virale Critère principal de jugement CV < 400 copies/ml à S48 Définition de l’échec virologique CV jamais < 400 copies/ml rebond > 0,7 log10 copies/ml après une CV < 400 copies/ml Étude française multicentrique (40 centres). Comme dans l’étude de J. Jemsek (abstract 51), le but du traitement est d’utiliser une trithérapie permettant de faire l’économie des INNTI et des IP. Les patients sont globalement moins immunodéprimés que dans l’étude de J. Jemsek (médiane des CD4 à 222 versus 133). Le niveau de charge virale est identique. L’efficacité du traitement paraît meilleure pour les patients ayant une charge virale très basse à l’inclusion (< 4 log10 copies/ml), puisque les 8 patients qui sont dans ce cas sont en succès virologique à S24. La recherche de résistance par génotype réalisée entre S12 et S24 chez 21 des 36 patients retrouve : chez 11 patients sur 12 en échec virologique : 9 patients sur 11 (82 %) : K65R + M184V/I, associé à la mutation Y115F chez un patient ; 2 patients sur 11 (18 %) : M184V/I isolée ; chez 10 patients dont la CV est détectable mais non considérés comme étant en échec virologique : 7 patients sur 10 (70 %) : K65R + M184V/I ; 2 patients sur 10 (20 %) : M184V/I isolée ; un génotype sauvage. Le dosage plasmatique des antirétroviraux a été réalisé à S4 ; il montre des taux thérapeutiques pour les trois molécules chez 86 % des patients. Le dosage intracellulaire des métabolites triphosphorylés a été réalisé chez 14 patients. On retrouve les métabolites des trois antirétroviraux utilisés chez huit d’entre eux (analyses complémentaire en cours ; absence de corrélation entre détection des métabolites et succès virologique pour l’instant). Évolution post-étude : vingt-neuf patients se sont vu proposer un changement de traitement, et tous ont une CV < 50 copies/ml entre S36 et S48 ; sept patients poursuivent l’association de l’étude, 6 patients sur 7 ont une CV < 50 copies/ml ; un patient a arrêté tout traitement. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après R. Landman, Paris, abstract 52, actualisé

Trithérapie d’INTI : TONUS (2)
104 Caractéristiques à l’inclusion. Résultats à S24 Patients inclus 36 CV médiane à l’inclusion 4,87 log10 copies/ml (2,01-5,88) CD4 médian à l’inclusion 222 /mm3 (61-348) Échecs 12 (8 primaires, 4 rebonds) CV de base < 4 log10 copies/ml (n = 8) 4 < CV de base < 5 log10 copies/ml (n = 17) 5 CV de base > 5 log10 copies/ml (n = 11) 7 Trente-quatre pour cent des patients ont une charge virale supérieure à 5 log10 copies/ml. Une troisième étude vient compléter les données observées avec les trithérapies d’inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse rapportées par J. Jemsek (abstract 51) et R. Landman (abstract 52). L’étude multicentrique COL40263 (R. Elion, abstract 53) évalue l’association AZT-3TC-ABC-TDF en monoprise journalière. À l’inclusion, les patients ont une charge virale médiane de 5,1 log10 copies/ml et la médiane des CD4 est de 226/mm3. À S24, la proportion des sujets avec une CV < 400 ou < 50 copies/ml est de 78 % et 67 % respectivement. Huit patients sur 54 sont en échec (CV  400 copies/ml), dont 7 dans le groupe des patients ayant une charge virale > copies à l’inclusion. Les auteurs ont conclu que l’AZT, bien que donné en une seule prise par jour, pourrait avoir un effet « protecteur » vis-à-vis de l’émergence des mutations M184V et K65R observée dans une étude antérieure (ESS30009) comportant 3TC-ABC-TDF, comme dans l’étude TONUS. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après R. Landman, Paris, abstract 52, actualisé

Quadrithérapie initiale : étude FORTE (1)
105 Étude prospective, randomisée, contrôlée Schéma de l’étude Critère de jugement : échec virologique CV > 50 copies/ml à S24 (et S32) rebond > 400 copies/ml après S32 Patients naïfs de traitement CD4 > 25/mm3 60 patients 62 patients Traitement « standard » (ST) 2 INTI + 1 INNTI (48 semaines) Bras « induction-maintenance » (IM) 2 INTI + 1 INNTI + IP* (24-32 semaines) Arrêt de l’IP entre S24 et S32 si 2 charges virales consécutives < 50 copies/ml Cette étude se propose d’évaluer le rapport bénéfice/risque d’une initiation de traitement avec une quadrithérapie comportant INNTI, INTI et IP versus une trithérapie avec INNTI et INTI seuls. La médiane de charge virale avant traitement est à 4,92 dans le bras « induction-maintenance » (IM) et 4,96 log10 copies/ml dans le bras « standard » ( ST). La médiane des CD4 avant traitement est à 180/mm3 [ ] dans le bras IM et 145 /mm3 [73-235] dans le bras ST. La proportion de patients au stade sida est  15 % dans les deux groupes. Les patients ont reçu différents schémas thérapeutiques : INTI ddI/d4T : 31 (IM) et 32 (ST) AZT/3TC : 28 (IM) et 23 (ST) INNTI NVP : 40 (IM) et 37 (ST) EFZ : 22 (IM) et 22 (ST) IP NFV : 44 LPV/r : 17 IDV : 1 Le nombre de changements de traitement en rapport avec un effet indésirable des traitements n’est pas significativement différent dans les deux stratégies (26 patients dans chaque bras). Les événements les plus fréquents sont les neuropathies périphériques (10 dans le bras IM et 12 dans le bras ST) et les diarrhées (7 dans le bras IM et 2 dans le bras ST). À S48, il n’y a pas de différence de CD4 entre les deux bras, ni de différence en termes de décès ou d’événements cliniques. Les effectifs de cette étude sont faibles et les résultats doivent être interprétés avec précaution. Ces effectifs ne permettent pas d’analyse en sous-groupe, notamment chez les patients ayant des CD4 très bas à l’introduction du traitement ou une charge virale très élevée. Il semble y avoir un avantage à l’utilisation de la quadrithérapie initiale, mais les résultats ne sont peut-être pas extrapolables à tous les régimes de quadrithérapie. *NVF : 44 patients LPV/r : 17 patients IDV : 1 patient La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après I. Williams, Londres, abstract 564, actualisé

