Syndrome de défaillance multiviscérale approche physiopathologique G Bernardin Réanimation Médicale CHU Nice.

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1 Syndrome de défaillance multiviscérale approche physiopathologique G Bernardin Réanimation Médicale CHU Nice

2 Tilney NL, Bailey GL, Morgan AP:
Sequential system failure after rupture of abdominal aortic aneurysms: an unsolved problem in postoperative care. Annals of Surgery 178: , 1973

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4 SDMV SDMV - Concept général Infection Trauma Pancréatite Brulûre
Réponse Inflammatoire Systémique Infection Trauma Pancréatite Brulûre Lésions à distance Médiateurs SDMV

5 SDMV - Hypothèses physiopathologiques
Ischémie SDMV Barrière digestive Infection Ventilation Mécanique “biotrauma“ Translocation pulmonaire Immunosuppression Faillite énérgétique “cellular hibernation“ ?

6 Altérations microcirculatoires & SDMV
Insuffisance circulatoire (choc) ? hypoperfusion ? ischémie ? SDMV

7 Spontaneous High Systemic O2 Delivery Increases Survival Rate
in Awake Sheep during Sustained Endotoxemia Pittet et al. Crit Care Med 2000;28: * Controls Survivors Non survivors 10.0 * * 7.5 * * # # # Cardiac Output (L/min) * # # 5.0 2.5 4 8 12 16 20 24 32 40 48 56 64 72

8 Si l’hypoperfusion tissulaire joue un rôle physiopathologique…
… sa correction doit prévenir le SDMV et la mortalité du sepsis sévère

9 Critères de « SIRS » et PAS < 90 mmHg ou lactate > 4 mM/L
“Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) et Traitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique Rivers et al. N Engl J Med 2001;345: Critères de « SIRS » et PAS < 90 mmHg ou lactate > 4 mM/L Traitement standard (n = 133) PVC > 8-12 mmHg PAM > 65 mmHg DU > 0,5 mL/kg.hr ScvO2 + EGDT > 6 hr (n = 130) PVC > 8-12 mmHg PAM > 65 mmHg DU > 0,5 mL/kg.hr ScvO2 > 70% Etude prospective randomisée de Mars 1997 à Mars 2000

10 “Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) et
Traitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique Rivers et al. N Engl J Med 2001;345: REMPLISSAGE (ml) APRES INCLUSION Heures après inclusion 0–6 7–72 0–72 Traitement standard ± ± ±7.729 EGDT ± ± ± 6.390 Valeur de P <0, ,01 0,73

11 Traitement standard EGDT “Early Goal-Directed Therapy” (EGDT) et
Traitement du Sepsis Sévère et du Choc Septique Rivers et al. N Engl J Med 2001;345: Mortalité hospitalière (%) Traitement standard EGDT Tous les patients 46,5 30,5 (p = 0,009) Sepsis sévère 30,0 14,9 (p = 0,06) Choc septique 56,8 42,3 (p = 0,04) Sepsis syndrome 45,4 35,1 (p = 0,07) Mortalité à J28 49,2 33,3 (p = 0,01) Mortalité à J60 56,9 44,3 (p = 0,03)

12 Altérations de la coagulation & SDMV
Activation coagulation / CIVD ? Occlusion capillaire ? ischémie ? SDMV

13 Effets du sepsis sur l’hémostase
PAI-1++  tPA anti-fibrinolyse fibrinolyse coagulation anticoagulation  TFPI  AT III  PCA THROMBINE++

14 Effets proinflammatoires de l’excès de thrombine
IIa CK Vasodilatation NO FT Adhésion ICAM1 E Selectin ELAM PARs PKC NFKB Oxydation RLO coagulation inflammation

15 Septic Shock, DIC and MOF Fourrier et al. Chest 1992;101:816-23
P value n 44 16 SAPS II 22 15 < 0.05 Mortality 77% 32% < 0.001 Lactate 6.4 4.2 SGPT 282 37 < 0.01 Acquired OF after admission

16 Si l’activation de la coagulation joue un rôle physiopathologique…
… sa correction doit prévenir le SDMV et la mortalité du sepsis sévère

