Stratégies thérapeutiques dans la Polyarthrite Rhumatoïde en 2011

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1 Stratégies thérapeutiques dans la Polyarthrite Rhumatoïde en 2011
Bernard Combe

2 Stratégies thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde
Objectifs Moyens thérapeutiques Outils Concepts Stratégies thérapeutiques PR débutante PR établie/MTX.IR PR établie anti-TNF.IR

3 Polyarthrite Rhumatoïde Des mécanismes au pronostic
Réponse inflammatoire pathologique Réponse immunitaire Inflammation articulaire Lymphomes Complications cardiovasculaire Infections Ostéoporose Temps La prévalence de la PR est connue : 0.3 à 0.8 % de la population adulte (probablement 0.5% en France)  La sévérité de la PR est confirmée : - sévérité liée à la douleur et aux destructions - sévérité liée aux complications extra-articulaires … et surtout au risque cardiovasculaire spécifique à la PR La PR est synonyme de handicap et de mortalité accrue Destruction articulaire Facteurs génétiques et environmentaux Symptômes Inflammation Infra-clinique Polyarthrite rhumatoïde Klareskog L, Rheumatoid arthritis, Lancet 2009 ; 373 :679-72

4 Les objectifs thérapeutiques de la PR en 2010
Contrôler la progression radiographique Prévenir le handicap irréversible Induire et maintenir la rémission Prévenir les complications générales : cardiovasculaires , ostéoporose…. La rémission (disparition des symptômes et surtout arrêt de progression de la maladie = prévention des destructions ostéo-articulaires irréversibles) est aujourd’hui un objectif réaliste grâce aux nouvelles stratégies thérapeutiques (2-3-4) Le meilleur moyen d’atteindre ces objectifs est d’obtenir et de maintenir la rémission

5 Disease activity status : Remission prevents progression of joint damage
Disease Activity Categories by SDAI* Progression of vdH-Sharp Score *Similar results when using CDAI Smolen et al. Ann Rheum Dis 2008 online first

6 Treat to Target initiative & EULAR recommendations
1- The primary target for treatment of rheumatoid arthritis should be a state of clinical remission Treatment should be aimed at reaching a target of remission or low disease activity as soon as possible in every patient… 2- Clinical remission is defined as the absence of signs and symptoms of significant inflammatory disease activity 3- While remission should be a clear target, based on available evidence low disease activity may be an acceptable alternative therapeutic goal, particularly in established, long-standing disease … Smolen J et al Ann Rheum Dis 2010; 69:631-7

7 Stratégies thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde
Objectifs Moyens thérapeutiques Outils Concepts Stratégies thérapeutiques PR débutante PR établie/MTX.IR PR établie anti-TNF.IR

8 Moyens thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde
Traitements de fond DMARDs synthétiques DMARDs biologiques Médicaments symptomatiques Corticoïdes AINS Antalgiques Traitements locaux Infiltrations, synoviorthèses Chirurgie Rééducation Education thérapeutique

9 Evolution des stratégies dans la polyarthrite rhumatoïde
Comment atteindre les objectifs ? Remission Clinique Radiographique “Low disease activity” Objectif «Rémission» Concepts Outils Diagnostic précoce Traitement précoce indispensable Contrôle étroit de l’activité Traitement intensif DMARDs synthetiques Association de DMARDs conventionnels Biothérapies

10 … DMARDs in RA Anti-Bcells rituximab… Biologics TNF Blockers
Synthetic DMARDs Methotrexate Leflunomide Sulfasalazine Combinations … Biologics TNF Blockers etanercept monoclonal ab Anti-Bcells rituximab… Anti-Tcells abatacept anakinra tocilizumab

11 TNF blockers Abatacept Rituximab Tocilizumab
Biologics in RA TNF blockers Abatacept Rituximab Tocilizumab EMEA FDA EMEA FDA EMEA FDA EMEA FDA 1st line DMARD IR-DMARD (MTX) IR-anti-TNF 1st line Biologics EULAR ACR

12 Evolution des stratégies dans la polyarthrite rhumatoïde
Comment atteindre les objectifs ? Remission Clinique Radiographique “Low disease activity” Objectif «Rémission» Concepts Outils Diagnostic précoce Traitement précoce indispensable Contrôle étroit de l’activité Traitement intensif DMARDs synthetiques Association de DMARDs conventionnels Biothérapies

