Vincent Mallet, MD, PhD, PUPH Hépatologie CHU Cochin

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1 Vincent Mallet, MD, PhD, PUPH Hépatologie CHU Cochin
Préparation ECN Vincent Mallet, MD, PhD, PUPH Hépatologie CHU Cochin

2 Anomalies des tests hépatiques
Maladies aigues ≠ Maladies chroniques => 6 mois

3 Maladies aiguës du foie
Virus: VHA, VHB ± VHD, VHC, VHE et tous les autres Médicaments: tous (paracétamol) Autoimmunes (type I et type II) Métaboliques (cuivre) Vasculaires (thrombose aiguë des veines hépatiques = Budd Chiari)

4 Maladies chroniques du foie
Maladies des hépatocytes Maladies des voies biliaires Maladies des vaisseaux

5 Maladies des hépatocytes
Surcharge: Alcool, NASH, fer, cuivre Virus: VHC, VHB ± VHD, VHE (cas particuliers) Autoimmunes Déficit en Alpha antitrypsine

6 Maladies des voies biliaires
Cirrhose biliaire primitive Cholangite sclérosante primitive

7 Maladie des vaisseaux Thrombose de veines hépatiques (Budd Chiari)
Thrombose veine porte Thrombose des petits vaisseaux intrahépatiques (schistosomiases, maladie veineuse occlusive)

8 Virus VHA VHB ± VHD VHC

9 C’est une question de temps…
Toutes les maladies chroniques du foie conduisent à la cirrhose et à ses complications (cancer) C’est une question de temps…

10 Survival of cirrhosis n = 328 100 Child A 80 p = 0.001 Child B 60 40
20 Child C 5 years 10 years 15 years Propst 1995

11 La fibrose hépatique en France
morts / an (Fournet J, 2001)

12 Chercher la cirrhose AST FIB-4 Apri Forns Bonacini (0 Euros) Age x
PBH (1400 Euros) ALT PLT (x 103 / ml) Fibrotest (92 Euros) Elastométrie (? Euros)

13 Pourquoi dépister le CHC ?
Cirrhose = cancer Il y a des traitements curatifs Transplantation hépatique Résection chirurgicale, Radiofréquence, Alcoolisation Il y a des traitements palliatifs Chimioembolisation artérielle hépatique

14 Cirrhose = cancer (D’après Farazi, 2006)

15 Pourquoi dépister le CHC ?
Diagnostic à un stade précoce (Child A, 3 nodules < 3 cm ou 1 nodule < 5 cm) Traitement= 50-75% de survie à 5 ans Diagnostic à un stade intermédiaire (Hors critères de Milan, sans thrombose porte, sans localisation secondaire) Traitement= 50% de survie à 3 ans Diagnostic à un stade tardif (Localisations secondaires, thrombose porte) 10% de survie à 3 ans (Forner, 2006)

16 Qui dépister? Les patients cirrhotiques Cirrhose = cancer
90 % des CHC sur foie cirrhotique Virus, stéatohépatite: 2-6 CHC / an / 100 patients Hémochromatose: 21 CHC / 100 patients à 5 ans Cirrhose biliaire primitive: 4 CHC / 100 patients à 5 ans (Barbarre, 2006)

17 Qui est à risque de CHC / cirrhose?
Age > ans Hommes Cirrhose évoluée (VO, thrombopénie) Elévation de l’AFP (activité de la maladie) Stéatose / syndrome métabolique Immunodépression (Barbarre, 2006)

18 Diagnostic du carcinome hépatocellulaire AASLD Practice Guideline 2005
Apparition d’un nodule à l’échographie de surveillance d’une cirrhose < 1 cm 1 – 2 cm > 2 cm Refaire échographie à 3 mois Imagerie dynamique x 2 Imagerie dynamique x 1 Typique* sur 2 techniques Non Non Typique* ou AFP > 200 ng/ml Stable sur 18 – 24 mois ↑ taille Biopsie Conduite à tenir en fonction de la taille Suivi habituel Carcinome hépatocellulaire GHIF 2007 * Hypervasculaire au temps artériel et washout au temps portal

19 Autres complications de la cirrhose
HD par RVO (1° cause de DC au cours de la cirrhose -14,5/ hab en France - 30 à 50 % de DC spontané) Ascite (IHC + HTP) infectée chez 8 à 30 % des pts hosp. Encéphalopathie hépatique Syndrome hépato-rénal Syndrome hépato-pulmonaire (30 % de DC à 2 ans) Hypertension porto-pulmonaire (chez 2 % des patients ayant une HTP et 3 à 10 % des candidats à la TH).