17 Bernard et al. N Engl J Med 2001;344:699-709
Efficacy and Safety of Recombinant Human Activated Protein C (drotrecogin a) for Severe Sepsis Bernard et al. N Engl J Med 2001;344: 7 14 21 28 70 80 90 100 Days from Start of Infusion to Death Percent Survivors P=0.006 (stratified log-rank test) Placebo (N=840) drotrecogin alfa (activated) (N=850)

18 PROWESS: Mortality by Overt DIC* Status
Drotrecogin Alfa N (activated) Placebo Overall % % Overt DIC % % No Overt DIC % % 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.25 1.67 2 Relative Risk of Death (Point Estimate and 95% CI) *Any 3: Petechiae/Purpura Fulminans, Plts<80000, D-dimers>8mg/L, PT>21sec, Protein C<40%

19 Translocation microbienne digestive & SDMV ?
Agression barrière digestive ? Hyperperméabilité intestinale ? Translocation microbienne ? SDMV

20 Translocation microbienne & SDMV ?
Agression barrière digestive Hyperperméabilité intestinale Expérimentalement démontrée / choc endotoxinique, relevant de divers mécanismes Cytokines, NO, Hypoperfusion splanchnique+++ Cliniquement démontrée (absorption différentielle de sucres non métabolisables au cours du sepsis (Ziegler, Arch Surg 1988) après brûlure (Deitch, Surgery 1990) après endotoxine / volontaire sain (O’dwyer, Arch Surg 1988)

21 Translocation microbienne & SDMV ?
Agression barrière digestive Hyperperméabilité intestinale Translocation microbienne The “bacterial factor in traumatic shock“ (Fine, 1959) Gut as “the motor of multiple organ failure“ (Meakins 1989) Gut as “the largest undrained abscess in the body“

22 Translocation microbienne
Passage de bactéries viables de la lumière intestinale vers les ganglions lymphatiques mésentériques, et de là, vers la circulation systémique et les organes « filtres » périphériques “translocation physiologique“ Rôle pathologique: déclenchement/pérennisation de la réponse inflammatoire systémique

23 Translocation microbienne
Etudes expérimentales documentant un passage de bactéries de la lumière digestive vers les lymphatiques mésentériques et/ou la circulation portale et/ou systémique Charge orale BGN + stress Hémorragie (Deitch, Surgery 1988) Brûlure (Ma, J Trauma 1989) Ischémie-reperfusion (Zhi-Yong, J Trauma 1992) Endotoxinémie (Deitch, JCI 1989) Etudes cliniques (contradictoires) documentant ou non une altération de la barrière digestive chez le polytraumatisé Rush, Ann Surg 1988: 56% hémoc+ si PA≤80mmHg Moore, J Trauma 1991: 1 hemoc+/212, mais culture gg + ds 25% …mais problème de l’évaluation de la TM

24 Les voies de la translocation…
Détection endotoxine dans sang systémique et/ou portal, culture de gg lymphatiques Olofsson: “endotoxin-transport routes and kinetics in intestinal ischemia“. Acta Chir Scan 1985. Concentrations élevées d’endotoxine retrouvées dans le canal thoracique avant même d’être détectées dans la circulation portale Bactérie et endotoxine rejoignent la circulation systémique par voie lymphatique. La voie portale est possible en cas d’atteinte sévère de la barrière digestive

25 Translocation microbienne & SDMV ?
Agression barrière digestive Hyperperméabilité intestinale Translocation microbienne ? SDMV 30% des patients bactériémiques décédant d’un SDMV n’ont pas de foyer infectieux identifiable

26 …de la translocation à l’infection systémique
Bas niveau de translocation Hyperperméabilité intestinale Croissance bactérienne++ + et/ou et/ou Immunodépression clairance microbienne (phagocytose) Augmentation de la translocation microbienne Défaut de clairance microbienne Infection systémique