13 Structural efficacy of very early DMARD start in early arthritis
Patients from the French ESPOIR cohort: Swelling of at least 2 joints not explained by an other diagnosis than RA Duration of 6 weeks-6 months No DMARD/corticosteroids Mean delay (±sd) between first swollen joint and inclusion = 103 ± 52 jours Radiographic evaluation (Sharp/van der Heijde) at baseline and 1 year visit Progression of Total score 30% of the patients Efficacy of early DMARD introduction Methotrexate, leflunomide, TNF-blockers Within 3 months after symptom onset Propensity analysis: Adjustment for the severity of the disease, determined by the need for a DMARD during the first 6 months: 5 10 15 20 25 30 35 40 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 n=813 Lukas C et al. EULAR 2010: FRI0137

14 Structural efficacy of very early DMARD start in early arthritis
Patients treated within 6 months have a more severe radiographic outcome (p=0.026) After adjustment, radiological progression decreased in patients treated within 3 months: Estimated marginal mean : 1.11 [0.95;1.27] SHS unit, versus 1.59 [1.48;1.69] (p<0.001) Propensity 4th Quintile Propensity 5th Quintile Lukas C et al. EULAR 2010: FRI0137

15 Contrôle serré et stratégie prédéfinie
Revue systématique de la littérature sur la période 1995 à 2008  Différence pondérée des moyennes : méta-analyse sur 6 articles Contrôle serré sans protocole prédéfini Van Hulst, 2008 Fransen, 2003 Contrôle serré avec protocole prédéfini Fransen, 2005 Contrôle serré sans protocole prédéfini 0,25 (IC95 : 0,03-0,46) Grigor, 2002 Goekoop, 2009 Verstappen, 2007 Contrôle serré avec protocole prédéfini 0,97 (IC95 : 0,64-1,3) Le concept de contrôle serré (tight control) repose sur une gestion des traitements adaptée à l’activité de la PR. En fait, cela regroupe plusieurs réalités en pratique, ce qui a conduit des auteurs néerlandais à faire une revue systématique de la littérature publiée depuis 1995, date à laquelle cette notion est apparue (« It’s time to aim remission », avait dit P. Emery cette année-là). Au total, 6 essais contrôlés et randomisés comparant un contrôle serré à une stratégie de prise en charge usuelle ont été examinés et leurs données agrégées dans le cadre d’une méta-analyse en 2 parties. La première a concerné 3 essais dans lesquels un contrôle serré avait été mis en place dans l’un des bras sans être associé à la définition précise des enchaînements thérapeutiques en cas de réponse inadéquate (c’est-à-dire d’objectif thérapeutique non atteint). Ces 3 essais avaient mis en évidence un bénéfice potentiel du contrôle serré à la limite de la significativité ; l’analyse agrégée (différence pondérée des moyennes) révélait alors une différence significative (l’augmentation des effectifs dans l’analyse agrégée aboutissait à une plus grande puissance), mais de faible ampleur. À l’opposé, 3 essais combinant contrôlé serré et schéma d’escalade thérapeutique prédéfini, tous positifs, étaient associés dans une même méta-analyse, mettant en évidence à la fois une différence pondérée significativement positive et une intensité d’effet importante par rapport au bras témoin. -0,4 -0,2 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 Différence moyenne dans le changement de DAS28 Schipper LG et al Rheumatology 2010;49:

16 Les traitements “intensifs” biothérapies + MTX
sont supérieurs au MTX seul dans les PR débutantes Réponse clinique Induction de rémission Progression structurale ….. Comet Premier Aspire BeSt Agree Image ….et de nombreuses autres sans acronyme!

17 TEMPO: DAS Remission à 52 semaines
Remission dans la PR établie et la PR récente TEMPO: DAS Remission à 52 semaines COMET: DAS28 remission & “low disease activity” à 52 sem 10 20 30 40 50 60 70 MTX (n=263) 64* 5 10 15 20 25 30 35 40 ETN + MTX (n=265) 35* 50* 41 Patients (%) Patients (%) 28 16 13 MTX (n=228) ETN (n=223) MTX + ETN (n=231) Rémission DAS28 DAS28  3.2 *P < 0.01 combination vs MTX ou etanercept P < 0,001, ANCOVA The percentages of patients achieving remission (DAS <1.6) at week 52 were 14%, 18%, and 37%, for the methotrexate, etanercept, and combination groups, respectively. Klareskog L, et al. Lancet ;363:675-81; van der Heijde D et al. Ann Rheum Dis 2005 ;64: Emery P et al Lancet, 2008;372:375-82 17

