Synthèse des éléments d’immunopathologie abordés dans le cadre du module « immuno-hémato » Problèmes 1-4.

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1 Synthèse des éléments d’immunopathologie abordés dans le cadre du module « immuno-hémato » Problèmes 1-4

2 Problème 1 Néphrite lupique Deux concepts « emboîtés »
Rupture de tolérance (à des antigènes du soi) Hypersensibilité de type III (dépôt de complexes immuns)

3 Tolérance Qu’il s’agisse de lymphocytes T ou de lymphocytes B l’autoréactivité existe chez tous les individus Mais généralement cette autoréactivité n’entraîne pas d’hypersensibilité

4 Comment ces lymphocytes T et B autoréactifs peuvent-ils survivre dans l’organisme sans qu’une maladie autoimmunitaire ne survienne?

5 Comment assurer la tolérance au soi des lymphocytes T et B autoréactifs?
Faire en sorte qu’ils ne rencontrent pas leur antigène Rôle des « barrières » anatomiques, histologiques, cellulaires et moléculaires : cacher des antigènes « cryptiques » Les forcer à « contextualiser » la reconnaissance de leur antigène Le même peptide peut donner deux réactions très différentes selon le contexte dans lequel il est présenté Systèmes d’activation à deux signaux et rôle des cellules présentatrices d’antigènes

6 Donc quand assiste-t-on à des ruptures de tolérance?
Quand il y a des ruptures de « barrière » avec révélation d’antigènes « cryptiques » Rupture de barrière anatomique ou histologique : inflammation locale quelle qu’en soit la cause Rupture de barrière cellulaire Destruction cellulaire massive Exposition chronique à des déterminants antigéniques présents à la surface de cellules apoptotiques Trop d’apoptose, apoptose anormale, élimination anormalement lente des cellules apoptotiques Rupture de barrière moléculaire Révélation de déterminants antigéniques mineurs (modifications chimiques, apprêtement différent, clivage enzymatique, etc.)

7 Quand assiste-t-on à des ruptures de tolérance?
Quand le processus de contextualisation est perturbé Perception de signaux de danger par les cellules présentatrices d’antigène Infection, nécrose tissulaire D’autant plus s’il y a mimétisme moléculaire entre un peptide microbien et un peptide du soi infection Activation polyclonale des T par un superantigène Infection

8 Tout le monde fait-il des ruptures de tolérance : non?
Grand polymorphisme des gènes impliqués dans tous les processus que l’on vient de considérer Beaucoup de ces gènes sont dans la région centrale du CMH (mais pas tous) Il faut souvent la conjonction de plusieurs facteurs génétiques et de plusieurs facteurs épigénétiques pour que la maladie se déclenche

9 Lupus érythémateux Exemple d’immunité dirigée contre des déterminants cryptiques présents dans les noyaux Rupture B et rupture T Mécanismes génétiques inconnus Élimination trop lente des cellules apoptotiques? Anomalies intrinsèques du processus apoptotique (y compris des dégradations protéiques qui l’accompagnent) Facteurs d’environnement : soleil, médicaments,…

10 Les différents tests de l’autoimmunité antinucléaire
Immunofluorescence ELISA Antigènes extractibles DNA Histones, nucléosomes

11 Anticorps antinucléaires

12 Anticorps antinucléaires

13 Anticorps antinucléaires

14 Immunofluorescence Hep-2
homogène Chromatine (DNA, histones, nucléosomes) Membranaire Régulière (lamines) Irrégulières (pores nucléaires) moucheté Gros grains (matrice) Grains moyens (RNP, Smith) Grains fins isolés (SSa) Grains fins denses (SSB, SCl70, etc.) ponctués Nucléolaire (homogène, granulaire, etc.) appareil mitotique Cytoplasmique

15 Il y a des milliers de déterminants antigéniques dans un noyau
La reconnaissance de tous ces déterminants antigéniques n’a pas le même degré de gravité, ni le même degré d’association à une maladie La présence d’anticorps IgG anti-DNA est souvent associée au lupus La présence d’un anticorps antinucléaire (sans spécifier lequel) est beaucoup plus banale

16 Anticorps antiphospholipides
Les anticorps antiphospholipides sont des IgG ou des IgM capables de se lier aux phospholipides, aux acides nucléiques et aux glycosaminoglycans (polyspécificité) Il y en a plusieurs types « anticoagulant lupique » « anticardiolipine » Il y en a d’autres…

