Journal Club Usage d’AINS en gériatrie

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1 Journal Club Usage d’AINS en gériatrie
David Bacon PGY-2 Médecine Familiale Université McGill CSSS Jardins Roussillon 2 octobre 2012

2 Survol Épidémiologie Classes d’AINS Mécanisme d’action
Effets indésirables et prévention d’effets indésirables Polypharmacie et interactions Avenir des AINS A comprehensive talk on the use of NSAIDs would extend far beyond the allotted time. Given this talk is in the context of a geriatrics rotation, here are the main topics I will addess:

3 Épidémiologie Patients > 65 ans:
Reçoivent >90% des prescriptions d’AINS 10-34% en prennent quotidiennement 70% s’en servent au moins 1x/semaine

4 Épidémiologie Prescriptions d’AINS (É-U, 2000): Coût:
Coût: Presque 5 milliard $US Argent supplémentaire dépensé sur AINS en vente libre: 2 milliard $US Coût de gestion des complications gastro-intestinales secondaire à usage d’AINS 86% > que coût des prescriptions Two main factors in the economic impact of GI complications secondary to NSAID use are the cost of hospitalisation and the cost of prevention. When these indirect costs are taken into account, the total cost of NSAID use is 86% greater than the actual cost of the NSAID prescription.

5 Classes d’AINS 4 catégories: Salicylates
Acide proprionique et ses dérivés (AINS-non-stéroïdiens) e.g. ibuprofène, naproxen sodium Para-aminophenol* Inhibiteurs du COX-2 Salicylates: includes acetylsalicylic acid (ASA) and nonacetylated dervatives (choline magnesium trisalicylate and salsalate) Proprionic acid derivatives (ns-NSAIDs): ibuprofen, fenoprofen, naproxen sodium Para-aminophenol: includes only acetaminophen: classified as an NSAID because of its weak anti-inflammatory effects, although it has a different mechanism of action than other NSAIDs. Acetaminophen is an active metabolite of phenacetin, an analgesic and anti-pyretic drug that is no longer approved for clinical use (associated with methemoglobinemia, renal toxicity, and bladder carcinoma) COX-2 inhibitors: includes celecoxib (Celebrex), rofecoxib (Vioxx), valdecoxib, etoricoxib, and lumiracoxib. Developed with the intent to diminish GI toxicity in the treatment of patients with inflammatory disorders because COX-2 is abundant in inflamed tissues (i.e. synovial tissue in arthritis) but is present in only small amounts in the GI tract. *celecoxib is the only drug in the class on the market in the USA*. Rofecoxib was withdrawn in 2004 after it was shown to significantly increase the incidence of AMI, stroke, and (in older individuals), heart failure

6 Mécanisme d’action Enzymes cyclooxygénase (COX) enzymes convertissent acide arachidonique en prostaglandines Prostaglandines sensibilisent nerfs nocicepteurs AINS diminuent la synthèse des prostaglandines par enzymes COX Image 1. Trajet métabolique de l’acide arachidonique et exemples de tissus affectés par prostanoïdes et leukotriènes. PLA2 = phospholipase A2, COX = cyclooxygénase, 5-LOX = 5-lipoxygénase, TXA2 = thromboxane A2, PGE2 = prostaglandine E2, PGI2 = prostaglandine I2, LT= leukotriène (A4, B4, C4, D4, E4), VSMC = muscles lisses vasculaires, CNS = système nerveux central, VEGF = facteur de croissance vasculaire endothélial, MO = macrophages

7 AINS-ns vs. sélectifs à COX-2
COX-1 est omniprésent dans les tissus Important pour protection de muqueuses gastrique Agrégation des plaquettes Propriétés antipyrétique, analgésique, et anti-inflammatoire sont liées à l’inhibition du COX-2 AINS sélectifs à COX-2 ont été développés pour diminuer la toxicité gastro-intestinale COX-2 est induite par les cytokines ou facteurs de croissance pour moduler l’inflammation des tissus et leur nociception

8 Question Quel AINS offre une protection primaire et secondaire contre les maladies cardiovasculaires? L’aspirine est le seul AINS prouvé à faire ceci à présent Risque cardiovasculaire total diminué jusqu’à 25% (en protection secondaire)

