Corticothérapie et poumon en réanimation DESC de Réanimation Médicale Dr D. JAFFUEL MD, PhD Centre de pneumologie, 30 boulevard Kennedy, 34500.

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1 Corticothérapie et poumon en réanimation DESC de Réanimation Médicale Dr D. JAFFUEL MD, PhD Centre de pneumologie, 30 boulevard Kennedy, Béziers C’est un grand plaisir pour moi que de participer à votre semaine de formation de DESC de réanimation Je tiens à remercier tout particulièrement Ph Corne et le professeur O Jonquet d’avoir penser à moi pour cette intervention qui aura pour terme : corticothérapie et poumon en réanimation

2 Corticoïdes et poumon en réanimation
Rappels : les mécanismes d’action Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Corticoïdes et exacerbation sévère de BPCO Corticoïdes et SDRA Mon intervention comportera 4 temps : Tout d’abord quelques rappels sur les mécanismes d’action des GC Puis j’aborderai successivement le problèmes des corticoides dans l’asthme aigu grave, le problème des corticoides et des exacerbation sévéres de BPCO et enfin le problème des corticoides et du SDRA

3 Historique des corticoïdes
Bénéfice de la cortisone dès 1949 (PR, prix Nobel, Hench et coll. Pro Staff Meet Mayo Clinic 1949 ; 24 : Utilisation dans l’asthme dès Randolph T et coll. J Allergy Clin Immunol 1950 ; 21 : Recommandations pour l’asthme en National Asthma Education Program, Expert Panel Report, Publication N° Recommandations pour la BPCO en France en SPLF Revue des Maladies respiratoire 2003 ; 20 :cahier 2 N°3. Recommandations pour le SDRA en France publié en SPLF, SRLF, SPILF…Rev Mal Respir 2001 ; 18 : Le Bénéfice de la cortisone est connu depuis plus de 50ans et a valu à hench le prix nobel de médecine pour ses travaux sur la PR et la corticothérapie La corticothérapie a été utilisé dès 1950 dans l’asthme Ce n’est qu’en 1988 qu’on eu lieux les premières recomandations dans l’asthme en France, en 1991 ont été publiées les premières recommandations internationnales Pour ce qui est de la bpco ce n’est qu’ne 2003 que la splf a publié ces recommandation Enfin dans le sdra la conférence de consensus française a eu lieu en 2000

4 Mécanismes d’action des glucocorticoïdes : un ligand et un récepteur C
Mécanismes d’action des glucocorticoïdes : un ligand et un récepteur C. Roumestan et al. Rev Med Intern 2004 ; 25: Ray et al. Mol Endo 1999; 13:1855–1863. La base moléculaire de l’action des GC repose sur leur interaction avec leur récepteur Les différents GC dérivent tous du cortisol Le récepteur au gc est un récepteur faisant partie de la superfamille des récepteurs nucléaires Ces récepteurs sont caractérisés par une homologie de structure pour leur HBD, DNA bindind domaine, les séquences d’aa de chaque domaine conditionnant les spécificités de chaque récepteur

5 Transfection de cellules A549 et cos-1 avec le récepteur aux GC
Mécanismes d’action des glucocorticoïdes : un ligand et un récepteur nucléaire (GR) Jaffuel et al. Mol Pharmacol ; 55 : A549 Cos-1 Que se passe-t-il lorsqu’une cellule est exposée aux GC? La molécule de corticoïde traverse la menrane cellulaire grace à sa lipohilie puis elle se lie à son récepteur essentiellement cytoplasmique qui dimérise et se transloque dans le noyau Transfection de cellules A549 et cos-1 avec le récepteur aux GC La fluorescence apparaît principalement dans le cytoplasme en l’absence de DEX b) La fluorescence apparaît principalement dans le noyau après l’addition de DEX

6 Mécanismes d’action des glucocorticoïdes Les mécanismes transcriptionnels (15) C. Roumestan et al. Rev Med Intern 2004 ; 25: De Bosscher et al. Endocrine Reviews 2003; 24 : Les mécanisme d’action des GC est complexe et multiple. Il existe tout d’abord des mécanismes non transcriptionnel tels que l’effet des gc sur la stabilité de l’ARNm du GM-CSF. Il s’agit de mécanisme probablement impliqué dans les effets précoces des GC (durant les trois premières heures) Pour ce qui est des mécanismes transcriptionnels, il s’agit de mécanimes responsables des effets retardés des GC au delà de la 6 eme heure. Ces mécanismes sont nombreux au moins au nombre de 15 et complexes. Je ne rentrerai pas dans le détail de ces mécanimes mais je signale aux passionnés de la corticothérapie une excellente revue générale publiée dans endocrine review Pour les moins passionnés mais néanmoins curieux je conseille plutot la revue que nous avions écrites avec caroline roumestant on peut schématiser les mécanismes transcriptionnels en 3 grands mécanismes - la ransactivation impliquant un élément de réponse au gr La transrépression impliquant un ngre La transrépression impliquant une interaction négative avec différents facteurs de transcription

7 Mécanismes d’action des glucocorticoïdes La transactivation C
Mécanismes d’action des glucocorticoïdes La transactivation C. Roumestan et al. Rev Med Intern 2004 ; 25: La transactivation consiste en la transcription de gène codant pour différentes protéines suite à la liaison d’un complexe GC/dimère de GR à un élément de réponse au GR Les protéines régulées de la sorte sont multiples et expliquent pour certaines la survenue des effets secondaires liès aux GC

8 Mécanismes d’action des glucocorticoïdes La transrépression C
Mécanismes d’action des glucocorticoïdes La transrépression C. Roumestan et al. Rev Med Intern 2004 ; 25: La trans répression consiste en une interaction négative entre le complexe GR/GC, interaction qui empéche le facteur de transcription d’induire la transcription Dans le cas d’ap-1 et de nfkappab il s’agit de gène impliqué dans la géné de l’inflammation

9 Mécanismes d’action des glucocorticoïdes Efficacités transcriptionnelles des GC : elles ne sont pas identiques Jaffuel et al. Am J Respir Crit Care Med ; 162 : 57-63 les efficacités transcriptionnelles des différents GC ne sont pas identiques. Elles sont mesurables et extrémement corrélés à leur régulation de la synthèse des protéines.

