Inhibiteurs de BRAF dans le mélanome: résistances et contournements Stratégies thérapeutiques F Grange Strasbourg, 3/5/13, Biomarqueurs GE 1.

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1 Inhibiteurs de BRAF dans le mélanome: résistances et contournements Stratégies thérapeutiques
F Grange Strasbourg, 3/5/13, Biomarqueurs GE 1

2 août 2010: Vemurafenib (BRIM I)
Juin 2010: ipilimumab août 2010: Vemurafenib (BRIM I) Juin 2011: Vemurafenib (BRIM3) Juin 2011: ipilimumab 2

3 Anti-PD1 et anti-PDL1 Topalian et al. NEJM juin 2012
Février 2012: Vemurafenib (BRIM2) Juin 2012: dabrafenib (Break 3) Juin 2012: trametinib (METRIC) Anti-PD1 et anti-PDL1 Topalian et al. NEJM juin 2012 Brahmer et al. NEJM juin 2012

4 The target: BRAF kinase An important mediator of cellular proliferation
RTK RAS Raf BRAFV600E Vemurafenib ATP MEK ATP ERK Voie MAP kinase. Rôle essentiel dans différenciation et prolifération cellulaire. Normalement, dans mélanocytes activée de façon transitoire (facteus de croissance). Mutation activatrice de BRAF. Prolifération cellulaire Vemurafenib co-structure with the kinase domain of BRAFV600E (Bollag et al., Nature 2010) Cellular proliferation

5 BRIM 3 6 mois : survie globale Taux de réponse
Vemurafenib : 84% (IC 95% 78-89) Dacarbazine : 64% (IC 95% 56-73) Taux de réponse Vemurafenib : 48% Dacarbazine : 5% N Engl J Med. 2011;364: 5

6 Changes in the sum of diameters from baseline by disease stage
60 (BRIM 2) Disease stage M1a M1b M1c 40 20 Percent change from baseline in diameter of target lesion -20 -40 -60 -80 -100 Individual patients treated with vemurafenib ******* * 7 Confirmed CRs N = 132 6

7 Time to response and progression
Time on study Time to response Progressive disease Continued response 2 4 6 8 10 12 14 16 Time (months) Approx timing of CT assessments Median duration of response = 6.7 months (95% CI: 5.6, 9.8; range 1.3–12.7) 7

8 Overall survival (Dec 30, 2010 cutoff)
BRIM3 Overall survival (Dec 30, 2010 cutoff) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Vemurafenib (N=336) Est 6 mo survival 84% Dacarbazine (N=336) Est 6 mo survival 64% Overall survival (%) Hazard ratio 0.37 (95% CI; ) Log-rank P<0.0001 Co-primary endpoints = rates of survival and PFS. Secondary endpoints: response rate, duration of responses, safety 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Months No. of patients in follow up Dacarbazine Vemurafenib 336 283 320 192 266 137 210 98 162 64 111 39 80 20 35 9 14 1 6 1

9 BRAF-i et carcinogénèse
Carcinomes: activation compensatrice de BRAF non muté dans les cellules normales, à l’origine d’un signal de prolifération. Prolifération de cellules épithéliales préalablement affectées par des mutations de RAS en peau ensoleillée ++ (ASCO 2011 Lacouture) Idem pour les mélanomes rapportés par S Dalle NEJM oct 11): activation paradoxales des lésions mélanocytaires BRAF sauvages 9

10 Mélanocarcinogénèse Dalle et al. New Eng J Med 2011 Surveillance dermoscopique prospective de patients traités par BRAF-inh. Pour un mélanome métastatique. Survenue de mélanomes non mutés BRAF au cours du traitement

11 Carcinomes et anti-BRAF: Homme de 52 ans
Spino Mélanome Scanner thoracique: masse hilaire G Biopsie: mélanome (pas de primitif retrouvé) 11

12 Homme de 52 ans Post-op Bowen multiples
Traitement par ipilimumab puis vemurafenib Post-op Bowen multiples Progression du spino 12