Quadrithérapie initiale : étude FORTE (2)
106 Résultats à S48 Bras n %  50 copies/ml p %  400 copies/ml Induction maintenance 53 81 0,07 100 0,01 Standard 49 65 86 100 Induction maintenance 75 Proportion de patients sans échec virologique au-delà de S32 (%) 50 Standard Nombre d’échecs : induction maintenance : 11 standard : 26 25 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Semaines La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après I. Williams, Londres, abstract 564, actualisé

Lopinavir/r x 1/j versus x 2/j (1)
107 Étude prospective internationale, multicentrique, ouverte, randomisée (3:2), comparant deux bras de traitement LPV/r 800/200 mg-TDF 300 mg-FTC 200 mg x 1/j versus LPV/r 400/100 mg x 2/j-[TDF 300 mg-FTC 200 mg] x 1/j Critères d’inclusion patients naïfs de traitement antiviral CV > copies/ml pas de critère de CD4 Critère principal de jugement CV < 50 copies/ml analyse en intention de traiter (ITT NC = F) Une première étude pilote (056) comparant l’utilisation du LPV/r en une ou deux prises par jour associé à d4T et 3TC en deux prises avait montré des résultats équivalents en termes de réponse virologique à S72. Néanmoins, les taux résiduels de LPV étaient plus bas et plus variables lors de l’utilisation en monoprise. Efficacité. L’étude démontre la non-infériorité du bras une prise par rapport au bras deux prises par jour. Une analyse du génotype a été effectuée chez 10 patients (5 dans chaque groupe) présentant une CV > 500 copies/ml entre S12 et S24. Il n’est pas retrouvé de mutation en rapport avec une résistance au LPV (positions 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 ou 90) ou au TDF (K65R ou M184V/I). Un patient de chaque groupe présente une résistance au FTC. Toxicité. Le nombre d’arrêts de traitement est identique dans les deux bras de traitement. Il y a un seul arrêt pour échec virologique (dans le bras deux prises par jour). Il y a 12 % d’arrêts pour effets gastro-intestinaux dans le groupe en une prise par jour contre 5 % dans le groupe en deux prises par jour, où les diarrhées sont également moins fréquentes (5 % si deux prises par jour versus 16 % en une prise par jour). La toxicité hépatique est faible et identique dans les deux groupes. Un patient dans chaque groupe va présenter une insuffisance rénale aiguë, dont l’une nécessitera une hémodialyse transitoire. Un des deux patients avait une insuffisance rénale préalable avec clairance de la créatinine à 40 ml/mn, et les doses de TDF n’avaient pas été adaptées. Ces deux insuffisances rénales sont régressives à l’arrêt des traitements. Il existe une augmentation statistiquement significative du cholestérol total, du LDL-cholestérol et des triglycérides entre J0 et S48, identique dans les deux bras de traitement. Chez les patients ne présentant pas d’effet indésirable digestif important, cette association en monoprise journalière pourrait être proposée si le passage en une prise par jour paraît amener un confort supplémentaire pour le patient. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après J. Gathe, Houston, abstract 570, actualisé

Lopinavir/r x 1/j versus x 2/j (2)
108 Caractéristiques à l’inclusion. Résultats à S48 LPV/r x 1/j LPV/r x 2/j n 115 75 CV médiane (log10 copies/ml) 4,8 (4,3-5,5) 4,6 (4,3-5,3) CD4 médiane (/mm3) 214 ( ) 232 (95-339) CV < 50 copies/ml à S48 (ITT) 70 % 64 % CV < 50 copies/ml à S48 (OT) 90 % 85 %  CD4 (/mm3) + 185 + 188 Arrêt de traitement 19 % 25 % Diarrhée 16 % 5 % (p = 0,04) La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après J. Gathe, Houston, abstract 570, actualisé