27 Survival benefit in critically ill burned patients receiving selective decontamination of the digestive tract de La Cal et al. Ann Surg 2005; 241: 107 patients Brûlure ≥ 20% / DDS vs. Placebo Céfotaxime IV – polymyxine E, tobramycine, ampho B (oropharynx et intestinal) Role de la diminution de la charge bacterienne et endotoxinique au niveau du tissu lymphoïde digestif au cours des états d’agression. La diminution du facteur d’agression endotoxinique en présence d’une hyperperméabilité intestinale réduit l’incidence de la DMV L’administration de la DDS est associée à une réduction de mortalité (USI et hôpital)

28 “It now appears that shock, trauma, or sepsis-induced gut injury can result in the gut becoming a cytokine-generating organ“ Deitch, Curr Opin Crit care 2001

29 Cycle hémolymphatique entéro-entérique
GALT CK Le GALT est constitué de follicules lymphoïdes répartis le long de la muqueuse et de lymphocytes disséminés, inclus dans l'épithélium ou la lamina propria (encore appelé le chorion qui correspond à la couche conjonctive sous-jacente à l'épithélium). La spécialité du MALT est la synthèse d'anticorps appartenant à la classe des IgA sécrétoires, construits pour résister à l'attaque par des protéases. Système immunitaire digestif = 70% de fonction immunitaire totale de l’organisme Relargage de bactérie au pole basal cellule épithéliale qui sécrètent des CK Mise en contact bactéries avec macrophage et lympho permettant développement immunité locale pouvant être transférée à tout l’organisme (en particulier au tissu immun des muqueuses MALT). Les lymphoblastes sensibilisés regagnent par voie lymphatique la circulation systémique pour retourner vers les muqueuses où ils se transforment en cellules matures effectrices. Parallèlement les bactéries disséminent par voie lymphatique ou portale et colonisent les organes distaux.

30 GALT Endotoxines Bactéries -voie lymphatique -voie portale CK proinflammatoires Cellules lymphoïdes activées

31 Gut ischemia-reperfusion affects gut mucosal immunity: a possible mechanism for infectious complications after severe surgical insults Fukatsu et al. Crit Care med 2006; 34: Modèle murin d’ischémie-reperfusion intestinale (60 mn) Etude des lymphocytes des plaques de Peyer et intraépithéliaux (D1, D2, D4, D7, D10) Réduction (60%) du nombre de lymphocytes isolés des plaques de Peyer dans le groupe ayant subi l’I/R. Modification du phénotype lymphocytaire (augmentation CD4/CD8). Maintien fonction IgA sécrétoire Plaque de Peyer – comptage lymphocytaire

32 Respiration mitochondriale & SDMV ?
Stress mitochondrial (CK, RLO...) Dysf. chaine de phosphorylation oxydative Faillite énergétique (déficit ATP) ? SDMV

33 Faillite énergétique & SDMV
Discordance altérations histologiques / anomalies fonctionnelles Caractère réversible des altérations fonctionnelles “dysfonction mitochondriale“ Finalité du processus? destruction vs. hibernation

34 Liposomal NAD+ prevents diminished O2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002 Objectif: étudier les mécanismes responsables de l’altération de la respiration cellulaire dans un modèle d’entérocytes incubés dans un cocktail de cytokines proinflammatoires EntéroCyte + “cytomix“ (TNF, IL-1, IFN) PARP NAD+/NADH  VO2 “cytopathic hypoxia“ PARP = poly (ADP-ribose) polymerase (enzyme nucléaire)

35 Liposomal NAD+ prevents diminished O2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002 VO2 NAD+ Caractère réversible des altérations fonctionnelles

36 Liposomal NAD+ prevents diminished O2 consumption by immunostimulated Caco-2 cell Abrar U. Khan, and Mitchell P. Fink. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2002 La diminution de VO2 induite par le cytomix est atténuée en présence d’anti-radicaux libres (oxygénés / nitrogénés) d’inhibiteur de la PARP

37 Multiorgan failure is an adaptative, endocrine-mediated, metabolic response to overwhelming systemic inflammation Mervyn Singer, Lancet 2004 « We propose that MOF is an attempt by the body to ensure cell survival in the face of sustained critical illness, with affected cells entering a dormant state analogous to hibernation… …this state of metabolic dormancy is induced via cytokine-mediated and hormone-mediated effects on cellular energy production… »