20 FDR d’hémorragie digestive
VO si GPH  10 et HD si  12 mm Hg Risque de VO = 8 à 12 %/an, selon IHC et ancienneté de la cirrhose  de la taille des VO si alcool et degré d’IHC RVO/an : 7 % si VO I 30 % si II ou III FDR d’HD: taille, signes rouges, Child-Pugh

21 Recommandations FOGD de dépistage initiale Si pas de VO, FOGD/3 ans
SI VO I, FOGD/2 ans, sauf si IHC et/ou alcool: FOGD/an Pas de contrôle si VO II ou III sans HD mais prophylaxie de la RVO

22 Traitement de l’HD par RVO
Hosp. urgente au moins près d’une USI + endoscopie Mesures non spécifiques : 1 à 2 voies veineuses de calibre > 14 Gauge Remplissage vasculaire/ équilibre hémodynamique (PAM > 8) et perfusion rénale (modérée pour éviter la récidive) Par S9  colloïdes et par TS/Ht  25 à 30 % et Hb à 7 g/dl Erythromycine 250 mg IV, 30 à 60 mn avant l’endoscopie (remplace le lavage) +/- intubation si nécessaire Après recherche d’infection (dont ascite), ABT par norfloxacine PO, 7j. Pas de preuve de l’efficacité du TTT préventif de l’EH Si ascite, ponction  3 l pour  pression intra-abdominale

23 Traitement spécifique de l’HD
Médical: Terlipressine 1 à 2 mg toutes les 4 heures en IVL, en fct du poids- CI si ATCD CV Somatostatine en IVSE 250mg/h  bolus initial de 250 mg - E 2° rares Octréotide en IVSE 25 µg/h  bolus initial de 25 µg – E 2° rares Endoscopique : LVO > SVO

24 Recommandations Traitement médical le plus précoce possible et pendant 2 à 5 jours Endoscopie à réaliser: Dès que conditions de sécurité respectées si HD non contrôlée ou quelques heures après si malade stable Avec geste endoscopique immédiat si HD en cours (LVO) OU différé si HD arrêtée

25 Si échec des traitements médicaux et endoscopiques
Dans 20 à 30 % des cas 2° endoscopie Si échec (5 à 10 % des cas) = HD réfractaire : Sonde de tamponnement Puis TIPS si Child A ou B Ou poursuite du TTT hémostatique si Child C)

26 Prophylaxie 1° de l’HD par HTP
TTT endoscopique : LVO > SVO pour le risque d’HD et DC LVO > - pour le risque d’HD, sans ≠ pour la mortalité globale et celle liée à l’HD Eradication par LVO (AG préférable) : 1 à 2 élastiques par cordon, 5 à 8 élastiques au max./séance, séances /2 à 3 semaines, 4 à 6 séances en moyenne.

27 Prophylaxie 1° de l’HD par HTP
Traitement médicamenteux: Efficacité prouvée du propranolol et nadolol sur le risque d’HD, mais sur la mortalité ? Risque d’HD = 15 % à 2 ans sous traitement Pas de FDR prédictif de la réponse au traitement 20 % de contre-indication ou d’intolérance Pas d’indication à l’association LVO + -

28 Prophylaxie 1° de l’HD par HTP
Ni anastomose porto-cave, ni TIPS Recommandations: - en 1° intention : 80 à 160 mg de propanolol ou 80 mg de nadolol/  pouls de 25 % ou  55/mn Sans interruption brutale, à vie Si CI ou intolérance, LVO

29 Recommandations 1° HD chez naïf → - ou LVO
1° HD sous - efficace → arrêt des - et LVO 1° HD sous - insuffisant →  des - ou LVO 1° HD après LVO car CI aux - → optimiser la LVO ou TIPS DISCUTER TH

