Ménopause DIU de Formation Continue en Gynécologie Obstétrique pour le Médecin Généraliste 26/01/2007 Nathalie Chabbert-Buffet, Endocrinologie- Médecine.

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1 Ménopause DIU de Formation Continue en Gynécologie Obstétrique pour le Médecin Généraliste 26/01/2007 Nathalie Chabbert-Buffet, Endocrinologie- Médecine de la Reproduction Service de Gynécologie Obstétrique Centre de suivi des femmes à haut risque de cancer du sein et de l’ovaire Hôpital Tenon Paris

2 Stades de la vie gynécologique

3 « Cinétique » de la périménopause

4 Age de survenue de la ménopause

5 Espérance de vie

6 Définition Arrêt des sécrétions ovariennes par épuisement du capital folliculaire Nombre limité de follicules: 7 M chez l’embryon 2 M à la naissance à la puberté vers 40 ans

7 Apoptose ovarienne Hsueh et al

8 Caractère génétique de l’épuisement folliculaire
Age constant au fil du temps Constant au fil des générations Jumelles : 63% génétique/ 37%environnemental Snieder et al JCEM 1998 Tabac Gènes bax bcl2 GDF9, FOXL BMP… FSHR

9 Diagnostic de ménopause
Diagnostique clinique chez la femme de 51 ans en moyenne non hystérectomisée : aménorrhée >3 mois (confirmation 12 mois) Ou E2<20 pg/ml avec FSH >40 IUI/L, chez une femme plus jeune en aménorrhée ou en cas d’hystérectomie

10 Diagnostic de ménopause : intérêt du « test aux progestatifs »
Principe : chez une femme en aménorrhée la prescription séquentielle de progestatif permet de définir s’il persiste (présence d’un saignement ) ou non (absence de saignement) une sécrétion estrogénique Chez la femme en préménopause : prescription de progestatifs à visée thérapeutique (menorragies cycles irréguliers etc). La persistance d’une aménorrhée sous traitement progestatifs trois mois de suite définit alors la ménopause avérée.

11 Retentissement clinique

12 Chronologie… Court terme : Confort de vie Long terme : Santé publique

13 Symptômes observés chez 875 femmes ménopausées : Etude PEPI

14 Affections les plus fréquentes après la ménopause
/100000 /an

15 Mortalité liée aux pathologies en post ménopause

16 HTA, BMI, autres FDR vasculaire

17 Risque cardiovasculaire en fonction
du sexe et de l’âge   Risque CDV 60 Age

18 Evolution de l’athérome avec l’âge
55-65 y >65 y 70% WHI population Fibrose Necrose Plaque 35-45 y 45-55 y T Clarkson, NAMS 2002

19 Evolution de la masse osseuse

20 Incidence des cancers gynécologiques
en fonction de l’âge

21 THS historique 1920 Estradiol urinaire humain
1928 progynon placentaire humain 1943 prémarin 1966 feminin forever (Wilson) 1975 cancer endomètre 1980’s estroprogestatifs 2000 Prémarin 1 milliard de dollars aux USA 1998 : HERS (jama): cardiovasculaire 2002: WHI (jama) : cardiovasculaire et 2003 : WHI cancer du sein sous estrogènes + progestatifs 2003: MWS WHIs « sous produits »

22 THS et cancer du sein Méta analyse avec cancers / sans cancers. Risque faible Augmentation linéaire (2,3%/an) Disparait 4 ans après l’arrêt Femmes minces Lancet 1997, 350:1047

23 HERS Prévention secondaire sur 4 ans MPA + CEE
Augmentation significative du risque de récidive coronarienne dans la 1ere année JAMA 1998;280:605

24 HERS

25 HERS II Suivi prolongé de HERS (4.1 +2.7 ans) prévention secondaire
HERS 2763 femmes (67 ans moy) en aveugle HERS II femmes aveugle levé. HERS RR IDM 0.99 surincidence la première année et phlébites HERS II RR 1.0 Jama 2002

26 HERS II Thrombose veineuse + 108% global (+ 166% HERS et + 40% HERS II) chirurgie biliaire + 48% fractures risque relatif 1.04

27 WHI Etude interventionnelle prospectif 1993-98 --->2005
hygiène de vie femmes 50-79 ans

28 WHI Sous groupe THS wash out de trois mois 16 608 femmes randomisées
8506 E2 (Prémarin 0.625)+ P (MPA 2.5 mg) 8102 Placebo pas d ’ATCD cardiovasculaires (mais pas de screening particulier, 35% des femmes HTA et 20% sous aspirine)

29 WHI arrêt prématuré à 5.2 ans de suivi pour surincidence d ’accidents (2002)
IDM +29% AVC +41% DVT +107% EP + 113% cancer sein +26% Jama 2002