10 Mécanismes d’action des glucocorticoïdes Courbe dose réponse des GC / transactivation et transrépression C. Roumestan et al. Rev Med Intern 2004 ; 25: - Les effets cliniques de la corticothérapie vont donc essentiellement résulter des activités transactivatrices et transrépressives. - Ces activités ne survenant pas au mêmes concentrations (la transactivation survenant pour des concentrations supérieures), il n’y aura pas intérêt à aller au-delà de certaines concentrations sous peine de voir survenir des effets secondaires sans bénéfice supplémentaire… - Tout ce que je viens de vous exposer à des conséquences cliniques extrement importante. Les effets cliniques de la corticothérapie vont donc essentiellement résulter des activités transactivatrices et transrépressives, la transactivation étant impliquée dans la survenue des effets secondaires, la transrépression dans la survenue des effets bénéfiques Ces activités ne survenant pas au mêmes concentrations (la transactivation survenant pour des concentrations supérieures), il n’y aura pas intérêt à aller au-delà de certaines concentrations sous peine de voir survenir des effets secondaires sans bénéfice supplémentaire… Il n’y a qu’une seule pathologie (le lupus) ou il y a intérêt à faire de forte dose de Gc car le mécanisme de réistance met en jeu un transporteur membranaire qu’il faut saturer pour qu’il y ait suffisement de Gc qui rentrent dans la cellule

11 Corticoïdes et poumon en réanimation
Rappels : les mécanismes d’action Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Corticoïdes et exacerbation sévère de BPCO Corticoïdes et SDRA Je vais maintenant aborder le problème des corticoides dans l’AAG

12 Global Initiative for ASTHMA Corticoïdes et Asthme Aigu grave Expert Panel report, National Heart Lung and Blood Institute, Publication N° Administration de 1 à 2 mg/kg d’équivalent MP chez l’adulte puis 60 à 80 mg toutes les 6 à 8 heures pendant…? Voie per os et IV équivalente Puis décroissance thérapeutique associée à une corticothérapie inhalée à la discrétion du praticien….. La première recommandation internationales sur l’uilisation des GC dans l’aag datent Ces recommandation précisaient alors : Administration de 1 à 2 mg/kg d’équivalent MP chez l’adulte puis 60 à 80 mg toutes les 6 à 8 heures pendant…? Voie per os et IV équivalente Puis décroissance thérapeutique associée à une corticothérapie inhalée à la discrétion du praticien…..

13 Révision de la troisième Conférence de consensus en réanimation et médecine d’Urgence de 1988 : Prise en charge des crises d’asthme aiguës graves de l’adulte et de l’enfant (à l’exclusion du nourrisson) L’Her pour le groupe de travail, Réanimation 2002 ; 11 : 1-9 L’intérêt de la prescription précoce et systématique des GC n’est plus discuté et repose sur des arguments physiopathologiques bien établis : effets antiinflammatoires, augmentation du nombre des récepteurs bêta-2 à la surface des membranes cellulaires et de leur affinité aux bêta-2 agonistes, efficacité clinique dans un délai de 6 à 8 h (b). Les posologies élevées sont inutiles (1-a). Les posologies recommandées sont de 1 à 2 mg/kg/j d’équivalent MP (2-b). La durée optimale de ce traitement n’est toujours pas clairement documentée. Si la voie intraveineuse reste la voie la plus utilisée, de nombreuses études tendent à prouver une équivalence de la voie orale (a). En l’absence de contre-indication, la voie orale peut donc être utilisée (2-a). Les corticoïdes inhalés n’ont pas leur place chez l’adulte. Pour ce qui est des recommandtations française, celles ont été publiées dès 1988 et ont fait l’objet d’une révision publiée en 2002 Il est rappelé dans ses recommandations que : L’intérêt de la prescription précoce et systématique des GC n’est plus discuté et repose sur des arguments physiopathologiques bien établis : effets antiinflammatoires, augmentation du nombre des récepteurs bêta-2 à la surface des membranes cellulaires et de leur affinité aux bêta-2 agonistes, efficacité clinique dans un délai de 6 à 8 h (b). Les posologies élevées sont inutiles (1-a). Les posologies recommandées sont de 1 à 2 mg/kg/j d’équivalent MP (2-b). La durée optimale de ce traitement n’est toujours pas clairement documentée. Si la voie intraveineuse reste la voie la plus utilisée, de nombreuses études tendent à prouver une équivalence de la voie orale (a). En l’absence de contre-indication, la voie orale peut donc être utilisée (2-a). Les corticoïdes inhalés n’ont pas leur place chez l’adulte.

14 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Quid de l’efficacité de la corticothérapie? Rodrigo et al. Chest 1999 ; 116 : - Bénéfice en terme de VEMS ( 6 études, 384 patients pour la voie systémique, 1 étude 94 patients pour la voie inhalée) : apparaît entre la 6ème et 24ème heure pour la voie systémique non significatif, apparaît à la 3ème heure pour la voie inhalée significatif - Diminution de la fréquence des admissions (6 études 480 patients) : diminution de 32% des admission. Pas de diminution des admissions par voie inhalée Diminue la fréquence des réadmissions : il faut traiter 13 patients pour éviter une récidive. Rowe et al. Cochrane Database Syst Rev ; 1 :CD Diminue le recours aux béta-agonistes. Rowe et al. Cochrane Database Syst Rev ; 1 :CD L’efficacité de cette corticothérapie à été précise par rodrigo et coll. Pour ce qui est du bénéfice en terme de vems, il avaient retenus 6 étude spour 384 patients. Avec un bénéfice aparaisant entre la 6ème et 24ème h non significatif. Pour ce qui est de la diminution de la fréquence d’admission, ils avaient retenus 6 études pour 480 patients et retrouvé une diminution de 32% de la voie systémique, pas d’effet de al voie inhalée. D’autres points ont été précisé par la cochrane : les gc systémiques diminue la fréquence de réadmission et diminue le recours aux béta-2

15 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Modalités de la corticothérapie
Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Modalités de la corticothérapie? Rodrigo et al. Chest 1999 ; 116 : Parentéral vs oral (4 études 157 patients) : pas de différence significative Dose (6 études 377 patients) : tendance favorable aux moyennes et hautes dose vs faibles doses mais pas de différence hautes vs moyennes doses (VEMS 72 h) MP<0.5mg/kg/jour = faible dose ; 0.5mg/kg/jour < MP < 2 mg/kg/j = moyenne dose, MP>2mg/kg/jour = forte dose Pour ce qui est des modalités de la corticothérapie, rodrigo et coll ne retrouvent pas e différence Gc oraux GC IV Enfin pour ce qui est de la dose, il existe une tendance favorable aux doses moyene et haute vs faible dose pour ce qui est du VEMS à la 72ème h (d’où la recommandation 1 à 2 mg/kg.j

16 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Quelle dose de GC systémique
Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Quelle dose de GC systémique ? Manser et al. The Cochrane Database 2001, Issue 1. Art. No.: CD 9 études 344 patients, 96 faibles doses, 85 doses moyennes, 163 fortes doses. Pas de différence en terme de VEMS (24 heure) Pas de différence en terme d’effets secondaires MP faible dose = inférieure ou égale à 80mg/jour ; 80 mg < moyenne dose < 360 mg/j, forte dose = supérieure à 360 mg/jour. La cochrane à une analyse quleques peu différentes : Pas de diffférence en terme d’eficacité sur le vems mais aps de difféence en terme d’effets secondaire Mais l’échelle la stadification des doses et quelques peu différente de celle utilisée par rodrigo(dose faible inférieure à 80 et dose forte supérieure à 360)

