Quoi de neuf depuis l’HAS 2004 ?

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1 Quoi de neuf depuis l’HAS 2004 ?
Néphroprotection Quoi de neuf depuis l’HAS 2004 ? Vincent Esnault CHU de Nice

2 M. Côme d’HAB, âgé de 58 ans, Poids 95 kg, taille 1m70, tour de taille 109 cm Diabète type 2 : Repaglinide 2 mg x 3/j Insuline depuis 2 ans HTA 145/92 mmHg sous Amlodipine 10 matin, Furosemide 40 matin. Arrêt sartans il y a 1 an : élévation créatinine 50% après diarrhée (pas de sténose doppler) Poursuite aggravation IRC : créatininémie 160 µmol/L (MDRD 41 ml/min/1,73 m2)

3 Biologie: Créatinine 160 µmol/L, Glycémie 6,8 mmol/L, Cholestérol total 2,3 g, triglycéride 2,1 g/L, HDLc 0,33 g, LDLc 1,55 g/L Hb 11,3 g/100ml, CRP 7, Protéinurie : 1,2 g/g créatininurie, 70% albumine Natriurèse 192, Kaliurèse 45 mmol/24h Echodoppler : Deux petits reins dédifférenciés, Contour régulier, pas de dilatation, Pas de sténose, IR 0,75 FO: rétinopathie diabétique, poursuite laser

4 Question n°1 : Vous envisager de renforcer le traitement de l’HTA (PA 145/92, amlodipine 10 et furosémide 40) Votre premier choix va être (1 seule réponse) : 1/ IEC augmenté jusqu’au maximum de l’AMM 2/ ARA2 augmenté jusqu’au maximum de l’AMM 3/ IEC ou ARA2 augmenté jusqu’à demi dose 4/ b-bloquant 5/ Alpha-bloquant ou anti-hypertenseur d’action centrale 6/ Majoration du traitement diurétique 7/ Renforcer la restriction hydrosodée

5 Introduire un bloqueur du SRAA IEC ou ARA2 ? jusqu’à quelle dose ?

6 HAS septembre 2004 Ralentir la progression de l’IRC
Si PA > 130/80 ou protéinurie > 0,5 g/j :  Restriction hydrosodée à 6 g/j (accord prof) ARA2 si diabétique type 2 (grade A) IEC si diabétique type 1 (grade B) ou non-diabétique (grade A)  Augmentation dose maximum de l’AMM (accord prof) 6

7 Benazepril 10-40 / Losartan 50-200
Doublement créatininémie, IRT, décès % Benazepril 10 Benazepril 10-40 Losartan 50 Losartan 360 non-diabétiques Créat mg/L DFG 20-70 ml/min/1,73m2 mois Hou. JASN 2007,18:

8 Question n°1 : Vous envisager de renforcer votre traitement anti-hypertenseur. Votre premier choix va être (1 seule réponse) : 1/ IEC augmenté jusqu’au maximum de l’AMM 2/ ARA2 augmenté jusqu’au maximum de l’AMM 3/ IEC ou ARA2 augmenté jusqu’à demi dose 4/ b-bloquant 5/ Alpha-bloquant ou anti-hypertenseur d’action centrale 6/ Majoration du traitement diurétique 7/ Renforcer la restriction hydrosodée

9 Question n°2 : Sous ARA2 à dose progressivement augmentée jusqu’à la dose maximale depuis plus d’un mois, la PA s’abaisse de 145/92 à 141/88 mmHg (déséquilibre confirmé par automesure), la créatininémie s’élève de 160 à 180 µmol/L, la protéinurie s’abaisse de 1,2 à 1,0 g/g. Que proposez-vous ? (1 ou plusieurs réponses) 1/ Associer un IEC 2/ Introduire la spironolactone 3/ Introduire une autre classe thérapeutique (a-, central) 4/ Renforcer la restriction hydrosodée 5/ Augmenter la dose de furosémide

10 Bloquer SRAA + Diurétique + RSS
Protéinurie (g/g) PAM (mm Hg) Vogt. JASN 2008,19,

11 Bloquer SRAA + Diurétique + RSS
∆ protéinurie (%) Baisse protéinurie sous Losartan Résistant (<25%) Moyen (25-50%) Répondeur (>50%) Vogt. JASN 2008,19,