30 TTT 1° poussée d’ascite Pas de TTT spécifique : restriction sodée, TTT de la cause, du facteur déclenchant, TH TTT : hospitalisation, ponctions  expansion volémique Restriction hydro-sodée : 2 à 3 g/j de Na+, Diurétiques : spironolactone 75 à 300 mg/j/  poids de 0,5 (sans OMI) à 1 kg (si OMI) /j, en associant furosémide 40 à 120 mg/j si besoin Ponction évacuatrice si ascite tendue ou réfractaire, compensée au dessus de 2 l, et par albumine 20 % (14g/2l) au-dessus de 5 l

31 Ascite réfractaire Seul TTT curatif = TH → 75 % de survie à 5 ans
Traitement : 1°/ ponctions itératives compensées par albumine ou DPJ (mais complications fréquentes) Pas d’anastomose porto-cave (mortalité +++) TIPS :  l’ascite mais n’améliore pas la survie, peut  l’IHC et → EH (surtout si Child C). Recommandations : TIPS > ponctions itératives en attendant la TH Ou ponctions compensées si délai d’attente court Si CI à la TH, TIPS ou DPJ

32 Syndrome hépato-rénal : définition
Insuffisance rénale fonctionnelle compliquant une IHC au cours des cirrhoses terminales Deux types : Type 1 : IRA rapide (créat pl > 230 mmol/Lou cl creat  20 ml/mn) en moins de 15 jours – survie médiane = 15 jours Type 2 : IRA mois sévère et plus lente – survie médiane = 6 mois

33 Syndrome hépato-rénal : traitement
Préventif : éviter les facteurs déclenchants Curatif : TH En attendant ou si TH CI : Terlipressine bolus IV (1mg, 2 à 4 fois/j) + alb (1g/kg à J1, puis 20 à 40 g/j, 5 à 15 jours) →  fonction rénale et survie Nad à l’étude TIPS →  fonction rénale et survie à M3 surtout quand BT  85 µmol/l et Child-Pugh ≤ 12. Hémodialyse inefficace

34 Syndrome hépato-rénal : recommandations
SHR 1 : terlipressine et albumine, pas de TIPS car IHC +++ SHR 2 : terlipressine et albumine OU TIPS selon délai de TH et TP

35 Infection du liquide d’ascite : épidémiologie
Récidive dans 40 à 70 % à M12, Surtout à partir des germes digestifs, FDR : hémorragie digestive, SVO/LVO Protides  10g/l

36 Infection du liquide d’ascite : diagnostic
poussée d’ascite, douleurs abdominales, diarrhée, hémorragie digestive, encéphalopathie, insuffisance rénale, PNN  250/mm3, asciculture positive et signes généraux ou locaux

37 Infection du liquide d’ascite : traitement curatif
Antibiotiques : Cefotaxime IV, 1g x 4/j, 5j Augmentin 1g x 3/j, 1j IV puis PO, 7j au total Ofloxacine 200 mg x 2/j IV ou PO, 7 j au total Efficacité sur l’ascite contrôlée à H48 ( de 50 % des PNN/mm3) Albumine 1,5 g/kg à J1 puis 1g/kg à J3  IR et DC

38 Infection du liquide d’ascite : traitement préventif
En cas d’hémorragie digestive : norfloxacine 400 mg/12 h PO, 7j Après la 1° ILA, norfloxacine 400 mg/12 h PO, 4 à 20 mois Protides dans l’ascite  10 g/l  prophylaxie discutée

39 Complications pleuro-pulmonaires : hydrothorax hépatique (1)
Pleurésie  500 ml chez un cirrhotique sans cause cardio-pulmonaire Par passage à travers des brèches diaphragmatiques spontanées, le + souvent à D et associé à une ascite réfractaire Infectée si culture + et + de 250 PNN/mm3 OU culture négative et + de 500 PNN/mm3 Traitement de l’infection = traitement de l’ILA

