Infections graves à Staphylococcus aureus

Présentation au sujet: "Infections graves à Staphylococcus aureus"— Transcription de la présentation:

1 Infections graves à Staphylococcus aureus
Philippe Corne Réanimation Médicale Assistance Respiratoire CHU de Montpellier DESC de Réanimation Médicale / Saint-Etienne / juin 2005

2 The hospital superbug résistance dissémination virulence

3 la résistance …

4 Histoire de la résistance
: vancomycine 1942 : pénicilline 1960 : méthicilline modification paroi b-lactamase gène mecA gène vanA 1900 2000 2004 S. aureus pénicilline-R SARM GISA Enterococcus vanco-R GRSA

5 Résistance aux antibiotiques
mécanisme antibiotique support génétique enzyme inactivatrice pénicilline macrolides blaZ (plasmide ou transposon) modification cible méthicilline vancomycine aminosides fluoroquinolones mecA (chromosome) vanA (transposon) ex genta : aph2’’-aac6’ (transposon) ermC (plasmide) ermA (transposon) topoisomerase 4 : grlA, grlB (chromosome) gyrase : gyrA, gyrB (chromosome) épaississement paroi glycopeptides ? efflux norA (chromosome)

6 Génome ~ 2,8 x 106 pb ~ 2600 gènes génome conservé : 75%
régions variables : 25% îlot de résistance facteurs de virulence 1 plasmide 20 à 25 kb Baba 2002, Holden 2004, Kuroda 2001

7 Résistance à la méthicilline : facteurs de risque
Nb de réservoirs possibles et nb d’occasions de transmission croisée (transfert d’un autre service, dds > 7 j, hospitalisation en réa < 1 an) État du patient (âge > 60 ans, co-morbidités, gravité, lésions cutanées ouvertes) Usage des antibiotiques (C3G, fluoroquinolones)

8 Résistance à la méthicilline : mécanisme
mécanisme de résistance = modification de la cible cible = protéines liant la pénicilline (PLP) à l’état naturel : 4 PLP SARM : synthèse d’une 5ème PLP (PLP2a) PLP2a : faible affinité pour les b-lactamines peptidoglycane PLP membrane cytoplasmique Labischinski 1992, Ghuysen 1994, Hartman 1984, Utsui 1985

9 Résistance à la méthicilline : support génétique
origine chromosomique gène mecA Staphylococcal Chromosomal Cassette (SCCmec) recombinases (ccrA et ccrB) systèmes de régulation répresseur / antirépresseur gènes auxilliaires îlot de résistance 5 types de SCCmec : type I (SARM des années 60) types II et III : pandémie actuelle types IV et V: SARM communautaires Chambers 1997, Katayama 2000, Archer 2001, Rosato 2003, Hiramatsu 2001

10 Sensibilité diminuée aux glycopeptides
VRSA : CMI > 32 mg/l VISA : 8 < CMI < 16 mg/l hétéro-VISA : 1 < CMI < 4 mg/l + sous populations CMI > 4 mg/l Diagnostic microbiologique difficile Souches teicoplanine – R Mécanisme VISA/hétéro-VISA : épaississement paroi bactérienne Support génétique VISA/hétéro-VISA ? Support génétique VRSA : gène vanA

11 Quand évoquer un GISA ? Infection à SARM
Facteurs de risque : dialyse, matériel, TTT prolongé par vancomycine (vancocinémie non optimale) Échec clinique / microbiologique Faire CMI par E-test®

12 Antibiothérapie des infections à SARM
vitesse de bactéricidie lente temps-dépendant diffusion médiocre biofilm toxicité, abord veineux* Glycopeptides vancomycine téicoplanine Aminosides gentamicine toxicité Rifampicine Fosfomycine Cotrimoxazole *vancomycine

13 Infection à SARM et échec thérapeutique
TTT initial approprié : pronostic +++ Vancomycine = TTT de référence Quel(s) critère(s) pour la réévaluation à 72 h ? Température, P/F, Rx … Intérêt de nouveaux marqueurs : PCT Culture quantitative : quand ? quel(s) seuil(s) ? Foyers secondaires, endocardite ?