Atazanavir boosté chez le patient prétraité
109 Essai prospectif randomisé ouvert patients prétraités par ≥ 2 HAART, en échec de INTI, INNTI et IP médianes : ARN VIH plasmatique 4,4 log10 copies/ml, CD4 : 300/mm3 ténofovir + 1 INTI atazanavir (ATV) 300 mg + RTV 100 mg x 1/j ( n = 119) versus ATV/SQV 400/1 200 x 1/j (n = 118) versus LPV/RTV 400/100 x 2/j (n = 110) - 1 ATV 400/SQV Il s’agit de l’actualisation à S48 de résultats présentés à Varsovie en octobre 2003. Au cours des deux premières semaines de l’essai, les INTI du traitement précédent en échec étaient maintenus ; ils étaient remplacés à S2 par l’association de ténofovir et d’un INTI. Peu de données de résistance à l’inclusion étaient présentées : le pourcentage de sensibilité à l’IP de l’étude (ATV ou LPV) était de 73 % dans le bras ATV/RTV, de 72 % dans le bras LPV/RTV et de 73 % dans le bras ATV/SQV. La non-infériorité de l’ATV boosté par rapport au LPV/RTV était démontrée : estimation de la différence de l’aire sous la courbe de la diminution de la CV au cours du suivi : 0,13 log10 copies/ml ; IC 95 % : - 0,12 ; + 0,39. En revanche, l’association ATV/SQV était significativement moins efficace, probablement du fait de l’absence de boost par le ritonavir. À S48, en intention de traiter, la proportion de patients ayant une CV < 400 copies/ml était de 56 % dans le bras ATV/RTV, de 58 % dans le bras LPV/RTV et de 38 % dans le bras ATV/SQV. La proportion de patients ayant une CV < 50 copies/ml était de 38 % dans le bras ATV/RTV, de 46 % dans le bras LPV/RTV et de 26 % dans le bras ATV/SQV. L’augmentation moyenne des CD4 était de 110/mm3 dans le bras ATV/RTV, de 121/mm3 dans le bras LPV/RTV et de 72/mm3 dans le bras ATV/SQV. La proportion d’effets indésirables était similaire dans les trois groupes, avec une plus grande fréquence de diarrhées (11 %) dans le bras LPV/RTV et de jaunisse (6 %) dans le bras ATV/RTV. Une hyperbilirubinémie de grade 3 ou 4 était observée chez 49 % des patients du bras ATV/RTV et 20 % des patients du bras ATV/SQV. Il n’y a eu aucun arrêt de traitement pour hyperbilirubinémie. L’évolution des paramètres lipidiques était comparable dans les trois bras, sauf dans le bras LPV/RTV, où l’on constatait une élévation de 30 % en moyenne des triglycérides, tandis qu’ils diminuaient de 4 et 14 % dans les bras ATV/RTV et ATV/SQV respectivement. De plus, l’utilisation d’agents hypolipémiants était significativement plus fréquente (19 %) dans le bras LPV/RTV que dans le bras ATV/RTV (8 %) (p < 0,05).  CV moyenne (log10 C/ml) ATV 300/RTV - 1,55 - 1,87 LPV/ RTV - 2 - 1,93 - 3 2 4 8 12 16 24 32 40 48 Semaines La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après E. DeJesus, Altamonte Springs, abstract 547, actualisé

Enfuvirtide chez l’adolescent : étude T-20-310
110 Étude prospective multicentrique, ouverte, de phase I/II de l’enfuvirtide à la dose de 2 mg/kg/12 h avec optimisation du traitement de base chez des adolescents en échec thérapeutique Caractéristiques à J0 28 enfants (âge médian : 14 ans) CV médiane : 5,3 log10 copies/ml CD4 médiane : 71,5/mm3 score de sensibilité génotypique à J0 : (0-1) : 25 % ; (2-3) : 50 % ; (4-5) : 14,3 % ; ND : 10,7 % Évolution sous traitement huit arrêts de traitement (dont un pour intolérance) 79 % de réaction modérée au site d’injection, un cas de cellulite sévère efficacité à S24 (médiane)  CV : - 0,59 log10 copies/ml  CD4 : + 139/mm3 Le score génotypique correspond au nombre de molécules utilisées dans le traitement optimisé auxquelles le virus est sensible à J0 (en dehors du T-20). Si on se réfère aux données rapportées chez l’adulte dans les études TORO-1 et TORO-2, la tolérance et l’efficacité du T-20 semblent donc être équivalentes chez les adolescents. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après A. Wiznia, New York, abstract 929, actualisé

Utilisation de l’IL-2 dans les interruptions thérapeutiques (1)
111 Étude ACTG A5102, prospective, multicentrique, randomisée, comparative Objectif : évaluer l’efficacité de 3 cures d’IL-2 dans le maintien des CD4 au-dessus de 350/mm3 après arrêt thérapeutique Critères d’inclusion charge virale sous traitement < 200 copies/ml depuis plus de 6 mois CD4 > 500/mm3 Étape 1 : poursuite du traitement antiviral bras A  3 cycles d’IL-2 espacés de 8 semaines bras B  traitement antiviral seul Étape 2 interruption de traitement pour tous les patients dont les CD4 sont > 500/mm3 à la fin de l’étape 1 (S24) reprise de traitement si CD4 ≤ 350/mm3 Le principe de cette étude est d’évaluer l’intérêt de l’IL-2 dans les interruptions thérapeutiques. Les patients recrutés dans cette étude avaient été traités précocement (médiane du nadir de CD4 avant traitement à 344 /mm3) et avaient une charge virale avant traitement à 4,42 log10 copies/ml dans le bras A et 4,50 dans le bras B. Vingt et un patients recevaient un traitement comportant une IP. Les effets indésirables sont ceux habituellement observés avec l’IL-2. Neuf patients du bras A (IL-2) ont dû réduire les doses (7) ou retarder un cycle (2). Deux patients ont présenté des symptômes pouvant correspondre à un syndrome de primo-infection. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après K. Henry, Minneapolis, abstract 510, actualisé

