Intérêt d’une baisse rapide de la charge virale VIH sous traitement antirétroviral Dr L.Bocket 27 Mars 2008.

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1 Intérêt d’une baisse rapide de la charge virale VIH sous traitement antirétroviral
Dr L.Bocket 27 Mars 2008

2 cinétique de décroissance de la charge virale
50 copies/ml M.STEVENSON, Nat.Med 2003

3 cinétique CV VIH RNA ¢ inf. DNA Nature 1997; 387

4 cinétique CV 1ère phase: 2 premières semaines: 2nde phase:
diminution / CV initiale d’environ 2 log (99%) correspondant à l’élimination des virus libres (1/2 vie <6h) et des cellules infectées productrices (1/2 vie 1,6 jours) 2nde phase: cellules infectées à vie longue: macrophages, monocytes, cellules folliculaires dendritiques (FDC) des tissus lymphoïdes activation des CD4 « infectés latents » réservoirs, release virions piégés.

5 diminution continue après 7 ans de traitement efficace (d4t/3tc/LPV/r)
cinétique CV VIH: 2 autres phases diminution continue après 7 ans de traitement efficace (d4t/3tc/LPV/r) Phase I : 1,5 jours cellules activées productrices Phase II : 28 jours Cellules demi-vie longue 2 autres phases Phase III : 39 semaines médiane 11,6 c/ml Phase IV : ∞ médiane : 1,5 c/ml Decline in persistent viremia over 7 years of treatment. (A) Initial two-phase decline in viremia after the initiation of treatment for the 720 patients included in this study, as assayed by Amplicor. (B) Individual HIV-1 RNA values determined by SCA starting at week 60 (open symbols indicate negative assay values plotted at the limit of quantification). Thick black line, fitted biphasic decay model; thin gray lines, decay rates corresponding to the compartments and half-lives shown. PALMER S. et.al. PNAS 2008

6 cinétique CV VIH corrélation entre la charge virale pré-thérapeutique et la charge virale estimée à partir des phases tardives pour chacune des phases III et IV, le niveau de charge virale pré-thérapeutique a été extrapolée la pente de phase III et IV est corrélée avec le niveau de charge virale initiale l’étendue de l’infection initiale a des conséquences sur les cellules réservoirs infectées Correlation between baseline plasma HIV-1 RNA and subject-specific estimates of baseline HIV-1 RNA from each compartment. Empirical Bayes estimates of individual-patient baseline HIV-1 RNA arising from compartment 3 (A) and compartment 4 (B) were computed and found to be significantly correlated with total baseline plasma viremia. PALMER S. et.al. PNAS 2008

7 déterminants de la vitesse de la diminution de la charge virale
1/ charge virale initiale 2/ puissance de la combinaison antivirale

8 charge virale initiale
prédiction de la durée nécessaire de ttmt ARV pour CV indétectable NAIF 118 patients naïfs ≠ combinaisons trithérapie ARN-VIH moyen J0 4.78 Délai moyen: 73 jours 6 HIV 5 4 3 RIZZARDI et al, J.Clin.Invest. 2000

9 CV J0 log CV < 50 / ART (jours  semaines) 3 15  s 2 3,5 31  s 4
charge virale initiale CV J0 log CV < 50 / ART (jours  semaines) 3 15  s 2 3,5 31  s 4 4 48  s 7 4,5 64  s 9 5 81  s 12 5,5 97  s 14 6 113  s 16 RIZZARDI et al, J.Clin.Invest. 2000

10 comparaison des pentes initiales de décroissance (ACTG 5142/5160s)
puissance thérapeutique comparaison des pentes initiales de décroissance (ACTG 5142/5160s) 1/2 vie Pente 1 5160s ARN VIH à J7 5142 EFV 1,1 j* - 1,49* LPV 1,3 j - 1,17 EFV + LPV - 1,23 *p<0,05 ARN VIH à J7 est prédictif de ARN VIH < 200 à la S48 HAUBRICH et al, CROI 2007

