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Infections graves à Staphylococcus aureus
Philippe Corne Réanimation Médicale Assistance Respiratoire CHU de Montpellier DESC de Réanimation Médicale / Saint-Etienne / juin 2005
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The hospital superbug résistance dissémination virulence
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la résistance …
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Histoire de la résistance
: vancomycine 1942 : pénicilline 1960 : méthicilline modification paroi b-lactamase gène mecA gène vanA 1900 2000 2004 S. aureus pénicilline-R SARM GISA Enterococcus vanco-R GRSA
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Résistance aux antibiotiques
mécanisme antibiotique support génétique enzyme inactivatrice pénicilline macrolides blaZ (plasmide ou transposon) modification cible méthicilline vancomycine aminosides fluoroquinolones mecA (chromosome) vanA (transposon) ex genta : aph2’’-aac6’ (transposon) ermC (plasmide) ermA (transposon) topoisomerase 4 : grlA, grlB (chromosome) gyrase : gyrA, gyrB (chromosome) épaississement paroi glycopeptides ? efflux norA (chromosome)
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Génome ~ 2,8 x 106 pb ~ 2600 gènes génome conservé : 75%
régions variables : 25% îlot de résistance facteurs de virulence 1 plasmide 20 à 25 kb Baba 2002, Holden 2004, Kuroda 2001
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Résistance à la méthicilline : facteurs de risque
Nb de réservoirs possibles et nb d’occasions de transmission croisée (transfert d’un autre service, dds > 7 j, hospitalisation en réa < 1 an) État du patient (âge > 60 ans, co-morbidités, gravité, lésions cutanées ouvertes) Usage des antibiotiques (C3G, fluoroquinolones)
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Résistance à la méthicilline : mécanisme
mécanisme de résistance = modification de la cible cible = protéines liant la pénicilline (PLP) à l’état naturel : 4 PLP SARM : synthèse d’une 5ème PLP (PLP2a) PLP2a : faible affinité pour les b-lactamines peptidoglycane PLP membrane cytoplasmique Labischinski 1992, Ghuysen 1994, Hartman 1984, Utsui 1985
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Résistance à la méthicilline : support génétique
origine chromosomique gène mecA Staphylococcal Chromosomal Cassette (SCCmec) recombinases (ccrA et ccrB) systèmes de régulation répresseur / antirépresseur gènes auxilliaires îlot de résistance 5 types de SCCmec : type I (SARM des années 60) types II et III : pandémie actuelle types IV et V: SARM communautaires Chambers 1997, Katayama 2000, Archer 2001, Rosato 2003, Hiramatsu 2001
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Sensibilité diminuée aux glycopeptides
VRSA : CMI > 32 mg/l VISA : 8 < CMI < 16 mg/l hétéro-VISA : 1 < CMI < 4 mg/l + sous populations CMI > 4 mg/l Diagnostic microbiologique difficile Souches teicoplanine – R Mécanisme VISA/hétéro-VISA : épaississement paroi bactérienne Support génétique VISA/hétéro-VISA ? Support génétique VRSA : gène vanA
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Quand évoquer un GISA ? Infection à SARM
Facteurs de risque : dialyse, matériel, TTT prolongé par vancomycine (vancocinémie non optimale) Échec clinique / microbiologique Faire CMI par E-test®
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Antibiothérapie des infections à SARM
vitesse de bactéricidie lente temps-dépendant diffusion médiocre biofilm toxicité, abord veineux* Glycopeptides vancomycine téicoplanine Aminosides gentamicine toxicité Rifampicine Fosfomycine Cotrimoxazole *vancomycine
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Infection à SARM et échec thérapeutique
TTT initial approprié : pronostic +++ Vancomycine = TTT de référence Quel(s) critère(s) pour la réévaluation à 72 h ? Température, P/F, Rx … Intérêt de nouveaux marqueurs : PCT Culture quantitative : quand ? quel(s) seuil(s) ? Foyers secondaires, endocardite ?
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Traitement des GISA ? Ablation matériel, drainage collection
Pas de consensus Vancomycine à forte dose (vancocinémie ~ 30 mg/l) Antistaphylococcique selon antibiogramme (cotrimoxazole, rifampicine, …) Place des nouveaux antistaphylococciques (linezolid, tigecycline, daptomycine, quinupristine-dalfopristine) ?