14 Traitement des GISA ? Ablation matériel, drainage collection
Pas de consensus Vancomycine à forte dose (vancocinémie ~ 30 mg/l) Antistaphylococcique selon antibiogramme (cotrimoxazole, rifampicine, …) Place des nouveaux antistaphylococciques (linezolid, tigecycline, daptomycine, quinupristine-dalfopristine) ?

15 Nouveaux antistaphylococciques
Streptogramines Quinupristine/dalfopristine efficacité < vancomycine biodisponibilité diffusion pneumopathie nosocomiale toxicité hématologique coût Oxazolidinones Linezolide Lipopeptides Daptomycine Glycylcyclines Tigécycline biodisponibilité diffusion Fagon AJRCCM 2000 Wunderink Chest 2003

16 Linezolide vs vancomycine ?
Wunderink et al. Chest 2003, Kollef et al. ICM 2004 Analyse rétrospective de 2 études prospectives PN à SARM, n = 160 Linezolide 600 mg x 2/j vs vancomycine 1 g x 2/j Durée moy de TTT = 11 j Survie (12 à 28 j après) : 80% vs 63% (p = 0,03) Guérison clinique : 59% vs 35,5% (p < 0,01) AMM

17 Bactériostatisme vs bactéricidie ?
Activité antibactérienne in vitro ≠ in vivo Efficacité clinique des antibiotiques bactériostatiques situations agents bactériostatiques endocardite lincosamide, oxazolidinone méningite lincosamide, oxazolidinone, tétracycline, cotrimoxazole ostéomyélite lincosamide Echecs cliniques avec antibiotiques bactéricides Inhibition production de toxines (TSST-1 et clindamycine) Données pharmacodynamiques / pharmacocinétiques Pankey CID 2004

18 la virulence …

19 S. aureus = germe commensal
taux de portage nasal : 20-55% porteurs permanents : 20% porteurs intermittents : 60% non porteurs : 20% autres sites : creux axillaires périnée plaies cutanées Kluytmans 1997, Vandenbergh 1999, Peacock 2001

20 Polymorphisme clinique

21 ? colonisation infection rupture de la barrière terrain
cutanéomuqueuse terrain

22 infection broncho-pulmonaire
? portage nasal infection broncho-pulmonaire n = 16 colonisation nasale + infection broncho-pulmonaire ventilation mécanique 94% SASM (n = 8), SARM (n = 8) typage RAPD et PFGE M n1 b1 n2 b2 n3 b3 n4 b4 n5 b5 n6 b6 n7 b7 n8 b M n9 b9 n10 b10 n11 b11 n12 b12 M n13 b13 n14 b14 n15 b15 n16 b16 kb 48.5 97 194 145.5 242.5

23 ? portage nasal infection broncho-pulmonaire Identité génétique dans 94% des cas portage nasal = source des infections broncho-pulmonaires intérêt de l’éradication du portage nasal ?

24 Infections Toxi-infections suppuratives Régulation TSST entérotoxines
exfoliatines LPV adhésion prolifération destruction tissulaire réponse inflammatoire locale  systémique biofilm Régulation synthèse séquentielle des facteurs de virulence phase initiale de croissance bactérienne : adhésines phase secondaire : toxines système de régulation agr (accessory gene regulator) mécanisme de déclenchement par seuil polymorphisme génétique du système agr Bronner 2004, Yarwood 2003, Jarraud 2000

25 Adhésion et pathogénie
Protéines Sites de liaison Pathogénie Spa facteur von Willebrand épithélium voies aériennes infection intra-vasculaire pneumonie Cna collagène infection ostéo-articulaire FnBP fibronectine infection sur corps étranger Clfa fibrinogène plaies, infection sur corps étranger EbhA, EbhB endocardite Brun 2000, Gomez 2004

26 Impact de la méthicillino-résistance ?
Patients infectés/colonisés à SASM et SARM

27 Impact de la méthicillino-résistance ?
Patients infectés au niveau pulmonaire à SASM et SARM

28 Impact de la méthicillino-résistance ?
Allongement significatif de la durée de séjour Cause ou conséquence ? Disponibilité des services d’aval ? Augmentation du coût de la prise en charge médicale Impact sur la mortalité ? Résultats contradictoires dans la littérature Choix du groupe contrôle Appariements des groupes Girou 2002, Peres-Bota 2003, Lepelletier 2004, Chaix 1999 Blot 2002, Cosgrove 2003, Melzer 2003, Combes 2004