11 puissance thérapeutique
ACTG 5142 Riddler S et al, NEJM 2008

12 puissance thérapeutique
PUISSANCE D’UNE COMBINAISON D’ARV NOMBRE DE CIBLES >>>> NOMBRE DE MOLECULES * AZT + 3TC + EFV = AZT + 3TC + ABC + EFV (ACTG 5095) * D4T + 3TC +EFV ou NVP = D4T + 3TC + NVP+EFV (2NN) * 2 IP~1IP ( Petersen ML et al, AIDS 2007)

13 puissance thérapeutique
2 vs 1 CLASSES: 3 NRTI vs 2NRTI + EFV 3 vs 2 CLASSES: TDF+3TC +EFV + LPV/r vs 2 Nuc + 1IP ∆ CV / JOUR * 0,52 vs 0,40 log (infection récente) * 0,54 vs 0,37 log (infection chronique) LOUIE M. et.al. JID 2003 KURITZKES D. et al JID 2007 NOMBRE DE CIBLES >>>> NOMBRE DE MOLECULES

14 puissance thérapeutique
augmentation de la puissance avec l’addition d’Enfuvirtide chez des patients naïfs TDF + 3TC + EFV + LPV/r ± ENF 8 Patients naïfs / groupe CV / 6h (3j) ; CV / j (3-6j) Chute CV/j : 0,80 vs 0,62 (p 0,045) MOLTO J. et.al. Antiv Ther 2006

15 STARTMRK: Efficacité virologique et immunologique à S48
puissance thérapeutique STARTMRK: Efficacité virologique et immunologique à S48 20 40 60 80 100 16 32 48 Weeks Patients With HIV RNA < 50 copies/mL (%) 2 4 8 12 24 86% 82% RAL n = EFV n = Δ: 4 (95% CI: -2 to 10) P < .001 for noninferiority RAL EFV ITT, NC = F Significantly shorter time to virologic response with RAL vs EFV (P < .001) Significantly greater CD4+ cell count increase with RAL vs EFV +189 vs +163 cells/mm3; Δ: 26 cells/mm3 (95% CI: 4-47) LENNOX J, et al. ICAAC/IDSA 2008.

16 puissance thérapeutique
Raltegravir vs Efavirenz niveau de CV plus faible au cours de la seconde phase (P004) MURRAY. J et.al. AIDS 2007

17 Protocole 004 : baisse de la CV après 10 jours de monothérapie par raltégravir
- 2 log10 cop/ml Martin Markowitz, MD,* Javier O. Morales-Ramirez, MD, Bach-Yen Nguyen, MD,Colin M. Kovacs, MD,§ Roy T. Steigbigel, MD,k David A. Cooper, MD, DSc,¶Ralph Liporace, MD,Robert Schwartz, MD,** Robin Isaacs, MD,‡ Lucinda R. Gilde, BS, Larissa Wenning, PhD, Jing Zhao, PhD, Hedy Teppler, MD, and the Protocol 004 Study Team Martin Markowitz, MD,* Javier O. Morales-Ramirez, MD,† Bach-Yen Nguyen, MD,‡ Colin M. Kovacs, MD,§ Roy T. Steigbigel, MD,k David A. Cooper, MD, DSc,¶ Ralph Liporace, MD,# Robert Schwartz, MD,** Robin Isaacs, MD,‡ Lucinda R. Gilde, BS,‡ Larissa Wenning, PhD,‡ Jing Zhao, PhD,‡ Hedy Teppler, MD,‡ and the Protocol 004 Study Team

18 CV <400 Copies/mL (IC 95%)
puissance thérapeutique Protocole 004 : résultats d’efficacité virologique CV <400 Copies/mL (IC 95%) CV <50 Copies/mL (IC 95%) % de patients indétectables semaines semaines Sorties d’étude = échec

19 décroissance CV/raltegravir
puissance thérapeutique décroissance CV/raltegravir étude phase 2 (P004) patients naïfs 10 jours de monothérapie raltégravir vs placebo randomisation RAL+TDF-3TC vs EFV+TDF-3TC monothérapie: - 2.2 log CV moyenne ½ vie 1,2 jours trithérapie: CV<50 plus rapide RAL/EFV J1-J15: 5835098 cop/ml RAL 70200537 cop/ml EFV M ratio = baseline 2nd Phase VL/baseline VL: 70% plus faible /RAL Murray JM, AIDS 2007