12 Synergie IEC +ARA2 + diurétique
Rapport protéinurie/créatininurie Esnault, JASN 2005,16:

13 Augmenter IEC+ARA2 ou diurétique
protéinurie/créatininurie protéinurie/24h R5 R10 R5+V80 +V80 +V160 +F R5 R10 R5+V80 +V80 +V160 +F Esnault, NDT 2010

14 ACCOMPLISH IEC + Ca- > IEC + diurétique
Benazepril + Hydrochlorothiazide (215 évènements Benazepril + Amlodipine (113 évènements) % doublement créatininémie ou IRT p < 0,0001 IEC + HCT IEC + Ca- Bakris. Lancet 2010 sous presse

15 ACCOMPLISH : lecture critique
IEC + Ca- IEC + diurétique De Zeeuw. Lancet 2010 sous presse

16 HAS septembre 2004 Ralentir la progression de l’IRC
Si PA > 130/80 ou protéinurie > 0,5 g/j :  Restriction hydrosodée à 6 g/j (accord prof) ARA2 si diabétique type 2 (grade A) IEC si diabétique type 1 (grade B) ou non-diabétique (grade A)  Augmentation dose maximum de l’AMM (accord prof)  Si PA > 130/80 : associer diurétique (grade C) 16

17 Question n°2 : Sous ARA2 à dose progressivement augmentée jusqu’à la dose maximale depuis plus d’un mois, la PA s’abaisse de 145/92 à 141/88 mmHg (déséquilibre confirmé par automesure), la créatininémie s’élève de 300 à 330 µmol/L, la protéinurie s’abaisse de 1,2 à 1,0 g/g. Que proposez-vous ? (1 ou plusieurs réponses) 1/ Associer un IEC 2/ Introduire la spironolactone 3/ Introduire une autre classe thérapeutique (a-, central) 4/ Renforcer la restriction hydrosodée 5/ Augmenter la dose de furosémide

18 Question n°3 : Vous renforcez le RSS et majorez le traitement diurétique à Furosémide 40x2, la PA s’abaisse de 141/88 à 134/82 mmHg, la créatininémie s’élève à 200 µ, l’urée à 12 mmol/L la protéinurie s’abaisse de 1,0 à 0,6 g/g. Que pouvez-vous envisager ? (1 ou plusieurs réponses) 1/ Associer un IEC ? 2/ Associer la spironolactone 3/ Associer Aliskiren 4/ Introduire une autre classe thérapeutique (b-, a-, central) 5/ Majorer encore le traitement diurétique 6/ Changer les horaires de prises médicamenteuses

19 Baisser la Pression Artérielle jusqu’où ?

20 Objectif de PA et protection rénale Méta-analyse
PAS optimale mm Hg si protéinurie > 1 g/j Dégradation rénale si PAS < 110 mm Hg Jafar, Ann Intern Med 2003;139:244 Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med. 1996;334:13-18. SLIDE 20

21 Baisser cible PA  IRT ? IRT (%) IEC 51% vs 32% 133,8 / 80,7
126,2 / 76,9 IEC 51% vs 32% mois Sarnak, MDRD. Ann Intern Med 2005,142,342-51

22 Baisser cible PA  IRT ou décès ?
Décès ou IRT Metoprolol AML usuel AML bas Ramipril mois Contreras, AASK. Hypertension 2005,46,44-50

23 Baisser cible PA  IRT ? IRT (%) 129,6 / 79,5 Ramipril+Felodipine
133,7 / 82,3 Ramipril mois Ruggenenti, REIN2. Lancet 2005,365,

24 PAS < 120 diabète type 2 - ACCORD
ACCORD-BP. NEJM 2010,362:

25 PAS < 120 diabète type 2 - ACCORD
Critère principal AVC IDM, AVC, mort CV ACCORD-BP. NEJM 2010,362:

26 PAS < 120 diabète type 2 - ACCORD
intensif standard p n=2362 n=2371 ____________________________________________________ EIG lié au TTT 77 (3,3%) 30 (1,3%) < 0,001 hypotension 17 (0,7%) 1 (0,04%) < 0,001 hyperkaliémie 9 (0,4%) 1 (0,04%) 0,01 HypoK < 3,2 49 (2,1%) 27 (1,1%) 0,01 HyperK > 5,9 73 (3,1%) 72 (3,0%) 0,93 Créat > 15 mg H 304 (12,9%) 199 (8,4%) < 0,001 > 13 mg F 257 (10,9%) 168 (7,1%) < 0,001 Microalbuminurie 656/ /2205 0,13 Macroprotéinurie 143/ /2205 < 0,01 ACCORD-BP. NEJM 2010,362:

27 Objectif de PAS Diabète de type 2 - IDNT
RR de doublement créat ou IRT RR de mortalité Moyenne des PAS pendant le suivi Pohl, JASN 2005,16: Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med. 1996;334:13-18. SLIDE 27

28 Hypotension orthostatique  mortalité totale et cardiovasculaire
100 75 50 25 ans Rose. Circulation 2006,114,630-6 Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med. 1996;334:13-18. SLIDE 28

29 …et la protéinurie ?