38 Ventilation mécanique & SDMV ?
biotrauma ? Lésion / réponse inflammatoire pulmonaire ? Réponse inflammatoire systémique ? SDMV

39 Ventilation mécanique & SDMV ?
Lésion / réponse inflammation pulmonaire Distension des zones aérées (fractures barrière alvéolo-capillaire) Forces de cisaillement (ouverture/fermeture unités pulmonaires) « Atelectrauma » ouverture/fermeture des zones dépendantes Modification du surfactant “Mécanotransduction“ (activation cellulaire [M, PNN], cytokines)

40 “Mécano-transduction“
Stretch induces cytokine release by alveolar epithelial cells in vitro Vlahakis and Hubmayr Am J Physiol 1999; 277: L167 30% 20% -cellules épithélium alvéolaire in vitro -étirement 20 vs. 30% -20 cycles/mn “Mécano-transduction“

41 de médiateurs inflammatoires pulmonaires en présence ou en
Injurious Ventilatory Strategies Increase Cytokines and c-fos m-RNA Expression in an Isolated Rat Lung Model Tremblay & Slutsky, JCI 1997 Objectif: effet de la stratégie de ventilation mécanique sur la production de médiateurs inflammatoires pulmonaires en présence ou en l’absence de LPS Rats (n=55), injection salé 9‰ ou LPS, V spontané (50mn), Excision pulmonaire 4 stratégies ventilatoires control vt=7ml/kg, PEEP=3cm H2O MVHP vt=15ml/kg, PEEP=10cm H2O MVZP vt=15ml/kg, ZEEP HVZP vt=40ml/kg, ZEEP LBA: TNF, IL-1, IL-6, IL-10, IFN, MIP-2

42 Injurious Ventilatory Strategies Increase Cytokines and c-fos m-RNA Expression in an Isolated Rat Lung Model Tremblay & Slutsky, JCI 1997 Salé 9‰ LPS Absence de PEEP (MVZP, HVZP): compliance  CKLBA  HVZP qui favorise cycles distension/fermeture est la plus pro-inflammatoire MVHP qui évite le collapsus alvéolaire est la moins délétère

43 Ventilation mécanique & SDMV ?
Lésion / réponse inflammation pulmonaire ? Réponse inflammatoire systémique Efflux de médiateurs du compartiment alvéolaire vers la circulation SDMV: + hautes [CK, lactate] en aval de l’organe le plus atteint Translocation bactérienne de l’espace alvéolaire vers la circulation

44 Ischemia and reperfusion increases susceptibility to ventilator-induced lung injury in rats. Crimi et al. AJRCCM 2006; 174: 178 Période de choc hémorragique - reperfusion (1h) Période de Ventilation (4h) G1:Ht volume (HV-12ml/kg - peep=0) G2:Bas volume (LV - 6ml/kg - peep=5cmH2O) G3: sham + HV HV Modèle murin. L’inflammation pulmonaire et systémique est accrue par une ventilation à haut volume. En présence d’un état inflammatoire initial pulmonaire ou extrapulmonaire, une ventilation agressive est un facteur aggravant (« two hits hypothesis »). LV

45 Parenchyme pulmonaire Plasma
Concentrations de TNF, IL-6 et MIP-2 en fonction des modalités ventilatoires HV LV HV LV Crimi et al. AJRCCM 2006

46 l’épithélium intestinal
Apoptose (TUNEL) de l’épithélium intestinal HV LV Crimi et al. AJRCCM 2006

47 J0 Pneumopathie Expérimentale Droite (P. Aeruginosa)
Infectious and inflammatory dissemination are affected by ventilation strategy in rats with unilateral pneumonia Schortgen et al. Intensive Care Med 2004; 30: Modèle murin J0 Pneumopathie Expérimentale Droite (P. Aeruginosa) J1  Stratégies ventilatoires (2h) -VT 6ml/kg PEP=0 / PEP=8 cmH2O / PEP=8 + DLG / PEP=3 + VLP -VT élevé (P plateau=30 cmH2O) Ensemencement controlatéral Dissémination bactérienne systémique TNF plasmatique DECOMPARTIMENTALISATION des agents infectieux et de la réponse inflammatoire