17 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave (AAG) Physiopathologie : AAG et inflammation bronchique
Je me propose maintenant de vous présenter quelques unes des études qui me semblent le plus discriminantes pour expliquer ces recommandations mais également quelques études qui donnent à réfléchir sur nos pratiques L’asthme maladie inflammatoire, cela est devenu une évidence depuis le début des années 90 Un concept a été développé celui du remodelling des voies aériennes Ce remodelling des voies aériennes consistent donc en une réparation inadéquate de l’épithélium et de la matrice extra-cellulaire cette réparation devenant parfois irréversible est étant associée clinqiuement à une obstruction bronchique fixée..et au phénotype d’asthme à dyspnée continu

18 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave (AAG) Inflammation bronchique, le remodellage des voies aériennes Flood-Page et al. J. Clin. Invest 2003 ; 112 : 1029–1036. Asthme + anti-IL-5 contrôle Asthme NT Tenascine Lumicane Le but des différents traitement développés est de limiter l’intensité du remodelling et de restaurer une muqueuse bronchique la plus « naturelle possible Ainsi les travaux sur anti-’IL-5 ont évalués l’effet de cette thérapie sur des marqueurs du remodelling Procollagène III

19 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave (AAG) Inflammation bronchique, le remodellage des voies aériennes effet de la corticothérapie Il n’e reste pas moins vrai que le plus puissant régulateur du remodelling reste la corticothérapie dont on voir içi l’effet sur l’épithléium, l’infiltrat inflammatoire et la membrane basale

20 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave AAG, remodelling, déséquilibre MMP-9/TIMP-1
MMP-9 : principale métalloprotéinase détruisant la matrice extra-cellulaire (clive collagène types III, IV et V, elastine, fibronectine, laminine ; TIMP-1 étant son principal inhibiteur A l’état stable, chez l’asthmatique non traité par GCi, TIMP-1 > MMP-9 le déséquilibre se majorant avec la sévérité de l’asthme Remodelage des voies aériennes Mautino et al AJRCCMed 1999; 160:324 Dans l’AAG, MMP-9 >>>TIMP-1  Destruction de la matrice extra-cellulaire Belleguic, Clin Exp Allergy ; 32 :217.  Sous GC, MMP-9 diminue, TIMP-1 = Tanaka H, J Allergy Clin Immunol. 2000; 105 : 900. Quid du remodelling dans l’aag ? Je vous rappelle en préambule que la MMP-9 est la principale métalloprotéinase détruisant la matrice extra-cellulaire (clive collagène types III, IV et V, elastine, fibronectine, laminine ; TIMP-1 étant son principal inhibiteur Dans untravail princpes sur le sujet nous avions avec G mautino démontré que : A l’état stable, chez l’asthmatique non traité par GCi, TIMP-1 > MMP-9 le déséquilibre se majorant avec la sévérité de l’asthme ceci conduisant au Remodelage des voies aériennes Mautino et al AJRCCMed 1999; 160:324 Dans l’AAG, MMP-9 >>>TIMP-1  Destruction de la matrice extra-cellulaire Belleguic, Clin Exp Allergy ; 32 :217.  Sous GC, MMP-9 diminue, TIMP-1 = Tanaka H, J Allergy Clin Immunol. 2000; 105 : 900. En d’autre terme la corticothérapie dans l’AAG restaure un ration MMP-9 TIMP-1 plus plhysiologique

21 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave AAG et inflammation bronchique : les neutrophiles et éosinophiles Lamblin et al. Am J Respir Crit Care Med 1998 ; 157 : 394–402 LBA réalisé chez 8 patients AAG intubé ventilé Pour ce qui est des cytokine et cellules de l’infalmmation,; il a été démontré dans l’AAG une augmentation des éosnophiles, des neutrophiles et de leur cytokine et chemokines respectives

22 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave AAG et cinétique des médiateurs de l’inflammation Ordonez et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 : 1185–1190 Ces cytokines et chemokines sont présentes dès l’intubation, certaines étant encore élevées au moment de l’extubation ce qui pose bien entendu la question de la durée de la corticotherapie Présent dès l’intubation parfois encore plus élevés à l’extubation

23 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave AAG, cinétique neutrophiles et éosinophiles Ordonez et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 : 1185–1190 Avec le temps La cinétique des taux d’éosinophiles et de neutrophiles sont inversés :les éosinophiles baissent alors que les neutrophiles augmentent en l’absence d’infection (effet propre de la corticothérapiea vec la démargination des neutrophiles ? Les neutrophiles augmentent (en l’absence d’infection) et les éosinophiles baissent

24 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Corticoïdes et récepteur béta 2 adrénergique Tan et al. Am J Respir Crit Care Med 1997 ; 156 : 28–35. Aziz et al. Chest 1999 ; 115:623–628. La conférence de consensus française insiste sur l’interaction positive GC/béta-2 adrenergique : C’est essentiellement l’équipe de notre l’écossais lipworth qui a travaillé sur le sujet En effet il semble que les Gc préviennent le mécanisme de tachyphylaxie observé sous béta-2 en particulier en prévenant la down régulation du nombre de béta –récepteur Dans leur premier travail, les patients bénéficiant de 15 jours de formotérol seul voit l’effet de 12 microg de formotérol moindre que chez les aptients sous placebo : c’est que l’on appelle la tachyphylaxie Si ces patients bénéficie de 60 mg de prendnisolone le bénéfice fonctionnel du formotérol et restauré Dans un second travail, les patients bénificiant du formotérol seul ont une augmentation de leur HRB à l’AMPc et une diminution du nombre de béta-récepteur circulant sur les lymphocytes. Si ces patients bénéficie de 1 mg de bud, leur HRB diminue et le nombre de béta-récepteur augmente

25 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Durée du traitement et formes cliniques de l’AAG Rodrigo et al. CHEST 2004 ; 125:1081–1102. « La durée de ce traitement n’est pas toujours clairement documentée » Pour ce qui est e la recommandation : la durée de ce traitment n’est aps toujours clairment documentée. Effetivement iln’y a aps d’étude qui se soit spécifiquement intéressé à la question et en aprticulier il n’est pas fait de distinguo de durée de traitment pour les deux formes d’aag auquells nous sommes confrontés Qu’il s’agisse de La forme progressive d’ambiance inflammatoire de début progressif et de resolution progressive Ou de la forme hyper aigu ce que nos amis anglo-saxons appellent le sudden asthma, d’ambiance plus spastique et de résolution rapide La recommandation est la même. Il est fort probable que la durée de la corticothérapie à proposer à ces deux formes cliniques d’asthme n’est pas la même

26 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave ASthme aigu de l’adulte aux Urgences : Etude ASUR Salmeron et al. Lancet 2001 Après ces grands concepts de remodelling des voies aériennes et d’inflamamtion systémique nous allons redescendre sur terre et voir ce qui se passe dans notre belle France Sergio salmeron à coordonner une étude décrivant la prise en charge en France de l’AAG aux urgences Étude multicentrqiue 4087 exacerbation retenues 4087 exacerbations d’asthme retenues pour l’étude