9 Aspirine Agit sur COX-1 et COX-2
Inhibition COX-1 mène à inhibition de la production de la prostaglandine H2 + thromboxane A2 (TxA2) + prostacycline (PGI2) TxA2 joue un rôle pour l’agrégation des plaquettes; TxA2 produite par plaquettes PGI2 joue un rôle dans la vasodilatation et dans l’inhibition de l’agrégation des plaquettes t1/2: 15 minutes Mature platelets lack the ability to synthesize new COX-1, and thus fully functional platelet activity depends on replacement of platelets by new one (t1/2 of platelets: 4 days); thus, we advise patients to discontinue use of aspirin 1 week prior to surgery, to allow a sufficient number of functional platelets to be present. However, endothelial cells have the ability to regenerate COX-1, and thus the net effect of inhibition of prostacyclin (PGI2) production is less significant than inhibition of TxA2 production. Aspirin also reduces endothelial cell production of prostacyclin (PGI2), an inhibitor of platelet aggregation and a vasodilator. Localized to the site of coagulation is a balance between the levels of platelet derived TxA2 and endothelial cell derived PGI2. This allows for platelet aggregation and clot formation but preventing excessive accumulation of the clot, thus maintaining blood flow around the site of the clot. Endothelial cells regenerate active COX faster than platelets because mature platelets cannot synthesize the enzyme, requiring new platelets to enter the circulation (platelet half-life is approximately 4 days). Therefore, PGI2 synthesis is greater than that of TxA2. The net effect of aspirin is more in favor of endothelial cell-mediated inhibition of the coagulation cascade.

10 Vrai ou Faux? La co-administration de l’aspirine à bas dosage avec un AINS non sélectif amplifie l’effet antiplaquettaire (i.e. plus de diminution de l’agrégation des plaquettes)? Faux En effet, l’inverse est le case – les AINS-ns peuvent diminuer ou même éliminer l’effet protectrice cardiovasculaire de l’aspirine

11 Acetyl group forms covalent bond with serine 529 (located adjacent to catalytic site, but not within it), resulting in irreversible inhibition of COX-1. Ibuprofen and other ns-NSAIDs (ns = non-selective) bind reversibly to the residue, and thus can be eliminated, eradicating significant inhibition of platelet TxA2 and thereby permitting unimpeded platelet aggregation. Serum half-life of aspirin: 15 minutes; ibuprofen: 2 hours. Therefore, if both drugs are co-administered, the ibuprofen may bind to serine 529 (reversible inhibition), interfering with aspirin binding to the site (irreversible inhibition). Aspirin is excreted (shorter half-life), and when ibuprofen unbinds, there lacks the presence of the expected aspirin-mediated irreversible inhibition of TxA2 is no longer present.

12 Épidémiologie: effets indésirables
≥25% des patients qui prennent des AINS ont un effet indésirable 30-40% des saignements gastro-intestinaux sont attribuables aux AINS

13 Effets indésirables majeurs
Toxicité gastro-intestinales Cardiovasculaire Rénal Neurologique Maladie respiratoire exacerbée par l’aspirine

14 Effets indésirables majeurs
Toxicité gastro-intestinale Dyspepsie, pyrosis, nausée, vomissements, douleur abdominale (15-40%) Symptômes non prédictifs du risque de complications gastro-intestinales: 50-60% des patients ne vivent aucuns symptômes d’avertissement GI Toxicity Dyspepsia, pyrosis, nausea, vomiting abdominal pain (15-40% of users) – leads to discontinuation of NSAID therapy in ~10% of users. However, not predictive of appearance of GI complications, 50-60% of patients with complications are asymptomatic Upper and Lower GI bleeds and ulcer perforations NSAID-induced peptic ulcers can occur anywhere in the stomach (Type V ulcers, Modified Johnson Classification of peptic ulcers) Mortality 16th most common cause of death in USA (1998) 15.3 deaths/100,000 NSAID/aspirin users (Spain, 2005)

15 Effets indésirables majeurs
Toxicité gastro-intestinale (suite) Lésions des muqueuses et ulcères endoscopiques de signification clinique indéterminée Saignements haut et bas digestifs et ulcères perforés Mortalité 16e plus commune cause de décès aux États-Unis (1998) 15.3 décès/100,000 usagers d’AINS/aspirine (Espagne, 2005) Mucosal lesions and endoscopic ulcers with unclear clinical significance Gastric ulcers (15-20%) of users, duodenal (5-8%), small bowel ulcers (8%). Capsule endoscopy reveals erosive disease (defined as mucosal breaks) in 33% of chronic NSAID users Upper and Lower GI bleeds and ulcer perforations NSAID-induced peptic ulcers can occur anywhere in the stomach (Type V ulcers, Modified Johnson Classification of peptic ulcers) Mortality 16th most common cause of death in USA (1998) 15.3 deaths/100,000 NSAID/aspirin users (Spain, 2005)