18 Rheumatoid arthritis : therapeutic strategy
Diagnosis confirmation Predictive factors of severity Patient characteristics * age, comorbidities…. * Patient wishes Drugs : benefit / risk ratio Joint activity Therapeutic choices Plusieurs facteurs prédictifs de sévérité (destruction ostéo-cartilagineuse) de la PR ont été identifiés dans différentes cohortes : La présence d’érosions à un stade précoce de la maladie La VS ou la CRP élevée La présence de facteur rhumatoïde (surtout si titre élevé) La présence d’Ac anti-CCP La présence d’allèle HLA-DR4 Le risque de PR sévère est d’autant plus élevé que plusieurs facteurs de risque sont présents (effet cumulatif)

19 New classification criteria for RA
2010 ACR/EULAR for the classification & diagnosis of rheumatoïd arthritis ≥ 1 1 swollen joint Not best explained by another disease Yes No New criteria for RA fulfilled? No RA RA Typical RA erosion on X-ray Joint involvement(0-5) 1 large joint 2-10 large joints 1 1-3 small joints (large joints not counted) 2 4-10 small joints (large joints not counted) 3 > 10 joints (at Least one small joint) 5 Sérology (0-3) RF négative ET ACPA négative RF low level (1 à 3 x ULN ) OR ACPA low level (1 à 3 x ULN) RF high level(> 3 x ULN) OR ACPA high level (> 3 x ULN) Symptoms duration (0-1) < 6 weeks ≥ 6 weeks Acute Phase reactants (0-1) CRP normal AND ESR normal CRP abnormal OR ESR abnormal Ces critères préliminaires ont pour objectifs d’aider le clinicien à prendre très tôt une décision thérapeutique par Méthotrexate ou par l’association biothérapie + MTX devant un rhumatisme inflammatoire indifférencié RA: score ≥ 6 Aletaha D, et al. ARD sept 2010 online first & Arthritis Rheum 2010;62: 19

20 EULAR recommendations for the management of early arthritis
Final set of 12 recommendations 12- Monitoring of disease activity should include tender and swollen joint count, patient’s and physician’s global assessments, ESR and CRP. Arthritis activity should be assessed at one to three-month intervals, as long as the remission is not achieved. Structural damage should be assessed by X-rays every six to twelve months during the first few years. Functional assessment (eg. HAQ) can be used to complement the disease activity and structural damage monitoring. Combe et al. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66: 34-45

21 Which composite score can we use?
DAS DAS 28 SDAI CDAI Disease activity score Simplified disease activity index Clinical disease activity index Components Ritchie articular index (0-78) SJC (0-44) ESR Patient’s global assesment on VAS (0-100) TJC (0-28) SJC (0-28) CRP Physician’s global assesment on VAS (0-100) Range Quantitative scale (0-10) xith Gaussian distribution Quantitative scale (0-9.4) xith Gaussian distribution Sum of 5 components (0,1- 86) Sum of 4 components (0- 76) High disease activity DAS> 3,7 DAS 28> 5,1 SDAI> 26 CDAI> 22 Moderate disease activity 2,4<DAS ≤ 3,7 3,2<DAS 28≤ 5,1 11<SDAI ≤ 26 10<CDAI ≤ 22 Low disease activity DAS ≤ 2,4 DAS 28 ≤ 3,2 SDAI ≤ 11 CDAI ≤ 10 Remission DAS < 1,6 DAS 28< 2,6 SDAI ≤ 3,3 CDAI ≤ 2,8 Smolen J et al. Rheumatology 2003;42:244-57; Aletaha D Arthritis Rheum 2005; 52:

22 La PR est une maladie hétérogène
Prédire l’avenir d’une PR Facteurs prédictifs de progression articulaire Érosions articulaires précoces Importance de l’activité initiale VS/CRP Activité clinique ACPA (anti-CCP) Facteur rhumatoïde HLA-DRB1*04 Morel J, Combe B. Best Pract Res Clin. Rheumatol. 2005;19:137 La PR est une maladie hétérogène Meilleur facteur prédictif : présence d’érosion articulaire précoce Ces facteurs prédictifs sont surtout important sous traitement standard et gommés par l’utilisation des anti TNF Rôle du traitement initial Délai d’instauration Type de traitement : « intensif » versus « standard» Facteur prédictifs de réponse thérapeutique ?