27 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave ASthme aigu de l’adulte aux Urgences : Etude ASUR Salmeron et al. Lancet 2001 Critères d’asthme aigu grave assez classique, même si personnelement je suis géné par le dep<30%

28 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Gravité de l’asthme aux urgences : Etude ASUR Salmeron et al. Lancet 2001 26% des patients se presentant aux urgences se présentaient en AAG

29 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Le traitement de l’asthme aux Urgences : Etude ASUR Salmeron et al. Lancet 2001 Seulement 68 % des patients bénéficient d’une corticothérapie systémique Là ou le bas blesse c’est que seulement 68% des patients bénéficiaient d’une corticothérapie

30 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Le devenir des patients : Etude ASUR Salmeron et al. Lancet 2001
Près de 20% de transfert en réanimation Enfin 77% des aptients en AAG étaient hospitalisée pour une durée moyenne de 7.2 j d’hospitalisation dont 13% étaient ransférès en réanismation A ce sujet je vous fait remarquer qu’n malade sur 3 transféré en réa pour asthme n’a rien à y faire Deux progrs ç faire dans notre coorodiantion avec les urgentiste : que les aptients soient cortisonée et que ne soit admis que des aptients qui le nécessitent

31 Corticoïdes et poumon en réanimation
Rappels : les mécanismes d’action Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Corticoïdes et exacerbation sévère de BPCO Corticoïdes et SDRA Je vais maitneant aborder le problème des corticoides dans le traitement des bpco

32 Corticoïdes systémiques et exacerbation sévère de BPCO Recommandations pour la prise en charge de la BPCO, GOLD, NHLBI/WHO workshop report 2001 - Oral or intravenous glucocorticoids are recommended as an addition to bronchodilatator therapy in the hospital management of acute exacerbation of COPD (evidence A) The exact dose that should be recommended is not known but high doses are associated with a significant risk of side effects. Thirty to 40 mg of oral prednisolone daily for 10 to 14 jours is a reasonable compromise between efficacy and safety (evidence D) Je vais tout d’abord vous exposer dans leur chronologie les différentes recommandation des société savantes et méta-analyse La première recommandation anglosaxone a été publiée en 2001. Il était alors recommandé d’utiliser systématiquement les GC chez les patients hospitalisé d’utiliseer des doses de 30 à 40 mg/jour pourune durée de 10 à 14 jours

33 Corticoïdes systémiques et exacerbation sévère de BPCO Méta-analyse, Singh et al. Arch Intern Med 2002 ; 162 : Among the 8 studies that met all criteria, 5 found that significant improvement in forced expiratory volume in 1 second (>20%) was associated with steroid administration. Two studies found improvement in clinically relevant outcomes. CONCLUSION : Short courses of systemic corticosteroids in acute exacerbations of COPD have been shown to improve spirometric outcomes (good-quality evidence) and clinical outcomes (good-quality evidence). Pour ce qui est de la méta-analysepubliée dans arch inter med, il est rapporté une maélioration du vems et des certains critères clinqiue conduisant les auteurs de la méta-analyse à utiliser les gc

34 Corticoïdes systémiques et exacerbation sévère de BPCO Recommandations pour la prise en charge de la BPCO, SPLF argumentaire 2003. - Le bon sens suggère qu’une réversibilité documentée de l’obstruction bronchique doit inciter fortement à prescrire des corticoïdes (niveau C). - En l’absence d’une telle réversibilité, les GCs peuvent apporter un bénéfice marginal dans certains sous groupes de patients souffrant de BPCO sévère hospitalisés pour décompensation. Les GC ne doivent donc pas être prescrit systématiquement. - S’ils le sont ce doit être à dose modérée (0.5 mg/kg/j d’équivalent prednisolone) et pour une durée courte (niveau C). - Les données disponibles ne concernent pas les décompensations sévères prises en charge en réanimation Les recommandations de la SLPF sont quelques peu différentes puisque : -si il est conseillé d’utiliser les gc lorsqu’une reversibilité existe il est dit que En l’absence d’une telle réversibilité, les GCs peuvent apporter un bénéfice marginal dans certains sous groupes de patients souffrant de BPCO sévère hospitalisés pour décompensation. Les GC ne doivent donc pas être prescrit systématiquement. - S’ils le sont ce doit être à dose modéré (0.5 mg/kg/j d’équivalent prednisolone) et pour une durée courte (niveau C). - Les données disponibles ne concernent pas les décompensations sévères prises en charge en réanimation

35 Corticoïdes systémiques et exacerbation sévère de BPCO The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005 Issue 4 There were significantly fewer treatment failures within thirty days in patients given corticosteroid treatment. It would have been necessary to treat 9 patients to avoid one treatment failure in this time period. There was no significant difference in mortality. The early FEV1, up to 72 hours, showed a significant treatment benefit (140 ml) There was a significant improvement in breathlessness and blood gases between hours after treatment. There was an increased likelihood of an adverse drug reaction. Overall one extra adverse effect occured for every 6 people treated L’analyse de la cochrane qui est la plus récente précise Qu’il faut traiter 9 patients pour éviter un échec de traitement Qu’il ny a pas d’effet sur la mortalité Qu’il existe un bénéfice à la 72ème h sur le vems Qu’il existe un bénéfice sur l’essouflement et les gaz dui sang entre la 6ème et la 72ème heure Qu’il y a une augmentation des effets secondaires (1 effets secondaire tous les 6 traitès.

36 Corticoïdes systémiques et exacerbation sévère de BPCO Comment expliquer ces différences de recommandations (1) ? 1 ) La SPLF a utilisé une grille de gradation des recommandation propre à l’ ANAES: si les anglo-saxons reconnaissent 4 niveaux de recommandations, il n’y a que 3 grades de recommandation en France, l’avis d’expert étant confondu avec la recommandation de niveau C, (contrairement aux USA ou l’avis d’expert correspond à un grade de recommandation D). 2) Une analyse différente de la littérature : - L’expert français n’a retenu qu’une seule étude. Il considère qu’elle présente des imperfections méthodologiques aussi il affecte la recommandation de grade C (avis d’expert). - Les anglo saxons retiennent 3 études, considérant qu’elles sont méthodologiquement correctes de type controlées randomisées et en nombre suffisant, ils affectent le grade A Comment expliquer ces différences : 1 ) La SPLF a utilisé une grille de gradation des recommandation propre à l’ ANAES: si les anglo-saxons reconnaissent 4 niveaux de preuve scientifique fournis par la littérature, il n’y a que 3 grades de recommandation en France, l’avis d’expert étant confondu avec la recommandation de niveau C, (contrairement aux USA ou l’avis d’expert correspond à un grade de recommandation D). 2) Une analyse différente de la littérature : - L’expert français n’a retenu qu’une seule étude. Il considère qu’elle présente des imperfections méthodologiques aussi il affecte la recommandation de grade C (avis d’expert). - Les anglo saxons retiennent 3 études, considérant qu’elles sont méthodologiquement correctes de type controlées randomisées et en nombre suffisant, ils affectent le grade A

