Le traitement des glomérulonéphrites prolifératives

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1 Le traitement des glomérulonéphrites prolifératives
B. Legallicier – Service de Néphrologie Le traitement des glomérulonéphrites prolifératives du Lupus systémique Cours DES Néphrologie – 28/11/2013

2 Le Lupus systémique Données physiopathologiques

3 Le Lupus systémique Evolution du pronostic
% Survie Années Wallace in Arthritis and Allied Conditions, 13th Ed V2, Koopman ED

4 Rôle pronostique de l’atteinte rénale
Sans atteinte rénale Avec atteinte rénale Cervera et al., Medicine 2003 Danila et al. Rheumatology 2009

5 Cervera et al, Autoimmunity Reviews 2006
Le Lupus systémique Prévalence de l’atteinte rénale : > 40 % Sous la forme d’une glomérulonéphrite de classe III ou IV : > 50 % des cas Cervera et al, Autoimmunity Reviews 2006

6 Le Lupus Rénal Les indications du traitement
Classification histologique Classe I : dépôts d’immunoglobuline Classe II : Réaction mésangiale Classe III : Prolifération focale A (active) – C (chronique) – A/C Classe IV : Prolifération diffuse A, C, A/C S (segmentaire) ou G (globale) Classe V : Glomérulonéphrite extra-membraneuse Classe VI : Sclérose glomérulaire Traitement Symptomatique Immunosuppresseurs Traitement immunosuppresseur mal codifié Dialyse & Transplantation Intérêt de l’examen histologique rénal

7 Le Lupus Rénal Les principes du traitement
Rémission rapide Prévenir les rechutes Prévenir l’insuffisance rénale chronique Limiter la toxicité Réduire la mortalité

8 Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques
Faire mieux que la corticothérapie Traitement d’induction : Endoxan IV : NIH Diminuer les doses : Eurolupus Remplacer l’Endoxan : MMF, azathioprine, Tacrolimus Traitement plus ciblé : Rituximab ? Traitement d’entretien : Remplacer l’Endoxan : Le MMF Azathioprine Intérêt de l’hydro-chloroquine Réduire le risque cardio-vasculaire

9 Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques
Les traitements d’induction

10 Le Lupus Rénal Faire mieux que la corticothérapie
Pas de différence à 6 mois Pred 60mg/j 1-3 mois puis Décroissance + Cyc 2mg/kg/j 6 mois n=24 Différence après 4 ans Pred 60mg/j 1-3 mois puis Décroissance n=26 Donadio NEJM 1978

11 Le Lupus Rénal Les protocoles NIH
>= 4 ans Différence après 6 ans Austin NEJM 1986 & Steinberg Arth Rheum 1991

12 Le Lupus Rénal Le protocole NIH
Corticoïdes forte dose (prednisone 1mg/kg/day) + bolus IV de Cyclophosphamide ( mg/m2) Bolus d’endoxan mensuel x 6/12 puis tous les 3 mois pendant 2 ans Les corticoïdes diminués progressivement : 10 mg/j à 6 mois Alternative aux doses élevées per os de corticoïdes : Bolus IV de methylprednisolone, puis de faibles doses orales de prednisone (10-20 mg/day) Alternative à l’endoxan en entretien : Azathioprine

13 Le Lupus Rénal Le protocole NIH
Prednisone PO et CY-L Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans CY-S MP Boumpas Lancet 1992; 340:741

14 Le Lupus Rénal Des disparités raciales
% Probabilité de survie rénale p=0.007 Années depuis la biopsie rénale Dooley et al, Kidney Int 1997; 51:

15 Diminuer la dose d’ENDOXAN
Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement d’induction Diminuer la dose d’ENDOXAN

16 Le Lupus Rénal Le protocole EUROLUPUS
85% caucasiens CYC = 500 mg – 750 mg/m2 CYC/mois – 6mois CYC/3mois 6 mois = 8.5 g 500 mg CYC/2s 3mois = 3 g Entretien par AZA – 2 ans Houssiau FA Arth Rheum 2002; 46 : 2121 et 2004; 12: 3934

17 Le Lupus Rénal Le protocole EUROLUPUS

18 Le Lupus Rénal Le protocole EUROLUPUS

19 Le Lupus Rénal Le protocole EUROLUPUS

20 Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement d’induction
Supprimer l’ENDOXAN

21 Le Lupus Rénal Le MMF en induction
CY PO 6 mois puis AZA + stéroïdes Vs MMF + Stéroïdes Chan N Engl J Med 2000;343: 1156

22 Le Lupus Rénal Le MMF en induction
56% Africans Americans Steroids W0: 48 mg/d W12: 24 mg/d W24: 13 mg/d Steroids W0: 49 mg/d W12: 23 mg/d W24: 14 mg/d NR = 34% NR = 50% Ginzler et al. NEJM 2005;353:2219-

23 Le Lupus Rénal Le MMF en induction
Analyse en intention de traiter Analyse par protocole reçu p = 0.009 % 37/71 NS p = NS p = 0.01 p = 0.005 21/64 21/69 17/54 21/71 16/64 17/69 16/71 4/54 4/69

24 Le Lupus Rénal Le MMF en induction
There was similar response to MMF in Hispanic and non-Hispanic patients. There was a big difference in response rates in patients receiving IVC. Most Hispanics were from Latin America. Ginzler et al. Arthritis & Rheumatism 2010