Utilisation de l’IL-2 dans les interruptions thérapeutiques (2)
112 Résultats (médiane) Délais de reprise de traitement A (IL-2) B (pas d’IL-2) n 23 24 CD4 à l’inclusion (/mm3) 790 818 CD4 à l’arrêt du traitement (/mm3) 1 331 757 CD4 à S24/S48 (/mm3) 661/671 540/480,5 Charge virale (log10 copies/ml) à S8 4,23 4,20 Nombre de sujets reprenant un traitement 2 6 1,0 0,9 0,8 A 0,7 0,6 Proportion des patients (%) B 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Log-rank test p = 0,039 0,0 8 18 24 32 40 48 58 64 72 80 88 96 Semaines de l’étape 2 La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après K. Henry, Minneapolis, abstract 510, actualisé

Interruptions thérapeutiques au cours de la primo-infection (1)
113 Cohorte PRIMO 58 patients recrutés après 1996 traitement antirétroviral au plus tard 6 mois après la primo-infection interruption du traitement ARV alors que leur ARN VIH plasmatique était < 500 copies/ml depuis 17 mois (médiane) durée médiane de l’interruption : 10 mois Cohorte SEROCO 116 patients enrôlés au moment de la primo-infection et suivis entre 1988 et 1996 CV log10 copies/ml : moyenne (IC 95 %) M24 M36 après primo-infection Estimée 12 mois après l’interruption du traitement dans PRIMO 3,91 (3,56-4,26) 3,86 (3,55-4,17) Observée au cours de l’histoire naturelle dans SEROCO 4,10 (3,92-4,28) 3,94 (3,74-4,14) Parmi les 393 patients inclus dans la cohorte PRIMO au cours ou au décours immédiat d’une primo-infection, 58 patients ont reçu un traitement antirétroviral hautement actif précoce et l’ont ensuite interrompu. Leur charge virale après interruption a été comparée à celle de patients inclus dans la cohorte SEROCO au moment de leur primo-infection et n’ayant pas reçu d’antirétroviraux initialement. Pour tenir compte des délais variables entre patients, la charge virale 12 mois après interruption du traitement et 24 ou 36 mois après la primo-infection (donc chez des patients ayant reçu 12 ou 24 mois de traitement par HAART avant de l’interrompre) dans la cohorte PRIMO était estimée par des modèles linéaires. Dans la cohorte SEROCO, il s’agissait de la charge virale observée à M24 ou M36. Dans la cohorte PRIMO, les seuls facteurs significativement associés à une charge virale basse après interruption du traitement antirétroviral étaient une charge virale basse à l’inclusion et des CD4 élevés lors de l’interruption. Comme tous les résultats issus d’études de cohorte, ces résultats sont probablement entachés de nombreux biais. On ne peut, notamment, pas contrôler le motif d’interruption du traitement. La méthodologie employée ne permet pas de savoir si la proportion de patients ayant une charge virale basse est modifiée par le traitement de la primo-infection. La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après L. Desquilbet, Le Kremlin-Bicêtre, abstract 397, actualisé

114 PRIMSTOP (ANRS 100) : essai prospectif multicentrique ouvert 26 patients en primo-infection ; 29 patients inclus d4T-ddI-NFV-HU ; 3 ITP (S34 ; S48 ; S62) à S84, arrêt du traitement et suivi jusqu’à S108 CV constamment < 50 copies/ml entre S84 et S108 : 1 (4 %) CV constamment < copies/ml entre S84 et S108 : 5/26 (19 %) aucun patient n’a repris le traitement entre S84 et S108 (critères de reprise : syndrome rétroviral aigu, ARN-VIH plasmatique > copies/ml, CD4 < 300/mm3) Il s’agit de l’analyse finale de l’essai PRIMSTOP. Dans cet essai, 29 patients commençaient un traitement par stavudine, didanosine, nelfinavir, hydroxyurée lors d’une primo-infection symptomatique confirmée biologiquement (AgP24 + ; ≤ 3 bandes au Western-Blot). Le délai médian entre l’apparition des symptômes et le début du traitement était de 21 jours. Trois interruptions de durée progressivement croissante étaient programmées (2 semaines à S34, 4 semaines à S48, 8 semaines à S62), chacune suivie de 12 semaines de reprise de traitement. À S84, les patients interrompaient définitivement le traitement et étaient suivis jusqu’à S108. Vingt-six patients ont été analysés à S108 (3 perdus de vue). Seize patients (52 %) ont arrêté l’hydroxyurée, principalement pour intolérance (neuropathie périphérique, ulcérations buccales, pancréatite biologique). Cette interruption de l’hydroxyurée n’a pas modifié l’évolution de la charge virale. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après B. Hoen, Besançon, abstract 395, actualisé