23 Stratégies thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde
Objectifs Moyens thérapeutiques Outils Concepts Stratégies thérapeutiques PR débutante PR établie/MTX.IR PR établie anti-TNF.IR

24 PR débutante = Fenêtre d’opportunité
Inflammation réversible Absence de lésions irréversibles Meilleure réponse thérapeutique Erosions/destruction dans la PR Surviennent précocement Sont principalement médiées par l’inflammation Rémission La meilleure façon de prévenir/stopper les lésions articulaires (sauf avec anti-TNF ) La meilleure façon de prévenir/réduire le handicap Plus facile à atteindre dans les PR débutantes

25 EULAR 2010 : Recommandations Prise en charge de la PR débutante
Objectif : Rémission ou faible niveau d’activité RECO 1 Un traitement de fond “synthétique” devrait être débuté dès que le diagnostic de PR est confirmé RECO 2 Le traitement devrait avoir pour but d’atteindre comme “cible” la rémission ou le faible niveau d’activité dès que possible chez tous les patients; tant que l’objectif n’est pas atteint, l’ajustement du traitement devrait être réalisé par une surveillance stricte et fréquente RECO 3 Le méthotrexate devrait faire partie de la première stratégie thérapeutique chez les patients avec une PR active. Smolen J. et al.Ann Rheum Dis 2010;-69:964-75

26 Etude COMET ● Rémission (DAS28 < 2
Etude COMET ● Rémission (DAS28 < 2.6) ● Inhibition de la progression radiographique à la semaine 52 PR récentes ≥ 3 mois et ≤ 2 ans ; Patients naïfs de MTX MTX (n=263) ETN + MTX (n=265) MTX (n=230) ETN + MTX (n=246) 80% (n=196) 64 59% (n=135) 2.44 50 41 28 % de patients % de patients 0.27  Rémission DAS28 DAS28  3.2 STS m ≤ 0,5 Variation moyenne du STS modifié à 52 semaines % patients sans progression radiologique à 52 semaines Semaine 52 * P < 0,001, ANCOVA Emery P et al. Lancet, 2008; 372:375-82

27 Tous les patients bénéficient-ils d’un traitement intensif d’emblée ?
Etude ASPIRE : évolution structurale à 1 an 0.00 10.00 20.00 30.00 40.00 50.00 60.00 Probabilité cumulée % 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Variation du Score total de sharp modifié par vDH MTX + placebo IFX 3 mg/kg + MTX IFX 6 mg/kg + MTX Environ 70 % des patients ne progressent pas quel que soit le traitement Tt intensif nécessaire pour 30 % des patients : ceux qui progressent le plus sont ceux sous MTX D’où la nécessité d’identifier au mieux les patients potentiellement progresseurs radiologiquement Smolen et al. Arthritis Rheum 2006; 54:

28 2008 ACR Recommendations in Early RA
EULAR Recommendations for the management of RA with synthetic and biological DMARDs 14. Les patients naïfs de traitement de fond avec des facteurs de mauvais pronostic devraient être considérés pour recevoir d’emblée l’association methotrexate plus biothérapie Smolen J et al ,EULAR 2009;Ann Rheum Dis in press 2008 ACR Recommendations in Early RA Difficultés remboursement Eléments de mauvais pronostic DMARDs non biologiques Anti-TNF et MTX Faible ou modérée < 6 mois Non Elevée < 3 mois Oui Activité de la PR Elevée > 3 mois Saag et al. Arthritis Rheum. 2008;59:762-84

29 Cible thérapeutique atteinte
PHASE 1 PR certaine CI au MTX Pas de CI au MTX GC Faible dose Forte dose Traitement court LFN, SSZ, SOIM MTX Cible thérapeutique atteinte en 3-6 mois PHASE 2 NON OUI CONTINUER Smolen J. et al.Ann Rheum Dis 2010;-69:964-75

30 Stratégies thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde
Objectifs Moyens thérapeutiques Outils Concepts Stratégies thérapeutiques PR débutante PR établie/MTX.IR PR établie anti-TNF.IR

31 The BeSt trial : SSA: switching vs adding
3 6 9 12 15 18 21 24 time (months) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Percentage remaining on SSA group 1 sequential monotherapy group 2 step-up therapy N=138, 69 in group 1, 69 in group 2