37 Corticoïdes systémiques et exacerbation sévère de BPCO Comment expliquer les différences de recommandations (2) ? 4) Un problème temporel : entre le moment ou l’expert rédige sa recommandation et le moment où la recommandation est publié, il s’écoule parfois un laps de temps durant lequel un travail original sera publié.. 5) Un problème de sémantique… 6) La Passion (ou les attitudes dogmatiques)… Pour ma aprt mon sentiment est que s’il il existe une vérité, celle du moment est beaucpou plus proche de l’analyse qui est faite par la cockrane que par notre société svante Pour argumenter ma position je vous propose de régarder le détail de quelques études à l’origine de ces différentes métanalyse ou recommanadation en commencant par celle qur la quelle se base la splf pour ne pas recommnander l’utilisation systématique des GC Que chacun se fasse son opinion à travers l’analyse de 3 travaux sur le sujet 

38 Effect of systemic GC on exacerbation of COPD D Niewoehner et al
Effect of systemic GC on exacerbation of COPD D Niewoehner et al. N Engl J Med 1999 ; 340 : CONCLUSION : “Treatment with systemic GC results in moderate improvement in clinical outcomes among patients hospitalized for exacerbations of COPD. The maximal benefit is obtained during the first two weeks of therapy. Hyperglycemia of sufficient severity to warrant treatment is the most frequent complication”. . Traitement standard et P ou GC (500 mg/j pendant 72 h puis 60mg 3j, 40 mg 3 j, 20 mg 3j/6s

39 Effect of systemic GC on exacerbation of COPD D Niewoehner et al
Effect of systemic GC on exacerbation of COPD D Niewoehner et al. N Engl J Med 1999 ; 340 : Critère principal d’évaluation : échec du traitement défini par décés, intubation, rehospitalisation, augmentation du traitement pharmacologique 20% d’échec supplémentaire à 1 mois dans le groupe P Intensification du traitement constitue 70% des causes d’échec de traitement à 1 mois (les praticiens donnant alors des GC dans 75% des cas…. Bénéfice des GC .

40 Effect of systemic GC on exacerbation of COPD D Niewoehner et al
Effect of systemic GC on exacerbation of COPD D Niewoehner et al. N Engl J Med 1999 ; 340 : Critère secondaire d’évaluation : VEMS et durée d’hospitalisation Durée d’hospitalisation de 9.7 jours vs 8.5 jours (p<0.03) Amélioration plus rapide du VEMS (p<0.05) Au-delà de 15 jours pas de différence statistiquement significative .

41 Critère secondaire d’évaluation : complications
Effect of systemic GC on exacerbation of COPD D Niewoehner et al. N Engl J Med 1999 ; 340 : Critère secondaire d’évaluation : complications P significatif pour l’hyperglycémie MAIS P<0.05 à l’inclusion pour la prévalence du diabète dans les groupes traités !!! Les diabétiques sont restés diabétiques (sous 500 mg/j 3 jours) (ccl : Les GC ne guérissent pas le diabète…) .

42 Effect of systemic GC on exacerbation of COPD Recommandations de la SPLF
« Les GCs peuvent apporter un bénéfice marginal dans certains sous groupes de patients souffrant de BPCO sévère hospitalisés pour décompensation.  Comment peut-on qualifier de « marginal » une diminution de 15% de la durée d’hospitalisation et la survenue de 20% d’échec supplémentaire du traitement dans le groupe placebo…? « Les GC ne doivent donc pas être prescrit systématiquement ».  A aucun moment il n’est identifié de facteur prédictif de réponse à la corticothérapie, comment ne pas proposer une corticothérapie aux BPCO hospitalisés pour exacerbation… .

43 Systemic GC in Severe Exacerbations of COPD Sayıner et al
Systemic GC in Severe Exacerbations of COPD Sayıner et al. CHEST 2001 ; 119 : 726–730. - Comparaison d’un traitement de 3 jours (groupe 1) avec un traitement de 10 jours (groupe 2) - MP 2 mg/kg 3 jours puis 1 mg/kg 3 jours puis 0.5 mg/kg 4 jours puis arrêt .

44 Systemic GC in Severe Exacerbations of COPD Sayıner et al
Systemic GC in Severe Exacerbations of COPD Sayıner et al. CHEST 2001 ; 119 : 726–730. Il y a un bénéfice à poursuivre la corticothérapie jusqu’à J10  Dissociation dans le temps de la correction de la gazométrie et du VEMS : la gazo se corrige avant… .

45 Impact of Ventilator-Associated Pneumonia on Outcome in Patients With COPD Nseir,et al. CHEST 2005 ; 128:1650–56. Etude prospective monocentrique descriptive de patients BPCO intubés ventilés présentant une pneumopathie Utilisation des GC (MP, 0.5 à 1mg/kg) selon « les habitudes » des praticiens .

46 Effets délétères de la corticothérapie systémique chez les BPCO ventilés
Surmortalité hospitalière chez le BPCO consommant des GC systémiques au long cours. Ping et al In Hospital and 5-year mortality of patient treated in the ICU for acute exacerbation of COPD : a retrospective study, CHEST 2005 ; 128 : Augmentation de l’incidence des myopathies cortisoniques chez le BPCO traité avec des doses supérieures à 1mg/kg/jour équivalent MP (associée à une augmentation de la durée VM, du séjour en ICU, du séjour hospitalier, mais pas de la mortalité). Amaya-Villar et al. Steroid-induced myopathie in patients intubated due to exacerbation of COPD. Intensive Care Med 2005; 31: .

47 Corticoïdes et poumon en réanimation
Rappels : les mécanismes d’action Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Corticoïdes et exacerbation sévère de BPCO Corticoïdes et SDRA

48 Corticoïdes systémiques et SDRA XXème conférence de consensus SFAR, SPILF, SPLF, Rev Mal Respir 2001 ; 18 : Quelles sont les manifestations cliniques du SDRA accessibles aux GC ? Au cours du SDRA, la phase fibroproliférative (phase 2, 7ème jour) succède à la phase exsudative (phase 1, 1ère semaine) et abouti à la restauration d’une architecture pulmonaire normale. Dans certains cas on assiste à l’installation d’une phase 3 de type FIBROSE évoluée endo-alvéolaire et interstitielle. Il existe sur un plan systémique et dans le LBA des taux élevés de médiateurs pro- et anti-inflammatoire Les cibles théoriques de la corticothérapie sont à la fois systémique et pulmonaires, les phénomènes des phases 1 et 3 ne justifient pas de la corticothérapie [1a]. La phase fibroproliférative ne justifie une corticothérapie que si [2a] : Intensité excessive Durée anormalement prolongée Cliniquement la phase fibroproliférative se traduit par : Une dégradation de la compliance, l’adjonction d’une pep, une altération du rapport PaO2/FiO2, une HTAP, Pas de signes radio spécifique mais l’absence d’amélioration est évocatrice Fièvre, hyperleucocytose, parfois associée à une défaillance polyviscérale