16 Facteurs de risque pour pathologie haute digestive reliée aux AINS
Age > 75 ans  groupe haut-risque Risque similaire chez les patients avec antécédents d’ulcères digestifs Facteurs de risque Facteurs “protecteurs” ATCD d’ulcère haut digestif ou de saignement d’ulcère Usage concomitant d’agents anti-sécrétoires (IPPs) Usage concomitant d’anticoagulants Usage concomitant de nitrates Usage de 2 AINS (incluant l’ AAS à bas dosage) Haute dose d’AINS (ou usage de piroxicam, ketorolac, or ketoprofen) Age > 60 ans Maladie sévère Infection à H. pylori Usage concomitant de corticostéroïdes Usage chronique d’AINS Usage concomitant d’ISRS

17 Effets indésirables majeurs
Cardiovasculaire Augmentation moyenne de tension artérielle systolique de 5 mm Hg Augmentation du risque d’infarctus du myocarde aigu, d’insuffisance cardiaque, et d’AVC avec certains inhibiteurs sélectifs du COX-2 (rofecoxib – retiré du marché) AINS et inhibiteurs du COX-2 ne devraient pas être utilisés de 3 à 6 mois après un évènement cardiaque aigu, incluant un infarctus aigu du myocarde avec ou sans intervention coronarienne Risque de morbidité augmenté All NSAIDs have the potential to aggravate hypertension, congestive heart failure, and edema. Selective inhibition of COX-2 may produce a relative reduction in endothelial production of prostacyclin. Prostacyclin has >= 2 significant circulatory effect: Aterial vasodilation through arteriolar smooth muscle cell relaxation The inhibition of platelet aggregation with preservation of platelet production of the active form of TxA2 COX-2 inhibition may cause a prostanoid imbalance that increases the propensity for intravascular thrombosis, along with increased myocardial tissue edema and secondary increase in infarct size in patients with AMI

18 Effets indésirables majeurs
Rénal Insuffisance rénale aigue dépendante du volume Diminution de la filtration glomérulaire Augmentation de la rétention du sodium The renal system relies on the vasodilatory effects of prostaglandins produced primarily by COX-2. This dependence is more marked in persons with renal disease, CHF, or cirrhosis. All NSAIDS (selective and non-selective) can cause volume-dependent renal failure, as well as renal failure from interstitial nephritis and nephritic syndrome. NSAIDs should be avoided in persons with preexisting renal disease, congestive heart failure, or cirrhosis to prevent acute renal failure. Patients with impaired renal function receiving COX-2 inhibitors or ns-NSAIDs should have close monitoring of BP and renal function, including measurement of blood urea nitrogen, serum potassium and serum creatinine < 2 weeks after beginning the NSAID

19 Effets indésirables majeurs
“Doses d’aspirine cardioprotectrices” Neurologique Usage chronique d’aspirine augmente légèrement le risque d’AVC hémorragique (↑ par 12 évènements/100,000 personnes) Par contre, bienfaits: ↓ I.M. par 137 évènements/100,000 personnes ↓ AVC ischémiques par 39 évènements/100,000 personnes Risque peut surpasser bienfaits pour patients à bas risque asymptomatiques

20 Effets indésirables majeurs
Neurologique (suite) Risque peut surpasser bienfaits chez patients à bas risque asymptomatiques i.e. risque d’un évènement cardiovasculaire sur 10 ans du patient devrait être ≥6% avant une prescription d’AAS pour prévention primaire Calculer risque avec outil Framingham

21 Maladie respiratoire exacerbée par l’aspirine
Inhibition du COX-1 peut rediriger la dégradation d’acide arachidonique vers le trajet des leukotriènes Pas via IgE (i.e pas une vraie hypersensibilisation) Aspirin exacerbated respiratory disease may present as bronchospasm in those with underlying asthma, bronchospasm in those with inflammation affecting the entire respiratory tract, as acute attacks of flushing, conjunctival injection, and nasal congestion. Patients with AERD may have concomitant chronic rhinosinusitis and nasal polyposis