30 Néphropathie diabétique (RENAAL) Protéinurie résiduelle à 6 mois  IRT
Risque de doublement de créatininémie ou IRT Albuminurie basale g/g Albuminurie à 6 mois g/g De Zeeuw, Kidney Int 2004;65:

31 Diabète de type 2 (RENAAL) Baisse protéinurie  baisse risque CV
% % Evènements CV Insuffisance cardiaque <0% 40 40 >30% 30 30 20 20 <0% 10 10 >30% 12 24 36 48 12 24 36 48 Mois Mois De Zeeuw et al, Circulation, 2004,110:921

32 HAS Faire baisser la PA < 130/80 et la protéinurie < 0,5 g/24h  pour protéger le rein et le coeur

33 Faire baisser la protéinurie
1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2

34 Faire baisser la protéinurie
1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2 2/ Renforcer le traitement diurétique

35 Faire baisser la protéinurie
1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2 2/ Renforcer le traitement diurétique 3/ Association IEC + ARA2

36 HAS septembre 2004 Ralentir la progression de l’IRC
Si PA > 130/80 ou protéinurie > 0,5 g/j :  Restriction hydrosodée à 6 g/j (accord prof) ARA2 si diabétique type 2 (grade A) IEC si diabétique type 1 (grade B) ou non-diabétique (grade A)  Augmentation dose maximum de l’AMM (accord prof)  Si PA > 130/80 : associer diurétique (grade C)  Si protéinurie > 0,5 g/j : associe IEC/ARA2 (grade B) 36

37 IEC+/-ARA2 : double créatininémie+IRT
T3 + L100 Nakao, Lancet 2003;361:117

38 IEC+ARA2 : effet sur la protéinurie
Versus ARA2 Kunz. Ann Intern Med 2008,148,30-48

39 Association IEC-ARA2 - ONTARGET
RR (95% CI), telmisartan vs ramipril RR (95% CI), combinaison vs ramipril Mort CV /IDM/ AVC/ hospitalisation insuff cardiaque 1.01 (0.94–1.09) 0.99 (0.92–1.07) IDM 1.07 (0.94–1.22) 1.08 (0.94–1.23) AVC 0.91 (0.79–1.05) 0.93 (0.81–1.07) Hospit insuff card 1.12 (0.97–1.29) 0.95 (0.82–1.10) Mort CV 1.00 (0.89–1.12) 1.04 (0.93–1.17) Mort toute cause 0.98 (0.90–1.07) 1.07 (0.98–1.16) Insuffisance rénale 1.04 (0.96–1.14) 1.33 (1.22–1.44) Yusuf. N Engl J Med 2008,358: 39

40 Association IEC-ARA2 - ONTARGETrénal
Analyse des évènements rénaux IEC+ARA2 vs IEC : patients Suivi médian 56 mois patients x années IEC+ARA2 < IEC  15 IRA de plus post-diarrhée ou fièvre 23 doublement de créatininémie de plus Mann. Lancet 2008, 372,547-53 40

41 Faire baisser la protéinurie
1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2 2/ Renforcer le traitement diurétique 3/ Association IEC + ARA2 4/ Diurétique anti-aldostérone

42 Anti-aldostérone versus placebo
___________________________________________________ ∆ protU ∆ PAS ∆ DFG ∆ Poids (%) (mmHg) (ml/mn/1,73m2) (kg) Rossing % (8 semaines) Schjoedt % (2 mois)

43 Anti-aldostérone versus placebo
___________________________________________________ ∆ protU ∆ PAS ∆ DFG ∆ Poids (%) (mmHg) (ml/mn/1,73m2) (kg) Rossing % ,4 kg (8 semaines) Schjoedt % ,2 kg (2 mois)  Effet natriurétique ?