32 The BeSt trial : Leflunomide vs MTX+SSA+HCQ
3 6 9 12 15 18 21 time (months) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Percentage remaining on 3rd step p=0.06 group 1 sequential monotherapy group 2 step-up therapy N=98, 54 in group 1, 44 in group 2

33 Trithérapie conventionnelle ou anti-TNF en cas de réponse inadéquate au MTX : étude SWEFOT (1)
Essai contrôlé randomisé chez des PR actives (DAS28 > 3,2) sous MTX 487 PR récentes : MTX 20 mg/semaine pendant 3-4 mois À 4 mois, randomisation DAS28 > 3,2 : 258 patients (DAS28 moyen : 5,9) A : MTX + SSZ + HCQ (si intolérance, recours à la CsA) ; n = 130 B : MTX + IFX (si intol., recours à l’ETN) ; n = 128 Résultats à 2 ans meilleur maintien thérapeutique dans le bras anti-TNF (p < 0,05) % 20 40 60 Bonne réponse EULAR Toute Rémission Bras A Bras B p = NS Patients (%) III - PR : stratégie 100 Autres raisons Intolérance Inefficacité Sorties d’étude 80 60 40 « Compléteurs » L’arrivée des biothérapies a quelque peu éclipsé les associations de traitements de fond conventionnels. Dans BeSt, l’un des bras (le troisième) reposait sur une trithérapie type COBRA et se révélait presque aussi efficace que la stratégie anti-TNF d’emblée. En 2008, les premiers résultats de l’étude SWEFOT ont été rapportés ; cet essai ouvert randomisé et contrôlé a comparé l’efficacité et la tolérance de la triple association MTX + SSZ + HCQ et celles de l’association MTX + IFX chez 258 patients atteints de PR récentes en réponse inadéquate après 3-4 mois de MTX en monothérapie. À un an, on notait un taux significativement plus important de réponse EULAR ou ACR sous MTX + IFX par rapport à la triple thérapie conventionnelle, et globalement un meilleur taux de maintien thérapeutique. À 2 ans, les sorties d’études pour inefficacité étaient significativement plus nombreuses avec la triple association conventionnelle. En revanche, même si le taux de répondeurs était numériquement plus important sous anti-TNF, la différence n’était plus significative. Switch autorisé Maintien traitement intial 20 Bras A Bras B La Lettre du Rhumatologue ACR D’après Van Vollenhoven (1010, LB6)

34 Probabilité cumulée de progression
Trithérapie conventionnelle ou anti-TNF en cas de réponse inadéquate au MTX : étude SWEFOT (2) Progression structurale à 2 ans sur le score de Sharp modifié (SHS) Progression significativement inférieure dans le bras anti-TNF à 2 ans 0-12 mois 0-24 mois 12-24 mois 2 4 6 8 10 p = 0,009 p = 0,011 p = 0,206 Variation SHS Probabilité cumulée de progression Bras A 5 10 15 20 25 40 60 80 100 % Variation SHS Bras B III - PR : stratégie Les résultats structuraux de l’étude SWEFOT restent quant à eux tout à fait en faveur des biothérapies. La variation moyenne du score de Sharp modifié par Van der Heijde (SHS) était significativement inférieure dans le bras MTX + IFX. La présentation graphique en « cumulative plot » montre en outre que cette différence de progression n’est pas le fait de quelques patients, puisque près de 60 % d’entre eux progressent sous trithérapie. Au total, cette étude, qui n’est pas exempte de biais du fait de son caractère ouvert, est en faveur d’un meilleur rapport efficacité-tolérance des anti-TNF par rapport aux triples associations conventionnelles. L’utilisation des anti-TNF chez les patients en réponse inadéquate au MTX est associée à un meilleur maintien thérapeutique à 2 ans une moindre progression structurale La Lettre du Rhumatologue ACR D’après Van Vollenhoven (1010, LB6)

35 EULAR RECOMMENDATIONS FOR THE MANAGEMENT OF RA WITH SYNTHETIC AND BIOLOGICAL DMARD’s
RECO 7: If the treatment target is not achieved with the first DMARD strategy, additional of a biological DMARD should considered in case of presence of individual poor prognostic factors. In the absence of poor prognostic factors a switch to another synthetic DMARD strategy should be considered. RECO 8: In patients responding insufficiently to MTX and/or other synthetic DMARDs with or without glucocorticoids, biological DMARDs should be commenced; current practice would be to start a TNF inhibitor (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab) which should be combined with methotrexate Smolen J. et al.Ann Rheum Dis 2010;-69:964-75