29 SARM communautaires 1990 2000 SARM communautaires patients jeunes, sains, sans facteurs de risque « hospitaliers » infections cutanées pneumopathies nécrosantes sévères toxine LPV SCCmec type IV phénotype de résistance : méthicilline-R (hétérogène) tobramycine et acide fucidique R reste S Gilet. Lancet 2002, Francis. CID 2005

30 Quand évoquer une pneumopathie à CA-SARM ?
enfant, adulte jeune absence de comorbidité absence de facteur de risque « hospitaliers » tableau pseudo-grippal puis pneumonie grave nécrosante (hémoptysies) leucopénie initiale phénotype de résistance évocateur PCR gènes PLV

31 Suspicion de pneumopathie à CA-SARM : quel traitement ?
amoxicilline – acide clavulanique ou C3G + fluoroquinolone + vancomycine ou rifampicine ou cotrimoxazole ou clindamycine ou linezolide IgIV ?

32 la dissémination …

33

34 Rôle d’un service de réanimation ?
ville hôpital lieu d’échange pression de sélection antibiotique élevée risque élevé de transmission croisée patients fragiles

35 Situation épidémiologique actuelle
% SASM 373 60,2 SARM genta-S 200 32,3 SARM genta-R 44 7,1 GISA 3 0,5 Résistance à la méthicilline parmi les souches de S. aureus = 39,8% CCLIN SUD-EST / Rapport annuel 2003 / REA SUD-EST

36 S. aureus et infections nosocomiales
Infections pulmonaires 21 % Colonisation CVC 12,4% Bactériémie 18,3% Infections urinaires 2,7% total 14,1% % % souches méti-R PN précoce 23,7 23,3 PN tardive 21,5 39,6 CCLIN SUD-EST / Rapport annuel 2003 / REA SUD-EST

37 Un exemple … Incidences moyennes : cas importés : 4,82 / 100 patients
cas acquis : 4,27 / 100 patients cas acquis : 44,8 / 1000 j de pression de colonisation

38 tous les SARM acquis appartiennent
à la même lignée les 2 souches de SARM isolés chez le personnel appartiennent à cette lignée

39 pression de colonisation
mesures standard et isolement

40 86% des souches importées appartiennent à la lignée principale
origines diverses (régionales) facteurs de risque n = 17 (%) Hospitalisation dans l’année Antibiothérapie dans l’année Corticothérapie Diabète Plaie cutanée et/ou stomie Chimiothérapie Transfert d’un autre service Portage SAMR connu 14 (82) 12 (70) 4 (23) 5 (29) 8 (47) 1 (6) 10 (59) 6 (35) dépistage à l’entrée isolement préventif

41 Prévention Identification des porteurs Précautions standard
et isolement Maîtrise de la prescription des antibiotiques Eradication du portage nasal

42 Identification des porteurs
Dépistage ciblé ou systématique ? Écouvillon nasal seul : sensibilité = 79% Ecouvillons nasal + axillaire + plaie : sensibilité = 91% Délai des résultats : 3 j Développement méthodes de détection rapide Girou 2000, Lucet 2002

43 Éradication portage 3 approches :
antibiothérapie systémique (rifampicine, ciprofloxacine) interférence bactérienne application locale d’antibiotique (mupirocine) Mupirocine (Bactroban®) bonne tolérance taux d’éradication à court terme 25% à 84% éradication temporaire (6 à 12 mois) développement résistance réduction du taux d’infection ? pour qui ? quand ? Laupland 2003, Kalmeijer 2002, Perl 2002, Wertheim 2004, Talon 1995, Brun-Buisson 1994

44 Isolement, cohorting, lavage des mains ?
Cepeda et al. Lancet 2005 ….?! Silvestri et al. JHI 2005 : « lavage des mains en réa : une grande mesure avec des effets modestes » cohorting : difficultés logistiques ratio IDE/patient organisation des soins isolement préventif (délai résultats des prélèvements à l’admission) application des mesures standard « barrière » sociale, altération prise en charge ?

45 N Engl J Med Feb 3;352(5): Emerg Infect Dis Apr;11(4): Clin Infect Dis Nov 15;39(10): ? 2006