115 Essai PRIMSTOP : évolution de l’ARN VIH plasmatique au cours de l’essai 7 6 5 Médiane, log10 copies/ml 4 3 2 Le pic de charge virale restait stable au cours des interruptions. Trois patients ont sélectionné la mutation D90M sur le gène de la protéase. Seul un patient a atteint le critère principal de jugement de l’essai : avoir une charge virale < 50 copies/ml entre S84 et S108. Cette stratégie a toutefois peut-être un intérêt chez certains patients, puisqu’un quart des patients avaient une charge virale < copies/ml à S108. L’intérêt du traitement de la primo-infection reste donc très hypothétique. Les données très spectaculaires présentées en 2001 par B. Walker ont été actualisées, et le résultat de la stratégie de traitement de la primo-infection s’avère plutôt décevant. Chez ces patients traités très précocement au cours de la primo-infection avec ensuite des ITP successives, un maintien prolongé (> 2 ans) de la charge virale au-dessous de copies/ml sans traitement n’a en fait été possible que chez 3 patients sur 14 (21 %). Chez ces 3 patients, la charge virale est ultérieurement remontée au-dessus de copies/ml (D. Kaufmann, Boston, abstract 24, actualisé). L’intérêt d’encadrer les interruptions par une immunostimulation est en cours d’évaluation (essai INTERPRIM notamment). 1 Semaines 4 8 12 16 20 24 28 34 36 42 46 48 50 52 58 62 64 66 68 70 72 78 82 84 86 88 90 92 96 100 104 108 n 24 26 26 25 24 26 25 26 25 22 26 23 25 24 23 25 24 26 22 24 21 25 23 25 24 22 25 21 24 24 25 23 26 ITP : La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après B. Hoen, Besançon, abstract 395, actualisé

Multirésistance : maintien de la pression de sélection (VISTA)
116 VISTA (ANRS) : étude pilote, multicentrique, prospective évaluant le maintien des mutations de résistance sous un traitement antirétroviral « allégé » (IDV/r 200/100 mg x 2 + 3TC 150 mg x 2) inclusion de 26 patients très largement prétraités sans alternative thérapeutique durée sous traitement : 8 ans CD4 médian = 340/mm3 et CV médiane = 4,48 log10 copies/ml suivi jusqu’à S24 (réalisation du génotype à J0 et à S24) Résultats à S24 : diminution médiane de 49 CD4/mm3 et augmentation médiane de 0,22 log pendant l’étude, 10 patients sur 26 ont une baisse de CD4  25 % et/ou une augmentation de CV  0,7 log pente des CD4 non différente entre avant et après l’inclusion (- 6,9 versus - 9,8 CD4/mois) absence d’évolution génotypique entre J0 et S24 L’objectif de l’étude VISTA est d’évaluer l’intérêt d’un traitement antirétroviral « allégé » (IDV/r 200/100 mg x 2/j + 3TC 150 mg x2/j), chez des patients très largement prétraités, sans aucune autre alternative. Cette étude est basée sur l’hypothèse qu’il est préférable de laisser une faible pression de sélection pour maintenir les virus mutés à faible capacité réplicative au lieu d’interrompre le traitement ou de continuer un traitement inefficace, pouvant être responsable de toxicités et/ou d’accumulation de nouvelles mutations de résistance. Vingt-six patients ont été inclus et suivis jusqu’à S24. Les résultats montrent une diminution significative du taux de CD4 (- 49 cellules CD4/mm3). La pente des CD4 sous traitement « allégé » est supérieure à celle dans les 6 mois qui précèdent l’inclusion, de manière non significative (effectif faible). De plus, 10 patients sur 26 atteignent les critères d’évaluation immunologiques ou virologiques sans survenue d’événements classant sida. Il n’existe pas d’évolution des mutations de résistance sur la transcriptase inverse et la protéase entre J0 et S24, en sachant que l’évaluation à S24 est probablement trop précoce pour mettre en évidence des modifications génotypiques notables. L’étude en cours sur la capacité réplicative permettra de savoir si les virus mutés maintenus par ce traitement ont conservé une fonction réplicative réduite. Nombre médian Mutations aux INTI Mutations aux INNTI Mutations aux IP Mutations totales Inclusion (n = 24) 5,5 (3-8) 1 (0-3) 8 (4-11) 15 (11-21) Semaine 24 (n = 24) 5,5 (4-8) 8 (5-11) 15 (11-22) La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après O. Launay, Paris, abstract 649, actualisé

Reverset™ (1) 117 Reverset™ (D-D4FC) : nouvel inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse actif in vitro sur : VIH-1, VIH-2 souches résistantes à l’AZT, au TDF ou au 3TC longue demi-vie plasmatique (5,2 h) et du composé triphosphorylé (17 h) pas de toxicité mitochondriale in vitro biodisponibilité autorisant la voie orale Essai clinique RVT-202, contrôlé, en double insu contre placebo évaluer l’efficacité, la tolérance et la pharmacocinétique du Reverset™ critères d’inclusion : patients VIH+, naïfs de traitement antiviral, CV > copies/ml, CD4 > 50/mm3 monodose journalière de 50, 100 ou 200 mg pendant 10 jours à l’inclusion : CV médiane 4,29 log10 copies/ml, CD4 médiane 468/mm3 Voir commentaires diapositive suivante. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après R. Murphy, Chicago, abstract 137, actualisé