17 Antiphospholipides Ils apparaissent soit en association avec d’autres maladies autoimmunitaires (par exemple lupus), soit comme seule manifestation clinique de la rupture de tolérance Ex. infection (Syphilis, VIH), médicament (chlorpromazine)

18 Antiphospholipides Pourquoi sont-ils pathogènes?

19 Antiphospholipides Les antiphospholipides pathogènes se lient en fait à une glycoprotéine (b2-glycoprotéine I) qui se lie aux phospholipides des facteurs de coagulation mais aussi présents à la surface cellulaire In vitro, petit effet anticoagulant In vivo, puissante activation des cellules endothéliales et des plaquettes : effet thrombotique

20 Hypersensibilité de type III
Survient avec antigènes solubles qui forment des complexes avec des anticorps (complexes immuns) Des complexes immuns sont formés dans toutes les réponses immunitaires mais leur caractère pathogène dépend de certaines caractéristiques

21 Complexes immuns Caractéristiques associées à la pathogénicité Taille
Les gros complexes activent le complément, sont opsonisés et rapidement éliminés Les petits complexes pénètrent dans les parois vasculaires et activent efficacement les récepteurs Fc des leucocytes (et d’autres cellules présentes dans les tissus) La taille dépend entre autre du rapport anticorps/antigène (les anticorps sont souvent plus gros que les antigènes)

22 Phénomène d’Arthus Les souris déficientes en FcgRIII (mastocytes) ne font pas de phénomène d’Arthus

23 Maladie sérique

24 Quand rencontre-t-on des phénomènes d’hypersensibilité de type III?
Administration d’une grande quantité d’un antigène (exemple maladie sérique) Infection chronique avec libération continue de l’antigène (p.ex. hépatite C, endocardite subaiguë) Maladie autoimmunitaire (p.ex. lupus) Favorisée par déficit de clairance des complexes Phénomène d’antigènes plantés

25 Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs

26 Phénomènes de type I Hypersensibilité immédiate Liée aux IgE
Et à la dégranulation des mastocytes qui ont fixé les IgE préalablement à l’interaction avec l’antigène (allergène) Et aux cellules inflammatoires recrutées sur place par les substances chimiotactiques résultant de cette dégranulation

27 IgE, mastocytes et réactions d’hypersensibilité de type I

28 Pourquoi synthétise-t-on des IgE?
Rôle essentiel de l’interleukine 4 et des lymphocytes T CD4+ qui produisent cette cytokine : les lymphocytes T Th2 Effet mutuellement suppresseur des réponses Th1 et Th2

29 Influence des cytokines Th1 (IFN-g) et Th2 sur la sécrétion d’IgE

30 Qu’est-ce qui conditionne la différenciation Th1 ou Th2 d’un lymphocyte T CD4 naïf?
La nature et la maturité de la cellule présentatrice d’antigène Cellules dendritiques : Th1 Lymphocytes B et cellules dendritiques immatures : Th2 Le climat cytokinique lors de la réponse Climat cytokinique Th1 : Th1 Climat cytokinique Th2 : Th2

31 La dégranulation Médiateurs primaires Médiateurs secondaires
Ils sont préformés donc réponse immédiate Médiateurs secondaires Ils doivent être synthétisés donc réponse retardée

32 Les médiateurs des réactions de type I

33 Histamine Constituant majeur des granules (10%)
Formé par la décarboxylation de la L-histidine Effet immédiat (minutes qui suivent la dégranulation) Trois types de récepteurs H1: contraction musculaire lisse (intestin, bronches), sécrétion de mucus, perméabilité vasculaire accrue H2 : stimulation sécrétion acide par l’estomac H3 : modulent la transmission de neurotransmetteurs au extrémités présynaptiques

34 Leukotriènes et prostaglandines
Mêmes types d’effets que histamine (notamment PGD2) plus tardifs plus prolongés beaucoup plus puissants que ceux de l’histamine

35 Cytokines et chimiokines
Rôle direct : par exemple TNF-a des mastocytes dans le choc anaphylactique (cf. choc septique sur LPS) Rôle chimiotactique avec conséquences plus tardives Éotaxine (ECF-A) et IL-5 : rôle essentiel dans le recrutement des éosinophiles IL-8 : recrutement des polynucléaires IL-4 : diffusion de la réponse Th2