40 Complications pleuro-pulmonaires : hydrothorax hépatique (2)
Régime désodé et diurétiques Ponction évacuatrice en cas de dyspnée ou d’hypoxie marquée à limiter à 2 litres Si persistance ou récidive, TIPS (efficace dans 40 à 70 % des cas) puis TH Dernier recours : pleurodèse

41 Complications pleuro-pulmonaires : syndrome hépato-pulmonaire (1)
Défini par l’association de : Cirrhose Hypoxémie (Pa O2  70 mm Hg en AA)  du gradient alvéolo-artériel > 20 mm Hg vasodilatation pulmonaire Chez 5 % des cirrhotiques Dyspnée d’effort et/ou de repos et cyanose Hypoxémie majorée par l’orthostatisme

42 Complications pleuro-pulmonaires : syndrome hépato-pulmonaire (2)
Diagnostic : VD pulmonaire et shunts par échographie avec « microbulles » et scintigraphie pulmonaire de perfusion Mortalité de 50 % à 3 ans Traitement : Oxygénothérapie continue ou non Seul TTT curatif = TH Réversibilité quasi-constante avec sevrage en O2 en 3 mois environ

43 Complications pleuro-pulmonaires : hypertension porto-pulmonaire (1)
Définition : Hépatopathie cirrhotique  pression artérielle pulmonaire > 25 mmHg Pression capillaire pulmonaire  15 mm Hg Résistance vasculaire pulmonaire  120 dynes.s.cm-5 Chez 2 à 5 % des cirrhotiques Asymptomatique quand PAPm  mm Hg, puis dyspnée

44 Complications pleuro-pulmonaires : hypertension porto-pulmonaire (2)
Diagnostic par : Échocardiographie qui permet d’éliminer le diagnostic si normale Si anormale et comme peu spécifique, diagnostic sur le cathétérisme cardiaque avec mesure directe des pressions pulmonaires Mauvais pronostic surtout si ICD Survie à 5 ans : 50 %

45 Complications pleuro-pulmonaires : hypertension porto-pulmonaire (3)
Arrêt des - qui aggravent l’HTAP Prostacycline (époprosténol) mais sans bénéfice sur la survie, disponible en centre spécialisé TH : Indiquée quand PAPm  35 mm Hg, Discutée entre 35 et 50 mm Hg Contre-indiquée quand > 50 mm Hg

46 Hépatite B

47 Modes de contamination
VHB : très contagieux Materno-infantile Asie Trans-cutanée (enfant) Afrique Sexuel / Parentérale (UDIV) Europe / USA Communautaire (domestique, nosocomiale)

48 Prévalence AgHBs + en France (1)
 porteurs Rapport INVS 2004

49 Sérologies de l’hépatite B (1)
Etat du patient Sérologies Non protégé AgHBs –, Ac. antiHBs –, Ac. antiHBc – Hépatite aiguë B AgHBs +, Ac. antiHBs –, Ac. antiHBc + (IgM) Portage chronique du virus B Ac. antiHBc + (IgG) Hépatite B résolutive AgHBs –, Ac. antiHBs +, Ac. antiHBc + Vaccination AgHBs –, Ac. antiHBs +, Ac. antiHBc – (Ac. antiHBs > 10 mUI/ml) Réactivation Ac antiHBc + (IgG ou IgM < 200 UI/ml)

50 Hépatite B fulminante (< 1 %) Passage à la chronicité
Hépatite B aiguë Hépatite aiguë symptomatique ↓ TP (< 50 %) Encéphalopathie hépatique Pronostic péjoratif (transplantation) Aggravation par médicaments : paracétamol, AINS, psychotropes… Hépatite B fulminante (< 1 %) Hépatite B aiguë ↑ ALAT (> 10 LSN) Anictérique le + souvent AgHBs + Ac antiHBs – Ac antiHBc + (IgM) Normalisation des transaminases AgHBs – Ac antiHBs + Ac antiHBc + (IgG) Hépatite résolutive AgHBs + > 6 mois Passage à la chronicité