118 Reverset™ (2) Résultats
réduction moyenne charge virale à J11 : - 1,67, - 1,74 et - 1,77 log10 copies/ml pour les doses de 50, 100 et 200 mg/j 0,5 0,0 - 0,5 Variation de CV (log10 copies/ml) 200 - 1,0 100 Le Reverset™ est un nouvel INTI dont le profil pharmacologique paraît favorable : utilisation possible en monoprise journalière du fait d’une demi-vie longue, excellente biodisponibilité. Dans cet essai de phase II, l’efficacité antivirale est bonne quelle que soit la dose testée, avec des réductions moyennes de la charge virale à J11 supérieures à 1,5 log10 copies/ml. Tous les patients ont une réponse virologique, quelle que soit la dose utilisée. Les CD4 augmentent chez tous les patients traités. Il n’y a eu aucun effet indésirable grave. Les effets indésirables rapportés sont très modérés et identiques à ceux du groupe placebo. Aucun patient n’a arrêté son traitement lors de la période d’étude. Au vu des données de pharmacocinétique, le produit a une activité théorique sur l’ensemble des souches résistantes aux INTI par présence de TAMs et/ou de la mutation K65R et/ou M184V. Seules l’insertion D69S et la mutation Q151 entraînent une diminution de sensibilité supérieure à 5 fois la CI 50 de la souche sauvage. Un essai de phase IIb devrait commencer en 2004 chez les patients sous traitement (recrutement des sites en cours). - 1,5 50 - 2,0 Placebo Période de traitement - 2,5 10 20 30 40 Jours La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après R. Murphy, Chicago, abstract 137, actualisé

Activité du Reverset™sur les isolats de VIH in vitro
119 25 23,5 CE90 moyenne des souches sauvages = 1,6 M 20 18,4 15 Cmax à la dose de 200 mg = 6,2 fois la CE90 souches sauvages (9,8 M) Facteur d’augmentation par rapport à moyenne des souches sauvages 10 5 3,2 2,7 1,4 0,4 0,2 0,6 0,4 0,2 - 0,4 - 0,3 - 0,6 - 0,8 - 0,8 - 0,6 - 0,9 -5 K65R L74V M184V T215Y M41L/T215Y Q151 MDR K65R+V179D M184V/T215Y Moyenne des souches sauvages Voir commentaire diapositive suivante. K65R+F214L+K122E D69 Serine Insertions D67N/K70R/T215Y/K219Q D67N/K70R/K103N/T215Y M41L/D67N/M184V/T215Y M41/K103N/M184V/T215Y + 6 autres + 10 autres D67N/K70R/M184V/T215Y/K219Q Données de VIRCO (R. Geleziunas, et al. Antiviral Chemistry & Chemotherapy 2003 ; 14 : 49-59) La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après R. Murphy, Chicago, abstract 137, actualisé

Analogues de la deoxycytidine : SPD754
120 S O N H 2 F SPD754 ddC 3TC FTC Le SPD754 est l’énantiomère négatif de la 2’-deoxy-3’-oxa-4’-thiocytidine. La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après R. Bethell, Laval, abstract 138, actualisé

121 SPD754 : phase I SPD754 : analogue de la deoxycytidine
Études précliniques activité sur VIH-1 résistant à AZT, 3TC pas de toxicité mitochondriale in vitro Pharmacologie phosphorylation initiale régulée par la deoxycytidine kinase potentialité pour une interaction compétitive avec le 3TC Essai de phase I : volontaires sains comparaison SPD754 (600 mg x 2/j) seul versus 3TC (300 mg x 1/j) seul versus association SPD TC résultats pas d’interaction pharmacocinétique plasmatique le 3TC ou l’un de ses métabolites est antagoniste de la monophosphorylation du SPD754 ( d’un facteur 6 du SPD-754TP) réduction importante de l’activité du SPD754 vis-à-vis du VIH-1 en présence de 3TC (facteur 2-3) Le SPD754 est un analogue nucléosidique dont la structure chimique est proche du 3TC et du FTC. Un essai d’une durée de 52 semaines a été effectué chez le singe (abstract 526). Cet essai a montré l’absence de toxicité limitante : simple hyperpigmentation transitoire, macrocytose et anémie modérée. À la dose de 500 mg/kg, les effets indésirables sont très limités. Un essai de phase II randomisé, en double insu, contre placebo a été réalisé (abstract 527) chez l’homme. Soixante-quatre patients VIH+ (traitement antiviral antérieur < 7 jours, CD4  250/mm3, < CV < copies/ml) ont reçu des doses allant de 200 mg x 2/j à 800 mg x 2/j pendant 10 jours. Il existe une réponse dose-dépendante, avec diminution de charge virale de plus de 1 log10 copies/ml à J10 (-1,40 log10 copies/ml dans le groupe traité à la dose de 400 mg x 2/j), y compris 3 patients dont le virus est porteur de NAMs à l’inclusion. L’analyse de la résistance génotypique à la fin de la période de traitement ne montre pas d’émergence de mutations spécifiques, mais un polymorphisme difficile à interpréter du fait de la taille de l’essai. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après R. Bethell, Laval, abstract 138 ; P. Collins, Laval, abstract 526 ; C. Locas, Laval, abstract 527 ; J. Adams, Morrisville, abstract 599, actualisés

Interaction du 3TC et du SPD754
122 Pharmacocinétique intracellulaire du 3TC-TP et du SPD754-TP seuls et en association Heures 0,5 1 1,5 2 2,5 4 8 12 Taux moyen intracellulaire [SPD754-TP] (pmol/106 cellules) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 18 24 Heures Taux moyen intracellulaire [3TC-TP] (pmol/106 cellules) En présence du SPD754, il n’y a pas de diminution de la triphosphorylation du 3TC. En présence du 3TC, il y a une nette diminution de la triphosphorylation du SPD754. Le 3TC et/ou un ou plusieurs de ses métabolites phosphorylés inhibent la phosphorylation intracellulaire du SPD754. 3TC + SPD754 3TC seul SPD754 seul SPD TC La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après R. Bethell, Laval, abstract 138, actualisé