36 Les deux phases des phénomènes d’hypersensibilité de type I
1. Réponse immédiate liée à la libération d’histamine 2. Recrutement de cellules inflammatoires (éosinophiles et neutrophiles)

37 Exemple de phénomènes de type I
Dermatite atopique Rhinite pollinique Asthme Choc anaphylactique

38 Diagnostic des phénomènes de type I
Dosage des IgE totales Dosage des IgE spécifiques (RAST) Tests cutanés

39 RAST

40 Tests cutanés

41 Traitement des phénomènes de type I
Bloquer la dégranulation Bloquer l’activité des médiateurs Antihistaminiques antileukotriènes Limiter la synthèse d’IgE Soit en provoquant une réponse Th1 qui va antagoniser la réponse Th2 (injections systémiques de l’allergène : désensibilisation) Soit en agissant sur la voie de l’IL-4 Agir sur la phase tardive et le recrutement de cellules inflammatoires Corticoïdes Anti-IL-5

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43 Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs

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45 Pourquoi certains individus développent-ils plus de phénomènes d’hypersensibilité immédiate?

46 Qu’est-ce qui rend un individu atopique?
Histoire familiale fréquente loci sur 5q lié à une région qui code pour plusieurs cytokines dont IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 et GM-CSF loci sur 11q lié à une région qui code pour la chaîne b du récepteur de haute affinité pour les IgE

47 Lymphocytes Th1 et Th2

48 Régulation Cytokines Rôle fondamental de l’IL-4 à plusieurs niveaux
synthèse d’IgE différenciation des mastocytes Diffusion de la réponse Th2 IL-5 maturation, chimiotactisme et activation des éosinophiles (phase tardive) IL-9 (différenciation des basophiles en mastocytes)

49 IL-4 et IgE

50 IFN-g et IgE

51 RAST (quantification des IgE spécifiques)

52 Réactions de type II Ce type d’hypersensibilité s’observe quand un anticorps circulant réagit avec un antigène absorbé sur une membrane cellulaire ou avec un de ses constituants naturels ou encore avec un néoantigène (viral par exemple) Destruction directe de cellules par des anticorps soit via une activation du complément soit par opsonisation

53 Exemple de réaction de type II : les réactions transfusionnelles

54 Réaction transfusionnelle par incompatibilité ABO
Liée à des anticorps « naturels » (voir cours sur la tolérance) : IgM réaction immédiate due aux IgM activation du complément hémolyse massive toxicité liée à l’hémoglobine libre

55 Maladie hémolytique du nouveau-né

56 Anémie hémolytique liée à des médicaments
Les molécules du médicament sont adsorbé sur la membrane du globule rouge. D’éventuels anticorps dirigés contre le médicament (souvent haptène) entraînent soit la destruction du globule rouge (par complément) soit sa capture par des phagocytes de la rate ou du foie

57 Maladies autoimmunitaires
Maladie de Goodpasture (dépôts linéaires d’IgG et de C3b)

58 La maladie de Goodpasture
Autoanticorps dirigés contre un antigène présent dans la membrane basale des glomérules et du poumon La fixation de l’anticorps sur l’antigène se fait au sein du tissu lui-même (rein et poumon)

59 Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs

60 Phénomènes de type III Liés à la formation de complexes immuns
Lésions tissulaires surtout dues au chimiotactisme des polynucléaires neutrophiles et au déversement de leurs enzymes protéolytiques

61 Phénomènes de type III Formation des complexes dans les tissus
phénomène de type III localisé Formation dans le sang dissémination des complexes et dépôt de ces derniers selon les caractéristiques rhéologiques des vaisseaux considérés synoviales des articulations artérioles de la peau glomérules des reins plexus choroïdes du cerveau

62 Maladie sérique

63 Maladie sérique Symptômes Fièvre Eruption Adénopathies Arthrite
Glomérulonéphrite

64 Phénomènes de type III localisés
Phénomène d’Arthus

65 Phénomènes de type III localisés
Phénomène d’Arthus Implications cliniques certains types d’atteintes pulmonaires dans lesquelles des antigènes présents dans l’air inhalé pénêtrent dans les alvéoles de sujets présensibilisés (poumons de fermiers, alvéolites « allergiques »,...)