51 Découverte d’un patient AgHBs + En pratique
Existe-t’il une multiplication virale ? ADN-VHB (AgHBe / Ac antiHBe) Où en est-on de la maladie hépatique (et quels risques) ? ALAT, TP, plaquettes, échographie Tests non-invasifs de fibrose (ALAT < LSN et ADN-VHB < 2000 UI) PBH Existe-t’il une co-infection (VHD, VIH, VHC) ? Mode de contamination et dépistage de l’entourage ? Toutes personnes vivant sous le même toit Tous contacts sexuels

52 Vaccin antiVHB Schéma vaccinal :
0 – 1 – 6 mois Schéma unique depuis 1998 Rappels systématiques supprimés sauf : Personnel soignant vacciné après 25 ans Insuffisants rénaux dialysés Stratégie de rappel et de contrôle de l’immunité chez les personnes à haut risque d’exposition

53 Couverture vaccinale en France
Couverture vaccinale des enfants en France VHB BCG DTP Pol MCV Hib Couverture vaccinale enfants 2004 France 28% Belgique Allemagne Italie Espagne 65 % 81 % 95 % 97 % USA 92 % Papouasie Nouvelle Guinée 45 % Madagascar 61 % Algérie Maroc Tunisie WHO-UNICEF estimates coverage

54 Incidence du carcinome hépato-cellulaire chez l’enfant (Taïwan)
Incidence du carcinome hépato-cellulaire (/ ) par année de naissance avant et après mise en place du programme de vaccination antiVHB (vaccination à la naissance + Ig antiHBs si mère AgHBs +) Chang et al. N Engl J Med 1997

55 Qui traiter ? Les patients avec multiplication virale
ADN-VHB > UI/ml (> cop/ml) et/ou des ALAT > normale Evaluée de façon dynamique Responsable d’une maladie significative Evaluation par PBH et / ou tests non-invasifs A > 1 ou F > 1 EASL Clinical Practice Guidelines – Oct 2008

56 Qui traiter ? Qui ne pas traiter ?
Les patients avec une cirrhose et un ADN-VHB + Qui ne pas traiter ? Les patients immuno-tolérants pour le VHB Les patients avec une atteinte modérée ALAT < 2 x normale et PBH < A2 et < F2 → suivi régulier

57 Le contrôle de la multiplication virale diminue la progression de la maladie
Traitement par Lamivudine : effet de la survenue d’une mutation de résistance Placebo : 21 % YMDD : 13 % Sauvage : 5 % Liaw YF et al. N Engl J Med 2004

58 Expérience des médicaments
VHB VIH + VHB 1996 Lamivudine (LAM) 1998 Lamivudine (LAM) 2002 Ténofovir (TDF) 2000 Interférons pégylés 2003 Emtricitabine (FTC) 2002 Adéfovir (ADV) 2006 TDF + FTC 2006 Entécavir (ETV) (femmes enceintes) 2007 Telbivudine (LdT) 2008 Ténofovir (TDF)

59 Choix des analogues Ténofovir et Entécavir sont de puissants inhibiteurs du VHB avec une barrière génétique élevée Ils sont recommandés en 1°ligne de traitement en monothérapie EASL Clinical Practice Guidelines – Oct 2008

60 VHC Hépatite C : WHO Weekly Epidemiol Rec 2000
La répartition mondiale de l’hépatite C montre une grande frésuence en Afrique, en extrême Orient et en Amérique du Sud. La France ne se situe pas dans les zones les plus faibles. Hépatite C : WHO Weekly Epidemiol Rec 2000

61 Prévalence des ac. anti-VHC en France
 porteurs Diminution de l’incidence chez les jeunes adultes 0,78% (0,50-1,23) 1,09% (0,66-1,81) Facteurs associés : CMU+ Origine Transfusion < 1992 UDIV ou nasale Tatouages PCR-VHC + : 65 % (/ 81 % en 1994) 0,35% (0,19-0,65) 0,96% (0,35-2,64) 1,06% (0,68-1,66) Meffre et al. EASL2006 – INVS 2005

62 Co-infections chez des patients VIH + en fonction des facteurs de risque
% Anti-VHC+ AgHBs+ Total Usage de drogues IV Hétérosexuels Homosexuels Alter MJ. J Hepatol 2006