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Nouveaux antistaphylococciques
Streptogramines Quinupristine/dalfopristine efficacité < vancomycine biodisponibilité diffusion pneumopathie nosocomiale toxicité hématologique coût Oxazolidinones Linezolide Lipopeptides Daptomycine Glycylcyclines Tigécycline biodisponibilité diffusion Fagon AJRCCM 2000 Wunderink Chest 2003
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Linezolide vs vancomycine ?
Wunderink et al. Chest 2003, Kollef et al. ICM 2004 Analyse rétrospective de 2 études prospectives PN à SARM, n = 160 Linezolide 600 mg x 2/j vs vancomycine 1 g x 2/j Durée moy de TTT = 11 j Survie (12 à 28 j après) : 80% vs 63% (p = 0,03) Guérison clinique : 59% vs 35,5% (p < 0,01) AMM
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Bactériostatisme vs bactéricidie ?
Activité antibactérienne in vitro ≠ in vivo Efficacité clinique des antibiotiques bactériostatiques situations agents bactériostatiques endocardite lincosamide, oxazolidinone méningite lincosamide, oxazolidinone, tétracycline, cotrimoxazole ostéomyélite lincosamide Echecs cliniques avec antibiotiques bactéricides Inhibition production de toxines (TSST-1 et clindamycine) Données pharmacodynamiques / pharmacocinétiques Pankey CID 2004
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la virulence …
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S. aureus = germe commensal
taux de portage nasal : 20-55% porteurs permanents : 20% porteurs intermittents : 60% non porteurs : 20% autres sites : creux axillaires périnée plaies cutanées Kluytmans 1997, Vandenbergh 1999, Peacock 2001
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Polymorphisme clinique
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? colonisation infection rupture de la barrière terrain
cutanéomuqueuse terrain
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infection broncho-pulmonaire
? portage nasal infection broncho-pulmonaire n = 16 colonisation nasale + infection broncho-pulmonaire ventilation mécanique 94% SASM (n = 8), SARM (n = 8) typage RAPD et PFGE M n1 b1 n2 b2 n3 b3 n4 b4 n5 b5 n6 b6 n7 b7 n8 b M n9 b9 n10 b10 n11 b11 n12 b12 M n13 b13 n14 b14 n15 b15 n16 b16 kb 48.5 97 194 145.5 242.5
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? portage nasal infection broncho-pulmonaire Identité génétique dans 94% des cas portage nasal = source des infections broncho-pulmonaires intérêt de l’éradication du portage nasal ?
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Infections Toxi-infections suppuratives Régulation TSST entérotoxines
exfoliatines LPV adhésion prolifération destruction tissulaire réponse inflammatoire locale systémique biofilm Régulation synthèse séquentielle des facteurs de virulence phase initiale de croissance bactérienne : adhésines phase secondaire : toxines système de régulation agr (accessory gene regulator) mécanisme de déclenchement par seuil polymorphisme génétique du système agr Bronner 2004, Yarwood 2003, Jarraud 2000
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Adhésion et pathogénie
Protéines Sites de liaison Pathogénie Spa facteur von Willebrand épithélium voies aériennes infection intra-vasculaire pneumonie Cna collagène infection ostéo-articulaire FnBP fibronectine infection sur corps étranger Clfa fibrinogène plaies, infection sur corps étranger EbhA, EbhB endocardite Brun 2000, Gomez 2004
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Impact de la méthicillino-résistance ?
Patients infectés/colonisés à SASM et SARM
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Impact de la méthicillino-résistance ?
Patients infectés au niveau pulmonaire à SASM et SARM
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Impact de la méthicillino-résistance ?