44 Faire baisser la protéinurie
1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2 2/ Renforcer le traitement diurétique 3/ Association IEC + ARA2 4/ Diurétique anti-aldostérone 5/ Aliskiren

45 AVOID : Aliskiren+Losartan vs Losartan Effet sur la protéinurie
Variation de l’UACR (%) vs état basal Aliskiren Placebo 10 - 20% p<0.001 –10 –20 –30 –2 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 semaines Parving HH, N Engl J Med. 2008;358:

46 Faire baisser la protéinurie
1/ Augmenter la dose des IEC ou ARA2 2/ Renforcer le traitement diurétique 3/ Association IEC + ARA2 4/ Diurétique anti-aldostérone 5/ Aliskiren 6/ Changer les horaires de prise IEC-ARA2

47 Valsartan 160 au levé / au couché
Baisse de la PAS Jour Nuit 24 heures 5 10 15 20 (mm Hg) Levé Couché Hermida, Hypertension 2005,46,960-8

48 Ramipril 5 le matin / le soir
Baisse de la PAS Prise le matin Prise le soir Temps après le lever (heures) Hermida. Hypertension 2009,54,40-6

49 Question n°3 : Vous renforcez le RSS et majorez le traitement diurétique à Furosémide 40x2, la PA s’abaisse de 141/88 à 134/82 mmHg, la créatininémie s’élève à 200 µ, l’urée à 12 mmol/L la protéinurie s’abaisse de 1,0 à 0,6 g/g. Que pouvez-vous envisager ? (1 ou plusieurs réponses) 1/ Associer un IEC ? 2/ Associer la spironolactone 3/ Associer Aliskiren ? 4/ Introduire une autre classe thérapeutique (b-, a-, central) 5/ Majorer encore le traitement diurétique 6/ Changer les horaires de prises médicamenteuses ?

50 (1 ou plusieurs réponses)
Question n°4 : Au-delà du blocage du SRAA, quelles sont les traitements qui pourraient avoir un effet néphroprotecteur ? (1 ou plusieurs réponses) 1/ Correction de l’acidose 2/ Statine 3/ Glitazone 4/ Vitamine D 5/ Allopurinol 6/ Pentoxifylline

51 Correction de l’acidose
Bicarbonate (mmol/L) 2.0 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 - - - Bicarbonate Placebo mois 30 28 26 24 22 20 18 16 14 Protéinurie (g/L) Brito-Ashurst. JASN 2009,20,

52 Correction de l’acidose
Cl Créat (ml/min/1.73m2) 28 24 20 16 12 8 4 - - - Bicarbonate Placebo Survie sans dialyse 100 75 50 25 Bicarbonate Placebo mois Brito-Ashurst. JASN 2009,20,

53 Statines : effet sur la baisse de DFG
GNC Diabète Hypertension Patho CV 1.2 ( ) Sandhu, JASN 2006,17:

54 Thiazolidinediones n durée baisse albuminurie
___________________________________________________________ Sironi sem +11% Imano sem -39% Nakamura mois -66% Nakamura 2001a 32 1 an -67%(mA)/0%(MA) Nakamura 2001b 28 6 mois -59% Lebovitz sem -14%(4mg)/-22%(8mg) Bakris an -30% Aljabri sem -44% Yanagawa sem -45% Hanefeld an -15% Schernthaner an -19% Matthews an -10% Agarwal mois -7% Sarafidis mois -35% Pistrosch sem -66% Bakris sem -23% ____________________________________________________________ Bakris KI 2006,70:

55 Vitamine D % de réduction de la protéinurie à la BU
Population totale Avec IEC-ARA2 Agarwal, Kidney Int 2005,68:2823-8

56 Allopurinol PAS Créatininémie J 0 1 an
Pas d’effet sur la protéinurie ! Siu, AJKD 2006,47:51-9

57 - 12% Pentoxifylline Albuminurie (g/24h) Contrôle Pentoxifylline 900
791 - 12% Navarro JASN 2005,16,

58 (1 ou plusieurs réponses)
Question n°4 : Au-delà du blocage du SRAA, quelles sont les traitements qui pourraient avoir un effet néphroprotecteur ? (1 ou plusieurs réponses) 1/ Correction de l’acidose ? 2/ Statine ? 3/ Glitazone ? 4/ Vitamine D ? 5/ Allopurinol ? 6/ Pentoxifylline ?

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