TMC114 : phase II (1) 123 Étude multicentrique, ouverte, randomisée, contrôlée de phase II : TMC114/r versus poursuite du traitement habituel Critères d’inclusion échec virologique sous traitement par INTI + ≥ 1 IP, CV > copies/ml antécédent de traitement par 2 à 4 IP Randomisation poursuite du traitement en cours (groupe contrôle) versus poursuite INTI et substitution IP par TMC114/r 3 doses de TMC114/r testées : 300/100 mg x 2/j, 600/100 mg x 2/j, 900/100 mg x 1/j durée de traitement : deux semaines Le TMC114 est une nouvelle antiprotéase. Essai in vitro (abstract 620). Son activité sur les souches ayant accumulé de multiples résistances aux IP paraît bonne. En utilisant les tests de résistance phénotypique (Antivirogram®) et le phénotype virtuel, 52 % des souches résistantes à 7 IP et 79 % des souches résistantes à 6 IP ont une sensibilité conservée au TMC114 (diminution  x 4 dilutions). Essai clinique (abstract 533). Il n’y a pas eu de données communiquées concernant la tolérance. L’efficacité du traitement par TMC114 ne varie pas significativement en fonction de la dose utilisée. La présence d’une résistance au LPV/r, la présence de LPV/r dans le traitement en cours, le niveau de charge virale de base, la présence de plus d’une mutation primaire aux IP ne diminuent pas significativement l’activité antivirale du TMC114 dans cet essai. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après M. Peeters, Mechelen, abstract 533 ; S. De Meyer, Mechelen, abstract 620, actualisés

124 TMC114 : phase II (2) Données à l’inclusion
à l’inclusion 53 % (n = 26) des patients ont un virus résistant à tous les IP commercialisés (hors atazanavir), et seulement 22 % ont un virus sensible à 2 IP ou plus 300/100 mg x 2/j 900/100 mg x 1/j 600/100 mg x 2/j Contrôles n 13 12 CV médiane (log10 copies/ml) 4,16 4,36 4,32 CD4 médiane (/mm3) 409 234 262 304 Mutations primaires associées à la résistance aux IP (médiane) 3 2 Mutations associées à la résistance aux IP (médiane) 6 8  sensibilité au TMC114 (médiane) x 1,6 x 2 x 1,8 x 1,5 La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après M. Peeters, Mechelen, abstract 533, actualisé

*p < 0,001 versus contrôles ; **p < 0,05 versus contrôles
TMC114 : phase II (3) 125 Résultats : diminution médiane de la charge virale à J14 0,5 300/100 mg x 2/j (n = 13) 900/100 mg x 1/j (n = 10) 600/100 mg x 2/j (n = 12) Tous (TMC114) (n = 35) Contrôle (n = 11) 0,02 - 0,5 ARN VIH log10 copies/ml - 1 - 1,24* - 1,25** - 1,5 - 1,38* - 1,50* - 2 *p < 0,001 versus contrôles ; **p < 0,05 versus contrôles La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après M. Peeters, Mechelen, abstract 533, actualisé

GW : évaluation de l’activité anti-CCR5 par inhibition de la fixation des anticorps monoclonaux 126 Afin d’évaluer l’activité potentielle du GW873140, la capacité d’occupation des récepteurs CCR5 par le GW est mesurée en cytométrie de flux. Lorsque le GW occupe les récepteurs CCR5, les anticorps anti-CCR5 n’ont pas la capacité de se fixer et le signal de fluorescence disparaît. 873140 CCR5 CCR5-specific mAb La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après J. Demarest, Research Triangle Park, abstract 139, actualisé

127 GW873140 : phase I GW873140 : antagoniste du récepteur CCR5
CE50 : 1-5 nM Biodisponibilité permettant une utilisation par voie orale Étude randomisée en double insu contre placebo chez des volontaires sains doses croissantes : de 50 mg x 1/j (dose unique) à 800 mg x 2/j pendant 7 jours (doses multiples) tolérance clinique : pas d’effets indésirables de grade 3 ou 4 une diarrhée de grade 2 (600 mg x 2/j) pas d’augmentation de l’espace QT tolérance biologique : événements grade 2 ou 3  lipase : 3 patients (600 mg x 2/j et 800 mg x 2/j)  CPK : 2 patients (400 mg x 2/j et 800 mg x 2/j) taux médian d’occupation du récepteur CCR5 > 97 % 12 heures après la dernière administration (doses multiples) [voir diapositive suivante] Le GW est un nouvel inhibiteur du CCR5. L’absorption de la molécule est améliorée par la prise au cours des repas (augmentation de l’ASC x 1,7). Dans cet essai, l’activité potentielle de la molécule a été évaluée en mesurant sa fixation sur le CCR5 par cytométrie de flux à l’aide de trois anticorps différents. Quelle que soit la dose utilisée (200, 400, 600 ou 800 mg x 2/j), la médiane du taux d’occupation des sites de fixation du CCR5 est proche de 100 %, jusqu’à 12 heures après la dernière dose administrée. Cela devrait permettre une administration en une ou deux prises par jour. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après J. Demarest, Research Triangle Park, abstract 139, actualisé