Allongement significatif de la durée de séjour Cause ou conséquence ? Disponibilité des services d’aval ? Augmentation du coût de la prise en charge médicale Impact sur la mortalité ? Résultats contradictoires dans la littérature Choix du groupe contrôle Appariements des groupes Girou 2002, Peres-Bota 2003, Lepelletier 2004, Chaix 1999 Blot 2002, Cosgrove 2003, Melzer 2003, Combes 2004
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SARM communautaires 1990 2000 SARM communautaires patients jeunes, sains, sans facteurs de risque « hospitaliers » infections cutanées pneumopathies nécrosantes sévères toxine LPV SCCmec type IV phénotype de résistance : méthicilline-R (hétérogène) tobramycine et acide fucidique R reste S Gilet. Lancet 2002, Francis. CID 2005
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Quand évoquer une pneumopathie à CA-SARM ?
enfant, adulte jeune absence de comorbidité absence de facteur de risque « hospitaliers » tableau pseudo-grippal puis pneumonie grave nécrosante (hémoptysies) leucopénie initiale phénotype de résistance évocateur PCR gènes PLV
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Suspicion de pneumopathie à CA-SARM : quel traitement ?
amoxicilline – acide clavulanique ou C3G + fluoroquinolone + vancomycine ou rifampicine ou cotrimoxazole ou clindamycine ou linezolide IgIV ?
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la dissémination …
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Rôle d’un service de réanimation ?
ville hôpital lieu d’échange pression de sélection antibiotique élevée risque élevé de transmission croisée patients fragiles
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Situation épidémiologique actuelle
% SASM 373 60,2 SARM genta-S 200 32,3 SARM genta-R 44 7,1 GISA 3 0,5 Résistance à la méthicilline parmi les souches de S. aureus = 39,8% CCLIN SUD-EST / Rapport annuel 2003 / REA SUD-EST
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S. aureus et infections nosocomiales
Infections pulmonaires 21 % Colonisation CVC 12,4% Bactériémie 18,3% Infections urinaires 2,7% total 14,1% % % souches méti-R PN précoce 23,7 23,3 PN tardive 21,5 39,6 CCLIN SUD-EST / Rapport annuel 2003 / REA SUD-EST
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Un exemple … Incidences moyennes : cas importés : 4,82 / 100 patients
cas acquis : 4,27 / 100 patients cas acquis : 44,8 / 1000 j de pression de colonisation
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tous les SARM acquis appartiennent
à la même lignée les 2 souches de SARM isolés chez le personnel appartiennent à cette lignée
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pression de colonisation
mesures standard et isolement
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86% des souches importées appartiennent à la lignée principale
origines diverses (régionales) facteurs de risque n = 17 (%) Hospitalisation dans l’année Antibiothérapie dans l’année Corticothérapie Diabète Plaie cutanée et/ou stomie Chimiothérapie Transfert d’un autre service Portage SAMR connu 14 (82) 12 (70) 4 (23) 5 (29) 8 (47) 1 (6) 10 (59) 6 (35) dépistage à l’entrée isolement préventif
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Prévention Identification des porteurs Précautions standard
et isolement Maîtrise de la prescription des antibiotiques Eradication du portage nasal
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Identification des porteurs
Dépistage ciblé ou systématique ? Écouvillon nasal seul : sensibilité = 79% Ecouvillons nasal + axillaire + plaie : sensibilité = 91% Délai des résultats : 3 j Développement méthodes de détection rapide Girou 2000, Lucet 2002
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Éradication portage 3 approches :
antibiothérapie systémique (rifampicine, ciprofloxacine) interférence bactérienne application locale d’antibiotique (mupirocine) Mupirocine (Bactroban®) bonne tolérance taux d’éradication à court terme 25% à 84% éradication temporaire (6 à 12 mois) développement résistance réduction du taux d’infection ? pour qui ? quand ? Laupland 2003, Kalmeijer 2002, Perl 2002, Wertheim 2004, Talon 1995, Brun-Buisson 1994
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Isolement, cohorting, lavage des mains ?
Cepeda et al. Lancet 2005 ….?! Silvestri et al. JHI 2005 : « lavage des mains en réa : une grande mesure avec des effets modestes » cohorting : difficultés logistiques ratio IDE/patient organisation des soins isolement préventif (délai résultats des prélèvements à l’admission) application des mesures standard « barrière » sociale, altération prise en charge ?
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N Engl J Med Feb 3;352(5): Emerg Infect Dis Apr;11(4): Clin Infect Dis Nov 15;39(10): ? 2006
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