63 Régression de la cirrhose après traitement anti-viral : réduction du risque de complications (1)
Best of en hépatologie 100 malades atteints de cirrhose virale (VHB : n = 11 ; VHC : n = 89) Régression de la cirrhose (METAVIR ≤ F2) chez 24 d’entre eux Suivi longitudinal moyen de 10 ans Décompensation et/ou CHC en fonction de la RVS ou de la régression de la cirrhose 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 Non RVS RVS p = 0,002 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Régression Pas de régression p = 0,02 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 Mois Délai entre les 2 biopsies non différent (44 mois versus 51 mois) entre les malades avec et sans régression de la fibrose. Tous les malades avec régression de la cirrhose étaient répondeurs soutenus. Le risque de décompensation et/ou de CHC est associé en analyse multivariée au TP et aux plaquettes initiaux, et à la réponse virologique soutenue (RR 35). La régression de la cirrhose semble mieux prédire l’absence de complication que la RVS. Pas de cancer dans le groupe « régression de la cirrhose » contre 3 dans l’autre groupe (mais effectifs faibles). A réponse virologique égale, les cirrhoses qui régressent sont sans doute moins évoluées (au départ, l’albumine, le TP et les plaquettes sont significativement plus élevées), ce qui pourrait expliquer – en plus de la régression ultérieure de la fibrose - un risque a priori plus faible de se compliquer. Mois N à risque Non RVS RVS N à risque Non Régression Régression 56 44 55 43 47 40 39 36 31 29 19 6 11 2 7 1 3 76 24 74 23 65 22 56 20 44 15 29 9 14 3 8 1 Réponse virologique Régression de la cirrhose AASLD 2007 – Mallet V, France, Abstract 754 63

64 Hépatite chronique C Réponse Virologique Soutenue
Actuel % 1988 1998 2001 IFN IFN + RBV PEG-IFN + RBV PEG-IFN + RBV Génotypes 1 et 4 Tous génotypes Génotypes 2 et 3

65 Anti-HCV molecules in development
Phase 2 Phase 3 On market R-1626 TMC Boceprevir R-1728 BMS Telaprevir Celgosivir KPE Ribavirin Débio-025 Viramidine Silibinin A-831 TMC-700C PYN-17 Alb-IFN Interferons & PEG-IFN Medusa-IFN Omega-IFN Thymosin Locteron ME-3738 Alinia Nitazoxanide SCV-07 Oglufavide

66 Caractéristiques des 3 types d'HAI
II III AutoAc AAN, AML (anti-actine) ALKM1 (A-LC1) A-SLA / LP Femme 70 % 90 % Age adulte 2-14 ans 30-50 ans M.AI assoc. < 40 % 40 % 50 % Cirrhose 25 % Fréquence 80 % % % AAN : Ac anti-nucléaires; AML : Ac anti-muscle lisse; ALKM1 : Ac anti-Liver & kidney microsomes

67 CBP – Circonstances du diagnostic
Femme de la cinquantaine Asymptomatique : découverte fortuite d’anomalies des tests hépatiques (30 à 50%) Prurit, asthénie Hémorragie digestive Cirrhose décompensée Sogni

68 CBP – Diagnostic 3 grands signes
Biologie : cholestase chronique (PhAlc > 1,5 x N, gGT > 3 x N) Immunologie : antimitochondries (antiM2) ≥ 1/80 Histologie : cholangite destructrice lymphocytaire Présence des 3 signes non indispensable au diagnostic Sogni

69 CSP- Diagnostic Sogni

70 CSP - Difficultés diagnostiques (1) Cholangiographique
Remplisssage incomplet (difficultés techniques) Cholangite aiguë (résolutive) Cholangiocarcinome Autres : lymphome, tuberculose, cavernome portal. Anomalies uniquement intra-hépatiques : Cirrhose Granulomatose, Amylose, Infiltration maligne, Maladie de Caroli Sogni

71 Long-term survival of alcoholic cirrhosis
100 100 80 80 stopped alcohol no varices 60 60 40 varices 40 continued alcohol 20 20 2 4 6 2 4 6 Conn 1987 Powell 1968