20 puissance thérapeutique
PNAS 2008 plus la molécule agit tard dans le cycle viral, plus la cinétique de décroissance de la virémie est rapide

21 diminution rapide de la charge virale  réponse durable?
1/ valeur prédictive 2/ résistance

22 valeur prédictive ∆ CV et CD4 à M3 CID 2001:33 Lancet 2001:358

23 valeur prédictive pente initiale CV à J6 (k):
Lancet 2001:358 pente initiale CV à J6 (k): corrélation CV M1, M2, M3 k = 0.21/jour  84% réponse virologique M3 ∆ VL < 0.72 log à J6  99% mauvaises réponses M3

24 valeur prédictive réponse précoce prédictive de la réponse après S48 de monothérapie de LPV/r Variable Unadjusted OR [95%CI] p-value Adjusted OR Baseline HIV-1 RNA 0.163 [ ] 0.03 VL reduction W1 0.285 [ ] 0.077 VL < 400 c/mL W2 5.29 [ ] 0.02 VL < 400 c/mL W4 5.20 [ ] 0.01 7.59 [ ] Subtype (B vs non-B) 3.59 [ ] 0.05 6.36 [ ] Monark FLANDRE et al, Antiviral Therapy 2008

25 réponse précoce et tardive dans les essais TORO
valeur prédictive réponse précoce et tardive dans les essais TORO RAFFI et al, CID 2006

26 valeur prédictive « Although it is reasonable, from a pathogenesis point of view, to expect that differences in short-term viral decay rates among antiretroviral regimens would predict differences in long-term virologic responses, practical clinical issues (e.g convenience and toxicitiy) complicate this assessment. » KURITZKES D. et al JID 2007

27 valeur prédictive « It is important to note that long-term treatment success was not predicted by these early changes in HIV-RNA levels. It has become clear that inherent antiviral activity is only one factor among many to determine treatment outcome.» Markowitz M et al, JID 2007

28 décroissance initiale CV et résistance
rapid selection of drug-resistant HIV-1 during the first months of suppressive ART in treatment-naive patients. Metzner KJ, Allers K, Rauch P and Harrer T. AIDS 2007, 21 15 patients naïfs mis sous trithérapie allele-specific real-time PCR (AS-PCR) pr détection de 3 mutations: M184V, K103N, L90M, dans les quasispecies minoritaires: seuil de discrimination 0.01 – 0.2%

29 décroissance initiale CV et résistance
présence de variants R chez 7/15 pts avant ART (46.7%) sélection rapide de variants R chez 6/15 pts (40%) indépendamment de l’existence de virus R avant ttmt % (±valeur absolue) augmente malgré diminution CV 2/6 pts rapportent une mauvaise adhérence Metzner KJ, AIDS 2007, 21

30 décroissance initiale CV et résistance
M184V K103N Metzner KJ, AIDS 2007, 21

31 décroissance initiale CV et résistance
facteurs prédictifs de cette sélection paramètres pas de sélection n=9 sélection n=6 p CV J0 (m±SD) ± ± 0.60 CD4 J0 (m±SD) 240 ± 311 169 ± 176 0.68 CDC A/B vs C 3/6 1/5 mutations J0 (O/N) 4/2 0.32 délai CV<50 85.3 ± 34.0 250.6 ± 120.2 0.02 Metzner KJ, AIDS 2007, 21

32 conclusion 1/ la diminution de la charge virale dépend
de la CV pré-thérapeutique (difficile à modifier) du traitement (combinaisons, puissance, cibles) 2/ sélection de mutations possible à l’initiation du traitement, dépendante de la vitesse de décroissance de la charge virale valeur pronostique favorable d’une décroissance rapide de la CV après initiation thérapeutique qui semble associée à une réponse durable - puissance antivirale de la combinaison - observance/tolérance - pharmaco - non-sélection de résistance