66 Phénomènes de type III Parfois postinfectieux
glomérulonéphrite postinfectieuses (certains streptocoques) hépatites mononucléose malaria ...

67 Phénomènes de type III Parfois médicamenteux Parfois autoimmuns
les réactions médicamenteuses peuvent impliquer plusieurs types d’hypersensibilité! Parfois autoimmuns Lupus érythémateux complexe d’anticorps anti-DNA et de DNA qui se déposent dans les articulations, la peau, les reins, etc.

68 Les hypersensibilités
Classification de Gell et Coombs

69 Phénomènes de type IV Aussi DTH : delayed type hypersensitivity
Hypersensibilité retardée Implication de l’immunité à médiation cellulaire et des réponses de type Th1 Recrutement local de macrophages par les cytokines et chimiokines des lymphocytes T auxiliaires activés Si ce recrutement devient chronique : formation d’un granulome

70 Phénomènes de type IV le recrutement des macrophages prend plus de temps que celui des neutrophiles (dans les phénomènes de type III) la localisation est très différente des types I, II et III : les phénomènes de type IV sont toujours localisés dans un tissu

71 Phénomènes de type IV interviennent dans le contrôle de certaines maladies infectieuses ex. granulomes tuberculeux interviennent dans beaucoup de maladies autoimmunitaires

72 Phénomènes de type IV Diabète de type I

73 Autoimmunité Interaction d’un immunorécepteur (TCR, BCR ou immunoglobuline) avec un déterminant antigénique du soi Cette interaction n’aboutit pas toujours à une activation du système immunitaire Existence de mécanismes de contrôle

74 Hypersensibilité Ne pas confondre donc hypersensibilité et autoimmunité! Des réponses immunitaires physiologiques (dirigées contre des agents infectieux peuvent entraîner une hypersensibilité) Une autoimmunité peut exister sans que des manifestations d’hypersensibilité se développent

75 Autoimmunité et maladie autoimmunitaire
Il est fréquent de démontrer des lymphocytes T autoréactifs ou des autoanticorps divers chez des individus asymptomatiques Cela ne suffit pas pour développer une maladie!

76 Autoimmunité Développement d’une réponse immunitaire dirigée contre des antigènes du soi Dans cette définition, on ne spécifie pas que c’est l’autoantigène lui-même qui a dû induire la réponse : il est donc possible qu’un agent infectieux initie une réponse dont les produits pourront interagir avec des éléments du soi.

77 Tolérance Pour que tout se passe bien, le système immunitaire immunitaire doit être tolérant Au soi Au non-soi « non hostile » Environnement Alimentation Fœtus Médicaments … organes transplantés?

78 La tolérance s’établit à deux niveaux

79 Sospedra et al. 1998

80 Affinité et élimination intrathymique
% d’élimination des thymocytes autoréactifs Affinité de la liaison à l’autoantigène Baldwin et al. 2000

81 La sélection négative arrête les TCR qui ont une forte affinité pour les peptides du soi
Elle en laisse toutefois passer certains Les lymphocytes T qui les portent survivent en périphérie en tolérant les peptides du soi Les mécanismes de la tolérance sont nombreux et mal compris Les lymphocytes T peuvent être tolérants au soi mais aussi à des peptides du non soi

82 Comment maintenir la tolérance périphérique?
Soit empêcher l’interaction entre déterminant antigénique du soi et immunorécepteurs Soit autoriser cette interaction mais faire en sorte qu’elle n’entraîne pas d’activation, de réponse immunitaire au sens propre du terme

83 Un exemple de « rupture de barrière » : la sclérose en plaques
Tous les individus sains possèdent des lymphocytes dirigés contre la protéine basique de la myéline

84 La Sclérose en Plaques maladie démyélinisante du système nerveux central touchant principalement les jeunes adultes évolution par poussées de qq jours à qq semaines entrecoupées de phase de rémission partielle ou totale plaques de destruction de la myéline avec une disparition locale des oligodendrocytes

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86 Mais tous les individus ne font pas de SEP
Les lymphocytes naïfs ne possèdent pas les molécules d’adhésion qui leur permettraient d’entrer dans le SNC La maladie peut apparaître si quelque chose induit l’activation périphérique de ces lymphocytes naïfs autoréactifs