36 Stratégies thérapeutiques pour un patient sous MTX insuffisant à dose maximale tolérée ≥ 3 mois
La PR est active, ou évolutive, ｷsoit avec un score de DAS 28 > 5.1 ｷsoit avec un score de DAS 28 >3.2 et une corticodépendance (seuil de 0,1 à 0,15 mg/kg/j ) ｷsoit avec la présence ou la progression des lésions structurales à l‘imagerie Prescrire en fonction du niveau d’activité de la PR, age, comorbidités, souhait du patient MTX associé à anti-TNF alpha ou adalimumab étanercept infliximab (Grade A) oui Association TT de fond MTX associé à MTX associé à sulfasalazine ou ciclosporine ou sulfasalazine et hydroxychloroquine ou léflunomide ou sels d’or rituximab ou abatacept ou anarakinra CI aux anti-TNF alfa (Grade C ) (Grade A) oui Ex : léflunomide, sulfasalazine, azathioprine, hydroxychloroquine étanercept, adalimumab (AP), pas pour infliximab Anti-TNF alpha en monothérapie Si intolérance au MTX Anti-TNF alpha associé à un autre TT de fond que MTX  (Grade C) …soit que la Pr est potentiellement sévère (anti CCP, FR+, Sd inflammatoire bio important) La corticodépendance peut être définie comme une impossibilité de diminuer la posologie sans réactivation de la maladie sous un seuil de 0,1 à 0,15 mg/kg/j (AP) antiTNF en monothérapie: grade C ou B?? (à revoir)

37 Réponse insufisante ou EI
PHASE 2 Réponse insufisante ou EI Facteurs mauvais pronostic présents Facteurs mauvais pronostic absents Second DMARD LFN, SSZ, SOIM Combinaison ± GC + BIOTHERAPIE Anti-TNF Cible thérapeutique atteinte en 3-6 mois NON Cible thérapeutique atteinte en 3-6 mois PHASE 3 NON OUI CONTINUER Smolen J. et al.Ann Rheum Dis 2010;-69:964-75

38 Stratégies thérapeutiques dans la polyarthrite rhumatoïde
Objectifs Moyens thérapeutiques Outils Concepts Stratégies thérapeutiques PR débutante PR établie/MTX.IR PR établie anti-TNF.IR

39 Biologics in patients previously treated with a TNF blocker ACR 50 response at week S24
Pbo +MTX GLM 50 mg +MTX Pbo Aba 10 mg RTX 1000 mg TCZ 4 mg 8 mg Golimumab GO-AFTER Abatacept* ATTAIN Rituximab** REFLEX Tocilizumab*** RADIATE 19 16 22 13 / 25 Rate of ACR50 responders (%) 10 20 30 40 50 60 70 80 N= 6 4 5 25 27 17 29 90 98 256 298 158 161 170 133 201 Trials performed without direct comparisons Although head-to-head studies were not performed, a comparison of the ACR50 response at week 24 for golimumab to other biologics may consider the difference between the response to the biologic agent and the placebo response (Δ). Golimumab is on par with other biologics with regard to ACR50 response.1-4 References 1. Centocor, Inc. Data on file. 2. Genovese M, Luggen M, Kremer J, et al. The impact of disease duration on improvements in ACR responses and remission following abatacept treatment in patients with an inadequate response to anti-TNF therapy in the ATTAIN trial. Arthritis Rheum. 2005;52(suppl 9):S137. 3. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti–tumor necrosis factor therapy: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006; 54: 4. Emery P, Keystone E, Tony HP, et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis. 2008;67: GO-AFTER : patients receiving MTX. Data on file, Centocor. *Genovese, et al. N Engl J Med ; 353: ; **Cohen, et al. Arthritis Rheum ; 54: (REFLEX) (seuls 92 % des patients représentaient des échecs de traitement par anti-TNF); ***Emery P, et al. Arthritis Rheum ; 60: 39

40 Clinical pertinence of switching to a second TNF inhibitor in RA: A systematic review ACR/EULAR responses in 32 studies Criteria Studies(nb) Patients Responders* CI95% p heterog ACR % <0.0001 ACR % <0.0001 ACR % <0.0001 EULAR % <0.0001 Drug survival % <0.0001 at 1-year *pooled data at 3, 6 or 12 months Remy A et al. Clin Exp Rheumatol 2010