25 Le Lupus Rénal L’Azathioprine en induction ?
CY-L relais AZA (2mg/kg/j) – 2 ans AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans Stéroïdes + AZA (2mg/kg/j) 4 ans AZA (1-2mg/kg/j)- 2 ans Grootscholten Kidney Int 2006; 70:732-

26 Le Lupus Rénal L’Azathioprine en induction ?

27 Le Lupus Rénal L’Azathioprine en induction ?
Grootscholten et al., Arthritis & Rheumatism 2007

28 Le Lupus Rénal Le Tacrolimus en induction ?
Le tacrolimus est aussi efficace que le cyclophosphamide à 6 mois Réponse plus précoce, rechute plus fréquente, moindre toxicité Chen et al., Am J Kidney Dis 2011

29 Lupus rénal réfractaire
Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement d’induction Lupus rénal réfractaire Ou rechutes précoces

30 Le Lupus Rénal Intérêt du Rituximab
Résultats négatifs de l’étude LUNAR (2012), mais … 116 patients Melander et al., CJASN 2009

31 Le Lupus Rénal Autres Traitements
Belimumab Ocrelizumab Abatacept Influximab 15-Deoxypergualine Abetimus Sodium Ig polyvalentes IV Echanges plasmatiques Intérêt +/- - Auteur Manzi 2012 Spindler 2010 Furie 2011 Aringer 2009 Lorenz 2011 Cardiel 2008 Wenderfer 2012 Houssiau 2012 116 patients

32 Se passer des corticoïdes
Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement d’induction Se passer des corticoïdes

33 Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement d’induction
Les 50 premiers patients (47 analysés) Pas de corticothérapie J1 & J15 : Rituximab 1000 mg et Solumédrol 500 mg IV Plus Cellcept : 500 mg X 2/j avec titration jusqu’à 1500 mg X 2/j selon dosages sanguins Bloqueurs du SRAA Condon et al., Ann Rheum Dis 2013;0:1–7

34 Condon et al., Ann Rheum Dis 2013
RITUXILUP Condon et al., Ann Rheum Dis 2013

35 Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques
Les traitements d’entretien

36 Le Lupus Rénal Importance de maintenir la rémission
Survie des patients sans dialyse à 10 ans Patient survival without ESRD less than 50% at 10 years with partial remission P< (CR vs PR) % de patients non dialysés Value of a Complete or Partial Remission in Severe Lupus Nephritis Yiann E. Chen,* Stephen M. Korbet,* Robert S. Katz,* Melvin M. Schwartz,† and Edmund J. Lewis* for the Collaborative Study Group Departments of *Medicine and †Pathology, Rush University Medical Center, Chicago, Illinois Background and objectives: The value of a complete remission in severe lupus nephritis is well known but little is known about the impact of a partial remission in this patient population. The purpose of this study was to evaluate the long-term prognosis of achieving a complete or partial remission in a well-defined group of patients with severe lupus nephritis. Design, setting, participants, & measurements: In this study, 86 patients with diffuse lupus glomerulonephritis were reviewed for assessment of the value of a partial remission (50% reduction in baseline proteinuria to <1.5 g/d and <25% increase in baseline creatinine) and complete remission (proteinuria <0.33 g/d and serum creatinine <1.4 mg/dl) on outcomes compared with patients who did not attain a remission. These well-characterized patients were entered into a prospective therapeutic trial conducted by the Collaborative Study Group and were followed for more than 10 yr. Results: All biopsies showed diffuse lupus nephritis. A complete remission was attained in 37 (43%) patients, a partial remission in 21 (24%) patients, and no remission in 28 (32%) patients. Baseline clinical and serologic features were similar among the groups, but patients with a complete remission had a lower serum creatinine and chronicity index compared with patients with partial or no remission. The patient survival at 10 yr was 95% for complete remission, 76% for partial remission, and 46% for no remission. The renal survival at 10 yr was 94% for complete remission, 45% for partial remission, and 19% for no remission, and the patient survival without end-stage renal disease at 10 yr was 92% for complete remission, 43% for partial remission, and 13% for no remission. Conclusion: Even a partial remission in lupus nephritis is associated with a significantly better patient and renal survival compared with no remission. Clin J Am Soc Nephrol 3: 46–53, doi: /CJN N = 86 Chen et al. Clin J Am Soc Neph. 2008; 3(1)

37 Le Lupus Rénal L’Endoxan en entretien
Prednisone PO et CY-L Bolus/mois – 6mois et /3mois – 2 ans CY-S Boumpas Lancet 1992; 340:741

38 Le Lupus Rénal Evolution des schémas thérapeutiques Traitement d’entretien
Supprimer l’ENDOXAN

39 Le Lupus Rénal Les autres immunosuppresseurs
Contreras NEJMed 2004; 350: 971

40 MMF en induction et entretien
Entretien = AZA ou MMF Chan JASN, 2005

41 Le Lupus Rénal MMF vs AZA – Maintain study
Houssiau et al.,Ann Rheum Dis 2010;69:2083–2089

42 Le Lupus Rénal MMF vs AZA – ALMS Group
350 Patients 116 patients 111 patients

43 Le Lupus Rénal MMF vs AZA – ALMS Group
116 patients Dooley et al., N Engl J Med 2011;365:

44 Le Lupus Rénal Intérêt de l’hydroxochloroquine
Evolution sans rechute rénale 116 patients Pons-Estel et al., Arthritis & Rheumatism 2009

45 Traitement du Lupus rénal
B. Legallicier – Service de Néphrologie Conclusion Traitement du Lupus rénal