30 Table 1: Relationship between hazard ratios, relative risks
and absolute risks in the WHI study(2002).

31 MWS Angleterre étude d ’observation 1084110 femmes
9364 cancers du sein sur 2.6 ans et 637 décès sur 4.1 ans RR : 1.66 E seul : 1.3 , E+P : 2 voie administration posologie type d ’estradiol, de progestatif, de schéma : pas de différence Lancet 2003

32 MWS The Million Women Study, Lancet 362: , 2003.

33 WHI bras estrogènes seuls
HRT ERT HERS Observation Breast K 1.30 Colon K 0.66 Hip Fr 1.10 0.75 Stroke 1.2 1.45 Pulm Embolism 2.8 2.1 CHD 0.99 0.61 Jama 2003

34 Etude E3N Fournier Int J cancer 2005

35 Progestatifs et sein : ce que disaient les études d’observation
cancers RR E2 E2+P RR/an Schairer Ross Colditz Magnussen Newcomb 2082 1897 2035 3345 3130 1.2(10) .93(>10) 1.1 (>10) 2.7 (>10) 0.81 (>5) 1.4(3.6) 1.79(>10) 1.58(>10) 2.95(>10) 1.06(>5) 1% 1.2% 3.3% 3% nd 8% 7.6% 9.0% 7%

36 Réévaluation par tranche d’âge du risque cardiovasculaire sous THS Etude WHI
201 accidents coronariens groupe E vs 217 groupe placebo (RR 0.95; 95% CI ). Age 50 – 59 ans à l’inclusion :RR % CI ) Age : Revascularisation coronarienne RR 0.55; 95% CI ) Hsia Arch Int Med 2006

37 Cancer du sein WHI Groupe E seul Stefanic JAMA 2006

38 Cancer du sein WHI Groupe E seul Stefanic JAMA 2006

39 Prise en charge de la femme ménopausée

40 Ca, Vit D Biphosphonates Hygiène de vie FDR Estrogènes :
Estradiol micronisé CEE Voies : orale TD PC Progestatifs Dérivés pregnanes norpregnanes norstéroides Voies : orale TD IU Androgènes? Testo DHEA Phyto estrogènes SERMs (raloxifène) SAS (tibolone)

41 Hygiène de vie : diététique
Calories, alcool Hydrates de carbone Lipides Calcium

42 Hygiène de vie : diététique-calcium

43 Hygiène de vie: diététique,

44 Hygiène de vie : activité
30 min Trois fois par semaine « En charge »  Réduction pondérale , risque vasculaire, risque osseux

45 BMD exercice E2 270 Exercice-calcium exercice 230 24 mois

46 Hygiène de vie : equilibre pondéral et glucido-lipidique
Hygiène de vie : tabac Stratégie adaptée (questionnaire, CO…) Aide au sevrage Hygiène de vie : equilibre pondéral et glucido-lipidique

47 Traitement de l’ostéoporose post ménopause
si fracture: T score <-2.5 et ans : traitement par raloxifène ou biphosphonate si risque faibleou moyen, teriparatide si risque élevé T<-2,5 et > 80 ans traitement par biphosphonate ou tériparatide T entre –2.5 et –1 traitement si fracture vertébrale autres cas :discuter Afssaps 10/2004

48 Traitement de l’ostéoporose post ménopause
Absence de fracture 50 –60 ans ; T<-2.5 discuter tmt : THS raloxifène biphosphonates ou teriparatide 50-60 ans ; T entre –2.5 et –1 : traitement non recommandé 60-80 ans mêmes indications mais THS non indiqué >80 ans intérêt du traitement vitaminocalcique en institution

49 Comment programmer une prise en charge de ménopause un THS ?
Interrogatoire Symptomatologie FDR os, cardiovasculaire, sein Examen clinique TA BMI examen gynécologique (seins + frottis) Mammographie bilatérale (< 1an) +/- écho Bilan biologique : glycémie à jeun bilan lipidique : cholestérol,HDL LDL triglycérides (EAL)

50 Estrogènes Contre-indications absolues
Accidents thrombo-emboliques veineux en évolution Accidents thrombotiques artériels en évolution Cancer du sein et de l’utérus Hémorragies génitales non diagnostiquées Atteintes hépatiques sévères

51 Comment choisir un THS ?

52 Voie cutanée : efficacité
Symptomes du climatère : idem (de Lignéres Maturitas 1996) Ostéoprotection : idem 1à 2 mg po/50 µg patch/1.5 mg/j gel

53 Voie cutanée : risque Cancer du sein : idem (EPIC E3N)
Cancer de l’endomètre : idem Correction par les progestatifs per os = percutané Ylikorkala Maturitas 2000