13 Mécanismes possibles de résistance aux inhibiteurs de BRAF
2. ACTIVATION DE VOIES ALTERNES Pas de réactivation de ERK1/2 Activation des phosphorylations AKT Mutations ou surexpression de PDGFRb ou IGF-1R 1. BY PASS DE B-RAF Réactivation de ERK1/2 Mutation activatrice de N-RAS Amplification BRAF ou BRAF tronquée (p61BRAF) Mutations ou perte d’expression de PTEN Switch des isoformes RAF 2. Association aux inh. de AKT/mTOR Activation non-RAF de MAP3K: Cot1 codée par MAP3K8 Altération des effecteurs de RAF: Mutations MEK1P124L ;MEK1C121S 3. ETATS DE TOLERANCE REVERSIBLE Surexpression de IGF-1R Surexpression de JARID1 A (histone déméthylase) 1. Association aux inh. de MEK 3. Association aux inh. de IGF-1R ou d’histones desacétylase D’après Aplin AE et al. J Invest Dermatol 2011; 131: 13

14 Prévenir les résistances?

15 Dabrafénib + trametinib (phase 1-2)
Flaherty et al. New Engl K Med 2012 Nov

16 Patiente de 52 ans 26/09/12 01/08/12 Rémission persistante mai 2013
Mutation BRAF V600E Dabrafenib + trametinib (anti-BRAF + anti-MEK) (essai combi-V, phase 3) Disparition des douleurs en 3j, de la masse palpable en 3 semaines 26/09/12 01/08/12 Rémission persistante mai 2013

17 Concept de traitements intermittents
Vemurafenib Das Thakur et al. Nature 2013 Seghers et al. Melanoma research: successful rechalenge in 2 patients after progression with BRAF-i Cobimetinib (MEK-i: GDC-0973) 21 day on; 7 day off (phase I, BRIM7 + Vemurafenib)

18 Arrêt du Vemurafenib Das Thakur et al. Nature 2013
AACR 2013: diminution de la vitesse de croissance tumorale chez 14/19 patients (scanners) après arrêt du Vemurafenib

19 Vemurafenib intermittent
Das Thakur et al. Nature 2013 Vemurafenib intermittent

20 Traitement intermittent

21 Vaincre les résistances ?

22 Adjonction de MEK-inh, Pi3K inh Greger et al. Mol Cancer Therapy 2012
Lignées mutées V600E ou V600K résistantes au Dabrafenib (BRAF-i) Charactérisations des lignées Mutations NRAS et/ou MEK1 [MEK1 K59 del, MEK1(P387S)et/ou NRAS(Q61K)] résistance au trametinib (MEK-i) Combinaisons Dabrafenib + Trametinib: efficace (croissance cellulaire et P-ERK) Dabrafenib + Inh Pi3K/mTOR (GSK ): efficace Trametinib + Inh Pi3K/mTOR (GSK ): efficace

23 Stratégies thérapeutiques
Combinaisons Thérapies ciblées Thérapies ciblées – chimiothérapies Thérapies ciblées – anti-angiogéniques Thérapies ciblées - radiothérapie Thérapies ciblées – Immunothérapies Ipilimumab Anti-PD1 (anti-PDL1) Traitements séquentiels

24 Messages à ramener chez soi
Les BRAF-i donnent des réponses précoces et augmentent la survie (PFS et OS). Il existe des longs répondeurs 50% des patients traités en monothérapie récidivent dans les 6-7 mois. Les mécanismes de résistance impliquent une réactivation de la voie des MAPK (mutations activatrice de NRAS ou MEK, switch des isoformes de RAF, activation par COT…), ou des mécanismes MAPK-indépendants comme l’activation de la voie Pi3K-AKT. Il existe des états de tolérance réversible, et des situations de réversibilité d’une résistance aux BRAF-i après arrêt du médicament (lignées, souris, homme) L’association d’emblée d’un BRAF-i et d’un MEK-i retarde l’apparition des résistances (validé en clinique, ATU et AMM en attente) Des modèles pré-cliniques suggèrent l’efficacité de stratégies permettant de vaincre les résistances, des essais cliniques d’association sont en cours. BRAF-i + MEK-i BRAF-i + Inh Pi3K/mTOR MEK-i + Inh Pi3K/mTOR L’association de thérapies ciblées et d’immunothérapies (ipilimumab, anti-PD1…) semble une voie de recherche prometteuse

25 Vaincre le mélanome: c’est demain?