49 Corticoïdes systémiques et SDRA XXème conférence de consensus SFAR, SPILF, SPLF, Rev Mal Respir 2001 ; 18 : 2) Quelles sont les bénéfices attendus et les risques des GC lors du SDRA ? - Le principal bénéfice attendu est une diminution de la durée de ventilation et une baisse de la mortalité. Il existe également des bénéfices systémiques (disparition de la fièvre et diminution du score de défaillance d’organe) et pulmonaire (amélioration de la mécanique ventilatoire, augmentation du rapport PaO2/FiO2, diminution du LIS, baisse de l’HTAP). - A dose cumulées élevées, les GC augmentent le risque infectieux. Au cours du SDRA, la recherche d’un foyer infectieux doit donc précéder systématiquement les GC. Il est nécessaire de prescrire un traitement antibiotique adapté au moins 3 jours avant de débuter les GC [b]. - Les GC entraînent une intolérance glucidique qu’il convient de surveiller [2]. - le risque de neuromyopathie apparaît pour des doses cumulatives supérieures à g de MP, le plus souvent associé aux curares - Le risque d’hémorragie digestive ne semble pas augmenté mais les données manquent

50 Corticoïdes systémiques et SDRA XXème conférence de consensus SFAR, SPILF, SPLF, Rev Mal Respir 2001 ; 18 : 3) Quelles sont les modalités de prescriptions des GC lors du SDRA ? - les GC ne sont indiqués ni pour la prévention du SDRA, ni à la phase initiale de son évolution ou elle augmente alors l’incidence des infections et le taux de mortalité [1a] - Il existe en revanche certains arguments encore faibles et méritant confirmation pour justifier une corticothérapie à la phase fibro-proliférative du SDRA [2a]. Peu de patients sont concernés : SDRA évoluant depuis 7 jours avec LIS s’aggravant malgré prise en charge adéquate [2a] - Il n’y a pas de marqueur validé pour poser l’indication de GC [a] - Il n’y a pas lieu de réaliser une biopsie pulmonaire systématique [2b]. - La MP est préconisée, son administration débutant entre le 7ème et le 10ème jour à une posologie de 2 mg/kg/j répartis en 4 injections IV. Le traitement est poursuivi 3-4 semaines et arrêté progressivement pour éviter tout rebond. - L’amélioration est attentue entre le 5ème et 14ème jour de traitement est jugée sur la clinique, la régression des défaillance viscérales et la diminution du LIS de plus de 1 point. - Pendant le traitement, la recherche d’une infection surajoutée est indispensable

51 Corticoïdes systémiques et SDRA Définition et rappels des différentes phases Belligan et al. Thorax 2002 ; 57 : 540–546 SDRA : début aigu avec PaO2/FiO2 < 200 mmHg + infiltrat radiologique bilatéral et PAPo < 18 mmhg

52 Corticoïdes systémiques et SDRA Aspects radiologiques et histologiques

53 Corticoïdes systémiques et SDRA Model animal de SDRA : injection de paraquat chez le rat Rocco et al. Am J Respir Crit Care Med 2003 ; 168 :

54 Corticoïdes systémiques et SDRA Model animal de SDRA : injection de LPS ou overinflation chez la souris Held et al. Am J Respir Crit Care Med 2001 ; 163 :

55 Corticoïdes systémiques et SDRA MMP-9 et TIMP-1 dans le SDRA
« Il existe sur un plan systémique et dans le LBA des taux élevés de médiateurs pro- et anti-inflammatoire » Il existe probablement une évolution en deux temps : A la phase précoce, MMP-9>>> >>>TIMP-1, reflet du turn-over de la matrice extra-cellulaire. Ricou et al. Am J Respir crit Care Med 1996 ; 154 : Lorsque le ratio devient inférieur à, 1 il existe une évolution vers un processus de fibroprolifération. Corbel et al. Br J of Med Biol Res 2000; 33:

56 Corticoïdes systémiques et SDRA Inflammation, NF-Kappa B et Corticoïdes Meduri et al. Am J Respir Crit Care Med 2002 ; 165 : 983–991. « Il existe sur un plan systémique et dans le LBA des taux élevés de médiateurs pro- et anti-inflammatoire »

57 Corticoïdes systémiques et SDRA Inflammation et SDRA : le problème des facteurs intriqués Meduri, Chest 1995 ; 108 : « Au cours du SDRA, la recherche d’un foyer infectieux doit donc précéder systématiquement les GC [b] ». Le problème des études inflamamtion et sdra ce sont les facteurs intriqués et confondant Dans l’une des études princeps, il y a apparennmentnune corrélation entre le taux de certains cytokines dans le lba et la survenue du déces (tnf, il1b, il-6 et il-8

58 Corticoïdes systémiques et SDRA Inflammation et SDRA : le problème des facteurs intriqués Meduri, Chest 1995 ; 108 : 28 patients sur 44 étaient septiques dont 13 avec infections respiratoires - sepsis présent chez 86% des patients décédés Le problèm etst que

59 Corticoïdes systémiques et SDRA Patel et al. CHEST 2004 ; 125 :197–202.
« Il n’y a pas lieu de réaliser une biopsie pulmonaire systématique [2b] » 57 patients Comment savoir ? 60% de diagnostics autres que DAD Mise en place ttt spécifique dans 60% des cas, arrêt d’un ttt inutile dans 37% des cas Dans une série de 38 patients SDRA, seulement 41% de fibrose présent sur les OLB (14èmej). Papazian et al. Anesthesiology 1998 ; 88 : Dans une série de 20 patients SDRA, OLB vs BTB : 95% de diagnostic vs 59%. Burt et al. Ann Thorac Surg 1981 ; 32 : Dans une série de 60 patients décédés post-mortem biopsie vs BTB : 85% de diagnostic vs 57%. Rao et al. Chest 1998 ; 114 : Sur un total de 149 patients SDRA avec OLB, 1 seul décès… Suchyta. Éditorial Chest

60 Corticoïdes systémiques et SDRA Très peu d’études cliniques de qualité Cranshaw et al. Thorax 2002 ; 57 : 823–829. Conférence de consensus : « Il existe certains arguments encore faibles et méritant confirmation pour justifier une corticothérapie »

61 Corticoïdes systémiques et SDRA Meduri et al. JAMA 1998 ; 280 : 159-165.

62 Corticoïdes systémiques et SDRA Meduri et al. JAMA 1998 ; 280 : 159-165.
MP 2mg/kg/jour 14 j puis 1 mg/kg/j 7 j puis 0.5 mg/kg/j 7 j, 0.25 mg/kg/j 2 jours