41 EULAR RECOMMENDATIONS FOR THE MANAGEMENT OF RA WITH SYNTHETIC AND BIOLOGICAL DMARD’s
RECO 9: Patients with RA who have failed a first TNF inhibitor therapy, should receive another TNF inhibitor, abatacept, rituximab or tocilizumab Smolen J. et al.Ann Rheum Dis 2010;-69:964-75

42 Therapeutic strategy for a patient with inadequate response to an optimal dosage of methotrexate ≥ 3 months Active or evolutive RA with a DAS 28 score > 5.1 with a DAS 28 score >3.2 and long-term steroids (0.1 – 0.15 mg/kg/d) with the presence or progression of structural lesions on radiography To prescribe according to the level of RA activity, age, comorbidities, wish of the patient MTX associated with a TNF blocker Failure If contra-indicated or safety concerns 2nd TNF blocker associated with DMARD MTX associated with RTX or abatacept Failure MTX associated with RTX or abatacept alternative 3rd TNF blocker associated with DMARD

43 Radiographic progression in patients with established RA and inadequate response to MTX or DMARDs
Biologic trial Xray score at 1 year inhibition score biologic MTX of XR MTX progression§ Adalimumab DE SvdH % Infliximab ATTRACT SvdH % Certoluzimab RAPID1 SvdH % Abatacept AIM S.Genant % Tocilizumab LITHE S.Genant % Etanercept TEMPO* SvdH % Rituximab REFLEX** S.Genant % § ratio: difference betwweenscore /score of control *IR-DMARD; mTX « naïve ** IR anti TNF 43 Keystone et al. A&R 2004; Lipsky et al., NEJM 2000; Keystone et al A&R 2008 ; Kremer et al Ann Intern Med 2006; Jones et al ACR 2008;Klareskog et al Lancet 2004; Cohen et al A&R 2006

44 Comment Choisir un anti-TNF dans la PR ?
Efficacité à court terme RCTs Pas de comparaison directe Comparaison indirecte: efficacité clinique et structurale similaire Registres Pas de données consistantes Tolérance Maintien thérapeutique En Faveur ETN Registres Allemand,Danois,Italien,Suedois, Pas de difference Registre Suisse Décision partagée

45 Stratégies thérapeutiques
Verifier le diagnostic Evaluer l’activité de la PR Evaluer la sévérité potentielle Evaluer les comorbidités Décision partagée avec le patient

46 How to choose an anti-TNF
Is safety of etanercept better than those of monoclonal antibodies ? Tuberculosis : yes Ratio Mariette et al. A&R 2009 BSR BR Dixon et al Ann Rheum Dis 2009 FDA Bacterial infections ? Severe lung infections Curtis et al. A&R 2007; Dixon et al. BSR 2008 Viral Infections ? Herpes Zoster RABBIT registry Strangfeld et al. JAMA 2009 Cancer ? Méta-analysis of randomized controlled trials Bongartz et al. JAMA 2006 and ARD 2008 ARTIS Askling et al A&R 2009 Lymphoma ? RATIO Tubach et al. Ann Rheum Dis 2009

47 Cochrane library meta-review: AE withdrawals
Drug comparison Ratio of odds ratios (95% CI) Favors Abatacept vs. adalimumab 0.80 ( ) Abatacept Abatacept vs. anakinra 0.74 ( ) Abatacept vs. etanercept 1.52 ( ) Etanercept Abatacept vs. infliximab 0.56 ( ) Abatacept vs. rituximab 0.93 ( ) Adalimumab vs. anakinra 0.92 ( ) Adalimumab Adalimumab vs. etanercept 1.89 ( ) Adalimumab vs. infliximab 0.70 ( ) Adalimumab vs. rituximab 1.15 ( ) Rituximab Anakinra vs. etanercept 2.05 ( ) Anakinra vs. infliximab 0.76 ( ) Anakinra Anakinra vs. rituximab 1.25 ( ) Etanercept vs. infliximab 0.37 ( ) Etanercept vs. rituximab 0.61 ( ) Infliximab vs. rituximab 1.66 ( ) Singh et al Can Med Assoc J 2009; DOI: /cmaj