22 Maladie respiratoire exacerbée par l’aspirine
Éléments de maladie respiratoire exacerbée par l’aspirine: Bronchospasme Érythème Injection conjonctivale Congestion nasale Être aux aguets chez patients avec: Rhinosinusite chronique Polypes nasales Aspirin exacerbated respiratory disease may present as bronchospasm in those with underlying asthma, bronchospasm in those with inflammation affecting the entire respiratory tract, as acute attacks of flushing, conjunctival injection, and nasal congestion. Patients with AERD may have concomitant chronic rhinosinusitis and nasal polyposis

23 Prévention d’effets indésirables
Protection gastro-intestinale Inhibiteurs de pompes à protons (IPPs) diminuent l’incidence des symptômes gastro-intestinaux et d’ulcères chez patients faisant usage d’AINS ou d’inhibiteurs du COX-2 NNT = 3 lorsque IPP donnés avec AINS/aspirine pour prévention d’ulcère gastroduodénaux chez les personnes âgées Sauf si patient à risque très élevé pour ulcères (e.g. ATCD d’hémorragie digestive haute), combinaison IPP + inhibiteur COX-2 pas rentable Misoprostol (analogue de prostaglandine) peut aussi être administré, mais est associé à troubles gastro-intestinaux, alors mal toléré Antagonistes d’histamine (H2) sont non-efficaces comme prophylaxie, sauf à double-dosage Inhibiteurs COX-2 Prévention d’hypertension artérielle: Usage de bloqueurs des canaux calciques est recommandé si hypertension artérielle suit usage d’AINS, car plusieurs médicaments antihypertenseurs requièrent un haut dosage si utilisés de paire avec AINS (voir section “Polypharmacie”) Note: GI ulcer scars rely on induced COX-2 to maintain integrity; thus ns-NSAIDs and COX-2 inhibitors increase the risk for GI bleeding.

24 Vrai ou Faux L’aspirine enrobée à été prouvée de diminuer le risque de saignements gastro-intestinaux reliés à l’AAS de bas dosage? Faux De plus, ceci altère la pharmacocinétique de façon défavorable si usage de multiples AINS (voir prochaine diapo) AAS > 81mg/jr cause toxicité gastro-intestinale; AAS > 325 mg/jr cause plus de toxicité gastro-intestinale que les autres AINS

25 Polypharmacie – Interactions
Interactions communes des AINS: Aspirine + AINS Usage concomitant peut éliminer effets protecteurs cardioprotectifs de l’aspirine AAS devrait être prise ≥ 2 heures avant AINS-ns pour éviter interférence (ou AINS-ns devraient être pris ≥8 heures avant l’AAS pour usage cardioprotectrice) ASA should be taken ≥ 2 hours before the ns-NSAID to avoid interference by ns-NSAIDs on the cardioprotective effect of low-dose ASA on platelet aggregation. Enteric coated formulation may delay absorption of ASA, making timing for ns-NSAID administration more challenging

26 Polypharmacie – Interactions
Diminue l’effet antihypertenseur des: β-bloqueurs, ARAs, diurétiques, bloqueurs α T.A. systolique ↑ 4 mm Hg à été démontré d’augmenter les risques pour évènements cardiovasculaires par >40% chez patients avec hypertension artérielle (étude VALUE) Warfarine: INR peut augmenter avec AINS-ns Aucun changement significatif d’INR avec inhibiteurs COX-2 Patients with pre-existing hypertension should have careful BP monitoring when taking nonaspirin NSAIDs, including COX-2 inhibitors, especially within the first 3 months of the start of treatment with NSAIDs. Normotensive individuals with multiple CV risk factors or histories of CV events should have close BP monitoring for >= 2-4 weeks after starting COX-2 inhibitors ns-NSAIDs and, even if there is no increase in BP, at least every 3 months thereafter. Self-monitoring of BP should be encouraged in patients with CV disease who are taking NSAIDs. Patients with CV disease who develop hypertensions after starting NSAIDs, as the first step in BP control, should discontinue the NSAIDs or decrease the NSAID doses. Patients developing hypertension on NSAIDs should receive antihypertensive pharmacologic treatment when NSAID discontinuation is not possible or dose reduction is ineffective or is not feasible. As with addition of other medications to stable anticoagulation regimens with warfarin, INR should be monitored over the first few weeks after adding NSAIDs to a regimen.

27 Avenir des AINS Prévention de la maladie de Parkinsons?
Traitement ou prophylaxie contre l’adénocarcinome du colon

28 À retenir: plusieurs AINS sont disponibles en vente libre
N’oublions pas de poser des questions à propos de leur usage à vos patients (surtout les patients âgés) Merci! 