63 Corticoïdes systémiques et SDRA Meduri et al. JAMA 1998 ; 280 : 159-165.

64 Corticoïdes systémiques et SDRA The efficacy of corticosteroids as rescue therapy for the late phase of ARDS NHI ARDS Network, LaSRS study : late steroid rescue study submitted for publication, Pulmonaryreview.com et ardsnet.org Etude comporterait 180 patients, SDRA depuis 7 jours (maximum 24 j) Critères principal d’évaluation : survie à 60 jours. MP 2mg/kg/jour pendant 14 jours puis 1mg/kg 7 jours puis décroissance rapide (idem si extubé) Résultats : extubation en moyenne au 14ème jour dans le groupe MP vs 23ème jour dans le groupe P, mais 20 patients réintubés (MP) vs 6 (P) amélioration plus rapide de l’oxygénation et de la compliance pulmonaire Pas d’effet sur la survie à 60 jours dégradation chez les patients MP inclus après le 14ème jour d’évolution du SDRA Plus de pneumopathie et de choc septique dans le groupe contrôle (14% vs 5.6%) !!! Biais : 50% d’infections dans le groupe MP vs 25% à l’inclusion !!!

65 Corticoïdes systémiques et SDRA : beaucoup de questions restent sans réponses et certaines recommandations vont probablement évoluer Quand utiliser les GC : intrication SDRA/SEPSIS, qualité médiocre des études à l’origine de ne pas utiliser les GC à la phase précoce du SDRA, utilisation des GC à la phase précoce des choc septique… Comment reconnaître la phase de fibroprolifération et quelle place pour la biopsie pulmonaire avant les GC ? Place de la corticothérapie inhalée ? Une étude de 24 patients pour la plupart septiques : nous sommes loin de l’evidence based medecine

66 CONCLUSION La corticothérapie systémique OUI mais avec tact et modération dans les doses et les durées dans les indications formelles (AAG, BPCO). nous ne faisons finalement qu’utiliser ce qui est produit par nos surrénales….lorsque cela est produit… bien cher participant, Bien cher confrères Je tiens tout d’abord à remercier la société home air pour l’organisation de ce séminaire, séminaire dont le thème est : la mise en place d’un vni chez un patient en état stable

67 Mécanismes d’action des glucocorticoïdes : Conséquence protéique de l’interaction GC/GR Ramakrishnan R et al. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 300: ARNm du récepteur aux GC, protéine GR et protéine TAT après une injection continue de 0.1 mg/kg/h ou 0.3 mg/kg/h --- de MP chez des rats ADX Wistar. Le bénéfice de la VNI chez certains IRC en état stable est reconnu et les indications ont fait l’objet de recommandation et conférence de consensus Les conclusions de cette conférence de consensus ont été publié dans CHEST en 1999 ( conférence de consensus ayant réuni différentes sociétés savantes et associations de patients, conférence dont l’initiative revenait aux organismes payeurs (Health Care Financing Administration) Cette conférence a donné lieu à des recommandations d’indications chez les IRC restrictifs, obstructifs et dans l’hypoventilation alvéolaire r

68 Mécanismes d’action des glucocorticoïdes Rôle du GR dans la régulation des gènes induit par l’hypoxie Kodama Tet al. J Biol Chem ; 278: Cellules cos-7 transfectées avec le GR et le facteur 1 induit par l’hypoxie en présence ou non de DEX, en normoxie ou hypoxie Gènes régulés par HIF-1 : VEGF, adrenomedulline, transporteurs du glucose… Le bénéfice de la VNI chez certains IRC en état stable est reconnu et les indications ont fait l’objet de recommandation et conférence de consensus Les conclusions de cette conférence de consensus ont été publié dans CHEST en 1999 ( conférence de consensus ayant réuni différentes sociétés savantes et associations de patients, conférence dont l’initiative revenait aux organismes payeurs (Health Care Financing Administration) Cette conférence a donné lieu à des recommandations d’indications chez les IRC restrictifs, obstructifs et dans l’hypoventilation alvéolaire r

69 Mécanismes d’action des glucocorticoïdes : un ligand et un récepteur nucléaire Ogawa H et al. Proc Natl Acad Sci U S A ;92 : Transfection de cellules cos-1 avec la protéine de fusion GFP-hGR La fluorescence apparaît principalement dans le cytoplasme en l’absence de GC La fluorescence apparaît principalement dans le noyau 30 minutes après l’addition de GC

70 Mécanismes d’action des glucocorticoïdes : un ligand et un récepteur nucléaire Ramakrishnan R,et al. J Pharmacol Exp Ther Jan;300(1): ARNm du récepteur aux GC et protéine GR après une injection de 50 mk/kg IV bolus de MP chez des rats male ADX Wistar. Le bénéfice de la VNI chez certains IRC en état stable est reconnu et les indications ont fait l’objet de recommandation et conférence de consensus Les conclusions de cette conférence de consensus ont été publié dans CHEST en 1999 ( conférence de consensus ayant réuni différentes sociétés savantes et associations de patients, conférence dont l’initiative revenait aux organismes payeurs (Health Care Financing Administration) Cette conférence a donné lieu à des recommandations d’indications chez les IRC restrictifs, obstructifs et dans l’hypoventilation alvéolaire r

71 Corticoïdes systémiques et SDRA Définition et rappels des différentes phases Meduri et al. Eur Respir J 1996 ; 9 : 2650–2670. SDRA : début aigu avec PaO2/FiO2 < 200 mmHg + infiltrat radiologique bilatéral et PAPo < 18 mmhg Je crois qu’il faut rappeler que la splf a utilisé comme grade de recommandation les 3 grades de l’anaes ; le grade C correspondant à des études de niveau 3 (cas témoin) ou niveau 4 (comparative avec biais, rétrospecives, série de cas, études épidémiologiques descriptives et AVIS D’EXPERT…. Alors que GOLD utilise une grille de grade de recommandation différente ou l’avis d’expert est individualisé en un niveau D

72 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave (AAG) AAG et inflammation bronchique, le remodellage des voies aériennes James et al. Am J Respir Crit Care Med 2002 ; 166 :

73 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave AAG, cinétique neutrophiles et éosinophiles Ordonez et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161 : 1185–1190

74 Corticoïdes systémiques et SDRA Infection et SDRA, un nouveau rôle pour les GC ? Meduri et al. Critical Care 2002, 6 : 24-29 Je crois qu’il faut rappeler que la splf a utilisé comme grade de recommandation les 3 grades de l’anaes ; le grade C correspondant à des études de niveau 3 (cas témoin) ou niveau 4 (comparative avec biais, rétrospecives, série de cas, études épidémiologiques descriptives et AVIS D’EXPERT…. Alors que GOLD utilise une grille de grade de recommandation différente ou l’avis d’expert est individualisé en un niveau D

75 Corticoïdes systémiques et SDRA Exploration endoscopiques (LBA et BTB) du SDRA Bulpa et al. Eur Respir J 2003 ; 21 : 489–494. Immunocompétent Phase tardive SDRA Le problèm etst que

76 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Quid de l’effet dose de corticoïdes : le VEMS Marquette et al. Eur Respir J., 1995; 8, 22–27. Pour ce qui est de l’effet dose, une des études les plus satisfaisante est sans aucun doute celle de CH Marquette publiée dans L’erj Dans ce travail a été comparé le bénéfice de dose de 1mg/kg de MP à une dose de 6 mg/kg Le bénéfice en term de vems est identique dans les deux groupes. C’est ce type d’étude qui a conduit les différentes société savante à proposer la dose de 1 à 2 mg/kg/jour.