48 Effet de la stratégie ventilatoire sur la contamination pulmonaire controlatérale
Seul le groupe ventilé à faible volume et PEP à 8cm H2O ne présente pas de contamination gauche Schortgen et al. Intensive Care Med 2004

49 Dissémination bactérienne systémique évaluée au niveau des organes « filtres »
Schortgen et al. Intensive Care Med 2004

50 Diffusion systémique de la réponse inflammatoire
décompartimentalisation : passage dans la circulation systémique de cytokines produites par le poumon Les taux plasmatiques de TNF augmentent significativement chez les animaux ventilés en absence de PEP Schortgen et al. Intensive Care Med 2004

51 Effet délétère de la ventilation mécanique sur le status immunitaire
MV causes lung inflammation and systemic immune depression: a balance of fire and ice P SUTER, ICM 2002 Plötz (ICM 2002) 12 enfants, VM courte durée, VT 10 ml/kg, PEP 4 cmH2O Élévation TNF et IL6 dans le LBA Diminution capacité de production IFN par lymphocytes circulants Réduction de l’activité NK Rôle de la stimulation ß2 favorisant la production de CK anti-inflam

52 VILI and MSOF a critical review of facts and hypothesis
Plötz FB, ICM 2004

53 Ventilation mécanique & SDMV ?
Lésion / réponse inflammation pulmonaire Réponse inflammatoire systémique ? SDMV

54 Mechanical ventilation as a mediator of MOSF in ARDS
Ranieri M, JAMA, 2000; 284: 43

55 Ranieri M, JAMA, 2000; 284: 43

56 Et lui?

57 Brain in sepsis Coupable? ou Victime? T Sharshar Crit Care 2005

58 Brain to lung Œdème neurogénique Inf nosocomiale
Compl trt neuroprotecteurs Effets adverses de VM++ Efflux médiateurs inflamm Syst cholinergique anti-inflam ALI / ARDS

59 Lung to brain Tr cognitifs c/ survivants SDRA Prot S-100B, ENS c/ SDRA
Rôle hypoxémie, glucose Efflux médiateurs inflamm Lésions hippocampe++ Lung to brain ALI / ARDS

60 S-100B protein and neuro-histopathologic changes in a porcine model of ALI
hypoxémie Fries, Anesthesiology 2005

61 S-100B protein and neuro-histopathologic changes in a porcine model of ALI
Fries, Anesthesiology 2005

62 Elevated serum levels of S-100ß protein and neuron-specific enolase are associated with brain injury in patients with severe sepsis and septic shock Nguyen DN. Crit Care Med 2006 Early death: J0-J4

63 Elevated serum levels of S-100ß protein and neuron-specific enolase are associated with brain injury in patients with severe sepsis and septic shock Nguyen DN. Crit Care Med 2006 Early ICU mortality

64 Abraham E, Singer M. Crit Care Med 2007

65 Physiopathologie encore (de + en +) incertaine
médiateurs multiples (CK, ROS, NO, HSP…) contribution de nombreuses populations cellulaires balance phenotype pro vs. anti-inflamatoire interrelation cascade inflammation – cascade coagulation « cross-talk » inter-organe: « décompartimentalisation » neuro-immunomodulation (interrelation réponse neuro- endocrine au stress - immunité) dysfonction mitochondriale (hibernation) finalité complexe du processus apoptotique effet « perturbateur » de nos stratégies thérapeutiques Mobilisation des ressources

66 « sepsis should not be viewed simply as an uncontrolled, chaotic, and damaging process but rather a sophisticated, intricate, and multisystem condition that incorporates any protective and damaging pathways » Abraham E, Singer M. Crit Care Med 2007

67 « …many of our current treatments may interfere with the body’s attempt to adapt and that may carry potentially detrimental consequences » Abraham E, Singer M. Crit Care Med 2007

68 SDMV / approches thérapeutiques
Optimisation hémodynamique (RV++) très précoce Ventilation mécanique “protective“ Contrôle de la réponse inflammatoire Contrôle glycémique (+/-) …modulation de la réponse inflammatoire basée sur des informations génétiques individuelles?