87

88 Les déterminants antigéniques du soi peuvent aussi « se cacher » dans les cellules

89 Permettre l’interaction mais empêcher l’activation

90 Un exemple : la « Tolérance Orale »

91 Souris transgéniques TCR-ova
Prolifération in vitro en réponse à l’ovalbumine Chen et al. 1995

92 Les antigènes présentés par voie orale sont souvent tolérés (notamment les antigènes de l’alimentation)

93 Ce phénomène est-il lié à une carence en cellules dendritiques dans la lamina propria de l’intestin?

94 Non! Expansion de la population de cellules dendritiques de la lamina propria Amplification marquée de la tolérance orale! Activation des cellules dendritiques de l’intestin avec toxine du choléra ou IL-1 Abolition de la tolérance orale Viney et al. 1998 Williamson et al. 1999

95 Rôle des corécepteurs dans l’activation lymphocytaire
CD80/CD86

96 Que fait l’activation des cellules dendritiques?
Les ligands de CD28=les pourvoyeurs du 2ème signal Williamson et al. 1999

97 Pas de perception du signal 2
CD28 TCR CD4 CD80 ou CD86 Activation (prolifération, différenciation) TCR CD4 Perception du signal 1 Pas de perception du signal 2 Pas d’activation Anergie Tolérance CD28 CD80 ou CD86

98 La cellule dendritique décide de la tolérance ou de la non tolérance
Faible niveau d’expression de CD80/CD86 (comme dans la lamina propria normale) carence du second signal tolérance Haut niveau d’expression de CD80/CD86 second signal puissant pas de tolérance

99 La cellule dendritique décide de la tolérance ou de la non tolérance

100 Tout signal de danger (infection, nécrose cellulaire) modifie l’état d’activation de la cellule dendritique et peut entraîner la rupture de la tolérance

101 Réponse immunitaire dirigée contre le non-soi Réponse autoimmunitaire
Régulation inadéquate des réponses Hypersensibilité (I, II, III, IV, …) PAMP ou stimuli non immunitaires Inflammation Lésion d’organe, maladie

102 Hypersensibilité et inflammation, les bras armés d’un phénomène autoimmunitaire qui tourne mal et devient une maladie

103 Relations hôte-agent infectieux
Elles sont fondamentalement différentes selon le type d’agent infectieux considéré Elles sont basées sur la reconnaissance d’antigènes et de PAMP Elles diffèrent fondamentalement selon que l’agent infectieux est principalement intracellulaire ou extracellulaire Est facile à phagocyter et à tuer ou non

104 Intracellulaire ou extracellulaire
L’immunité humorale et les phagocytes sont désarmés face aux germes qui se cachent dans les cellules Seul système pour identifier les cellules infectées : la présentation de peptides microbiens via les CMH Rôle des lymphocytes Th1

105 Facile à phagocyter et à tuer ou non
Peu d’intervention de l’immunité adaptative Difficile Rôle essentiel de l’immunité adaptative Immunoglobulines Activation de certains mécanismes de bactéricidie par les cytokines Th1

106 Inflammation Ensemble de phénomènes de défense contre une agression (traumatique, infection,…) pouvant se manifester par divers signes (rougeur, chaleur, douleur)

107 Inflammation La réponse inflammatoire fait toujours intervenir des éléments cellulaires ou non cellulaires de l’immunité naturelle D’autres systèmes non immunitaires au sens propre du terme interviennent aussi (cascades enzymatiques de la coagulation et de la fibrinolyse par exemple) Immunitaire : reconnaissance d’un agresseur Non immunitaire : reconnaissance de l’agression

108 Inflammation L’inflammation peut-être initiée par un phénomène immunitaire mais pas toujours Une réponse de l’immunité adaptative peut, en cas d’hypersensibilité, initier un phénomène inflammatoire L’inflammation implique toujours la migration de cellules de l’immunité naturelle au sein du tissu agressé

109 Systèmes non immunitaires
Antigène hostile ou non Immunité adaptative PAMP Immunité naturelle Agression non infectieuse Inflammation Systèmes non immunitaires (coagulation etc.)

110 Organisation générale
Le tuteur n’est pas là pour donner cours Je suis disponible pour répondre à toutes les questions après chaque problème 90% des données sont dans le Kuby