77 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave « Les corticoïdes inhalés n’ont pas leur place chez l’adulte (à la phase initiale) ». Rodrigo et al. Chest 2003 ; 123 : Problème du phénotype des patients : sont-ils tous des AAG ? Problème de la reproductibilité des résultats : Rodrigo contre le reste du monde… ? Protocole de traitement de 3 heures combinant - 2,400 g A, g IB, 6 g Flunisolide/h TDG, A/F, A/B Diminution significative de la fréquence des hospitalisations pour les patients avec VEMS initial < 30% dans le groupe TDG vs groupe A/F et groupe A/B (11% vs 20% et 25% respectivement) Certains d’entre vous ont été peu surpris par la recommandations : Les corticoïdes inhalés n’ont pas leur place chez l’adulte…. Il existe en effet une polémique sur l’interêt et le bénéfice de ce traitement dans l’AAG Je vous rpésente là une des études qui portent le moins à polémique d’un point de vue méthodologique, certaines études considérées comme positive concenrant des patients en exacerbation d’asthme pas en AAG… Cette étude retrouve un bénéfice en terme de vems et de fréquence d’hospitalisation chez les seuls aptients les plus sévères

78 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Corticothérapie systémique versus corticothérapie inhalée SCHUH et al. N Engl J Med 2000 ; 343 : - 100 enfants (5 ans) - VEMS d’environ 35% - 2mg de FP vs 2mg/kg de Prednisone Dans le groupe Pred, p<0.05 : VEMS et PEFR supérieurs Moins d’hospitalisation à partir de ce type d’étude certains sont allés jusqu’à comparer GCo et GCi en particluier chez l’enfant Içi une étude en faveur du traitment systémqiue en terme de vems pefrn et d’hospitalsiation

79 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Corticothérapie systémique versus corticothérapie inhalée : « Les corticoïdes inhalés n’ont pas leur place chez l’adulte (à la phase initiale) ». 1) Les étude positives (GCi vs GCsyst) utilisent des doses de GCi très importantes : Flunisolide 18 g en 3 heures (Rodrigo Am J Respir Crit Care Med 1998 ; 157 : 698. ; Chest 2003 ; 123 : 1908.) et Fluticasone 9 g en 3 heures (Am J respir Crit Care Med 2005 ; 171 : 1231. 2) Après administration de 60 mg de prednisone la concentration plasmatique est de M au pic et la concentration dans le LBA est de mol/l. Jaffuel et al. La lettre du pharmacologue 2001 ; 15 : Après l’inhalation de 1 g de fluticasone, la concentration plasmatique est de M au pic et la concentration dans le poumon est de mol/kg. Esmailpour et al. Eur Respir J 1997 ; 10 : 1496. 3) A des doses supérieure à 2 g de fluticasone , il existe dans le sérum une activité biologique et parfois des effets secondaires cliniques : diabète Faul et al BMJ 1998 ; 317 : 1491, insuffisance surrénalienne Todd et al. Am J Respir Crit Care Med 1999 ; 103 : 956. 4) Cela pose en fait le problème de l’inflammation systémique dans l’asthme : les GCi peuvent-ils suffirent… peut-être à forte dose… Des études comparables ont été réalisés chez l’adulte retrouvant des résultats équivalent ou supérieur pour les patients sous GCi J’attire votre attention sur les dose utilisées il s’agit de doses etrémement importantes en effet D’un point de vue pharmacocinétique, après l’ administration de 60 mg de prednisone la concentration plasmatique est de M au pic et la concentration dans le LBA est de mol/l. Après l’inhalation de 1 g de fluticasone, la concentration plasmatique est de M au pic et la concentration dans le poumon est de mol/kg. Que fait-on en augmentant les doses de GCi : on ne fait qu’augmenter leur passage systémique avec son corrolaire d’effets secondaires mais potentiellement d’effet bénéfique en terme d’inflammation systémique 4) Cela pose en fait le problème de l’inflammation systémique dans l’asthme : les GCi peuvent-ils suffirent… peut-être à forte dose

80 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Corticothérapie systémique versus corticothérapie inhalée Sin et al. Am J Respir Crit Care Med ; 170 : 41 patients. 4 semaines de wash out puis 1 g/ jour de fluticasone vs 30 mg/jour de prednisone pendant 2 semaines Ainsi dans cette étude ou 41 patients bénéficiaient d’un ttt par fluticason vs prednisolone on observe sur différentes cytokine et protéine une supériorité de la prednisolone uniquement sur la crp !!!

81 Corticoïdes et Asthme Aigu Grave Inflammation systémique dans l’asthme : effet des GCi Gauvreau et al. Am J Respir Crit Care Med 2000 ; 162 : Dans ce travail du groupe d’hamilton, le budesonide à dose classique previent en partie le recrutement des progéniteurs hématopoiétique de la moelle osseuse. Pour comprendre la pertinence de ce travail, le même groupe avait démontré que suite à une exposition allergènique, les cellules de l’inflammation que l’on retrouve au niveau bronchique sont des cellules provenant de la moelle osseuse suite à la sécrétion d’il-5 bronchique

82 Comparison of Nebulized Budesonide and Oral Prednisolone with Placebo in the Treatment ofAcute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseA Randomized Controlled Trial Maltais, et al. Am J Respir Crit Care Med 2002 ; 165 : 698–703, 2002 Comparaison d’un traitement inhalé par BUD 2 mg toutes les 6 heures 72 h puis bud 2000 mcg/jour 7j vs PRED 30 mg toutes les 12h pendant 72h puis 40mg/jour 7j . Amélioration 72 h PaO2 de : 7 mmHg PRED ; 4 mmHg Placebo, 3 mmHg BUD (p<0.05) Hospitalisé à J10 : 35% PRED, 42% BUD, 48% Placebo (p=ns)

83 Corticoïdes systémiques et SDRA Les premières études descriptives… Meduri, Chest 1995 ; 108 :

84 Corticoïdes systémiques et SDRA Les premières études descriptives… Meduri, Chest 1995 ; 108 : NR NR RT NR RP RT RT RP RP GC RP RT NR NR RP RP RT RT NR

85 Corticoïdes systémiques et SDRA Les premières études descriptives… Meduri, Chest 1995 ; 108 : Chez les non survivants, certaines cytokines baissent aussi… (idem dans le LBA)