GW873140 : occupation du récepteur CCR5
128 100 80 200 mg 400 mg 60 600 mg Taux médian d’occupation (%) 800 mg 40 20 2 24 2 12 Délai après dose (heure) Dose unique (J1) Doses multiples (J8) La Lettre de l’Infectiologue CROI D’après J. Demarest, Research Triangle Park, abstract 139, actualisé

129 SCH-D : phase I (1) SCH-D : inhibiteur du récepteur CCR5
Plus actif et meilleure biodisponibilité que le SCH-C Étude comparative, randomisée, contrôlée de phase I contre placebo (n = 48) comparaison 3 doses de SCH-D : 10 mg x 2, 25 mg x 2 et 50 mg x 2/j Pour chaque groupe : 12 patients sous SCH-D et 4 patients sous placebo 14 jours de traitement Critères d’inclusion pas de traitement antiviral dans les 8 semaines précédentes CD4 > 250/mm3 5 000 < CV < copies/ml Caractéristiques à l’inclusion Le SCH-D est un inhibiteur du récepteur CCR5, dérivé du SCH-C. Ce dernier présentait une moins bonne efficacité in vitro et une moins bonne biodisponibilité et a été abandonné au profit du nouveau composé. Chez le singe, à la dose de 2 mg/kg par voie orale, l’absorption est de 95 %, la biodisponibilité de 89 %, et la demi-vie est de 3,4 heures. Dans cette étude, les patients ne sont pas nécessairement naïfs de traitement antiviral, mais doivent avoir arrêté celui-ci depuis plus de 8 semaines avant l’inclusion. Les patients ayant un virus de tropisme préférentiel pour le CXCR4 ne pouvaient être inclus dans l’étude. Un patient du groupe traité à 50 mg x 2/j était infecté par un virus à double tropisme CXCR4/CCR5. La décroissance de charge virale pour ce patient est de - 0,5 log10 copies/ml. La résistance au SCH-D, évaluée à J0, J14 et J28, ne se modifie pas au cours de ces trois périodes. Il existe une relation dose-effet antiviral nette : 55 % des patients du groupe 10 mg x 2/j versus 81 % du groupe 50 mg x 2/j ont une réduction de charge virale > 1 log10 copies/ml. On ne retrouve pas de relation dose-effet pour la toxicité, qui reste très modérée avec aucun événement indésirable grave reliable au SCH-D. 10 mg x 2/j 25 mg x 2/j 50 mg x 2/j Placebo CD4/mm3 (médiane) 486 472 369 465 CV/copies/ml (médiane) 36 299 43 684 81 053 La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après D. Schurmann, Berlin, abstract 140LB, actualisé

SCH-D : phase I (2) 130 Résultats : diminution dose-dépendante de la charge virale 0,5 0,0 Variation de CV (log10 copies/ml) - 0,5 - 1,0 - 1,5 Période de traitement 5 10 15 20 25 30 Jours 10 mg x 2/j 25 mg x 2/j 50 mg x 2/j Placebo La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après D. Schurmann, Berlin, abstract 140LB, actualisé

131 BMS-488043 : phase I BMS-488043 : inhibiteur d’entrée
bloque la fixation entre le récepteur CD4 et la gp120 Étude AI phase I, randomisée, contrôlée doses : 800 mg x 2/j (n = 12) versus mg x 2/j (n = 12) versus placebo (n = 6) x 8 jours 30 patients VIH+ sans traitement antiviral depuis plus de 16 semaines Résultats : moyenne [extrêmes] de diminution de la CV (log10 copies/ml) tolérance pas d’effets indésirables graves pas d’anomalies biologiques de grade 3 ou 4 à J8 Diminution maximale 800 mg x 2/j - 0,72 [- 1,37 ; + 0,34] - 1,01 1 800 mg x 2/j - 0,96 [- 1,95 ; + 0,03] - 1,23 Placebo - 0,02 - 0,19 Le BMS fait suite au composé BMS qui a été abandonné car sa pharmacocinétique ne permettait pas d’obtenir des taux thérapeutiques par voie orale chez l’adulte. L’EC50 de ce nouveau composé est de 36,5 nM. L’administration toutes les 12 heures par voie orale permet de maintenir une concentration plasmatique supérieure à l’EC50 pour les doses de 800 mg, mg et mg. L’absorption de la molécule est augmentée par la prise au cours des repas (abstract 535). Dans l’étude de phase I, le BMS a été utilisé sous forme de gélules à 200 mg. À l’inclusion : moyenne des CD4 : 395/mm3 ; moyenne de charge virale : 4,61 log10 copies/ml ; 14 patients ne sont pas naïfs de traitements antiviraux (mais arrêt > 16 semaines). L’utilisation de cette molécule en monothérapie entraîne une diminution de charge virale > 1 log10 copies/ml chez 67 % des patients traités à la dose de mg x 2/j et 58 % à la dose de 800 mg x 2/j. Pour une diminution de charge virale > 1,5 log10 copies/ml, les chiffres sont respectivement de 42 et 25 %. La Lettre de l’Infectiologue CROI D'après G. Hanna, Princeton, abstracts 141 et 535, actualisés

Résistance à l’enfuvirtide (1)

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