54 Voie cutanée : risque Coronarien : nd Thromboembolique :
2 études cas contrôle Groupes percutané d’effectif plus faible Faible élévation du risque dans les deux groupes Daly et al Lancet 1996, Perez Gutthann et al BMJ 1997 Etude ESTHER voie orale : RR 4,5 Voie transD : RR 1.1 Canonico J Thromb Haemost 2006

55 Comment surveiller une femme ménopausée ?
Une femme sous THS doit être surveillée Premier bilan à 3 mois puis tous les 6 mois ou tous les ans Efficacité - Tolérance

56 Comment surveiller un THS ?

57 Comment surveiller un THS ? Efficacité/Tolérance
Sous-dosage = signes d’hypoestrogénie Augmenter le dosage ou la durée de l’estrogène Diminuer le dosage ou la durée d’estrogène ou choisir un progestatif plus anti-estrogénique Surdosage = signes d’hyperestrogénie

58 Combien de temps traiter ?
Bénéfices osseux 7 à 10 ans Cancer du sein significatif à 7 ans Bénéfices s’effacent dans les 3 ans suivant l’arrêt

59 Selective Estrogen Receptor Modulators
SERMs Selective Estrogen Receptor Modulators Les principaux produits : raloxifène (EVISTA®) (Lilly) (NR) autres produits en développement

60 Symptômes du climatère
MORE study JAMA 1999;281:2189

61 Osteoporose: BMD sous raloxifene
Delmas NEJM 1997;337:1641

62 FRACTURES BCPT (Tam 20 mg/j) RR = 0,8 rachis MORE(Ralox 60-120 mg/j
RR = 1,1 femur Fischer J Natl Canc Inst 1998;90:1378 MORE study JAMA 1999;281:2189

63 Cancer du sein MORE study JAMA 1999;281:2189

64 K sein Veronesi Lancet 1998:352:93 Powles Lancet 1999:352:98
Fischer J Natl Canc Inst 1998;90:1378

65 K endomètre Powles Lancet 1999:352:98
Fischer J Natl Canc Inst 1998;90:1378

66 pas de surincidence sous raloxifène?
Cancer de l'endomètre pas de surincidence sous raloxifène? 4 cancers sous placebo 6 sous raloxifène (p = 0,67) MORE study JAMA 1999;281:2189

67 Marqueurs vasculaires
MORE study JAMA 1999;281:2189

68 Thromboses MORE study JAMA 1999;281:2189

69 Tamoxifene, Raloxifene Thrombose veineuse
* Meier et al. Br J Clin Pharmacol 1998;45: $ Agnusdei et al. Lilly Symposium 1998)

70 Thromboses Veronesi Lancet 1998:352:93 Powles Lancet 1999:352:98
Fischer J Natl Canc Inst 1998;90:1378

71 Les stéroïdes d’action sélective
Tibolone Stéroïde d’action sélective selon les tissus Progestatif transformation : 2 métabolites = activité estrogénique 1 métabolite = effet progestatif et androgénique Correction des symptômes liés à la ménopause Expérience du traitement limitée chez les femmes au-delà de 65 ans

72 Tibolone Amélioration des symptômes du climatère

73 Phytoestrogènes Lignanes (lin son seigle) Hydrolyse : entérolactone 5 entérodiol 4 isoflavones (soja) : daidzéine 3, génistéine 2, glycitérine Structure proche des stéroides animaux Hydrolyse digestive

74 Phytoestrogènes Sein : effet mode de vie Cardiovasculaire :
soja diminue LDL chol, action antioxydante antiaggrégation plaquettaire Ralentissement des plaques chez le singe Augmentation de la compliance artérielle Osteoporose phyto estrogènes « à la tonne », phytoestrogènes de synthèse (ipriflavone) Thombose? Murkies JCEM 1998

75 Substitution androgénique
Androgènes ovariens Androgènes surrénaliens (DHEA)

76 Testostérone Améliore la vie sexuelle post ovariectomie à dose testo libre = deux fois normale/préménopause (Shifren NEJM 2000) Fonctions cognitives : controversé Ostéoporose : pas de données en faveur d’un effet supérieur si E2 + T

77 DHEA DHEA 50 mg vs placebo Symptômes du climatère Fonctions cognitives
Bien être Inchangés (Barnhardt JCEM 1999)

78 Essai de synthèse en Janvier 2007 :
ne sera plus valable dans qq mois (ou jours…) D défavorable F favorable O neutre

79 MENOPAUSE EVALUATION INITIALE SUIVI : EVALUATIONS REGULIERES
THS (E2 percutané ou TD +/-progestérone micronisée ou TD) si symptômes Reprise THS ou SERM Ou autre si indication? basé sur littérature, actualisée Hygiène de vie Prise en charge spécifique des FDR associés Information:personnalisée actualisée AGE