48 Critères de réponse EULAR
DAS à Jn DAS 28 à Jn Amélioration du DAS par rapport à J0 1.2 0.6 & 1.2 0.6 2.4 3.2 Bon Répondeur 2.4 & 3.7 3.2 & 5.1 Répondeur Moderé 3.7 5.1 Non répondeur

49 Combien de temps attendre avant de considérer qu’un traitement de fond est inefficace et décider de le changer ? Analyse post-Hoc de l’étude PREMIER Probabilité d’être en rémission à 1 an Variable MTX* ADA + MTX* Sem. 4 (n=183) Sem. 8 Sem.12 (n=184) Sem.26 (n=186) (n=207) (n=210) (n=213) (n=209) DAS28 (valeur absolue) <2.6 59 55 73 71 76 74 86 83 2.6 - <3.2 50 57 46 41 69 66 3.2 - <5.1 40 28 25 11 42 21 ≥5.1 19 17 3 34 32 7 Amélioration DAS28 ≤0.6 5 26 13 >0.6 31 30 56 Chaque nombre = % de pts en rémission DAS28 à 1 an Probabilités estimées pour chaque niveau de DAS28 ou de variation du DAS28 à chaque temps d’évaluation Aimed to answer the following questions: After initiating a therapy because of active disease, how long should we wait before considering this treatment ineffective and deciding to change it?; Is the time to reach this decision the same regardless of the treatment used? PR récentes ADA + MTX vs MTX Results: Probability of remission at 1 year was greater for pts treated with ADA+MTX vs. MTX alone for each level of DAS28 or ΔDAS28 at all time points (p<0.05) Conclusions: Data suggest that the time to the decision to change treatment in pts with early RA may vary, depending on the treatment and the pt's response category. Some patients treated with MTX and presenting non significant improvement of their DAS28 at week 8, or a DAS28 ≥ 5,1 at week 12, or a DAS28 ≥3,2 at week 26 could be considered good candicates for treatment adjustment. In patients treated with ADA+MTX, clinicians should consider waiting ≥6 months before adjusting therapy. Ex : - un patient en rémission à 4 semaines sous anti TNF + MTX ont une probabilité de 76 % d’être en rémission persistante à 1 an En géneral , on considère qu’une variation du DAS < 0,6 n’est pas significative Sous MTX À la semaine 12 , les patients qui restent tres actifs ( DAS>5,1 ou amélioration du DAS< ,0,6 points ont 90 % de chance de ne pas être en rémission à 1 an . Il en est de même des la semaine 8. Sous anti TNF + MTX, en cas de persistance d’activité , on a plus de chance d’être en rémission à 1 an. Dans ce cas, sous anti TNF + MTX, 1 patient sous 4 avec une activité persistante ou une absence de réponse à 6 mois pourra être en rémission à 1 an La probabilité d’être en rémission à 1 an dépend : de la réponse sous traitement du type de traitement Le délai d’évaluation avant ajustement thérapeutique proposé est : de 6 mois sous anti-TNF + MTX entre 8 et 12 semaines pour le MTX Dougados M et al. ACR 2009: 1607

50 Quel délai d’évaluation optimal des anti-TNF après leur initiation ?
Initiation d’un traitement anti-TNF Evaluation de la réponse thérapeutique à 3 mois selon la réponse EULAR Maintien du traitement 3 mois supplémentaires si : Réponse adéquate : DAS28 < 3,2 ou amélioration du DAS28 > 1,2 ou Réponse inadéquate mais possiblité d’amélioration : ex, modification des traitements associés (réduction de la corticothérapie….) ou autre amélioration significative………. Changement thérapeutique si : Absence totale de réponse ET absence d’effet selon avis médecin Intolérance ou effets secondaires Infections sévères Grossesse Optimisation du traitement : Infiltrations Augmentation MTX Ajout MTX ou autre tt fond Passage au MTX sous forme injectable Ajustement du traitement Réévaluation à 6 mois avec le DAS28 Maintien du traitement si réponse adéquate Fautrel B et al. Rev Rhum 2007;74:627-37

51 Smolen J. et al.Ann Rheum Dis 2010;-69:964-75
NICE technology appraisal guidance 130 recommends that the response to treatment with a TNF-α inhibitor should be increased from 3 months to 6 months after the initiation of therapy EULAR 2010 RECO 2: Treatment should be aimed at reaching a target of remission or low disease activity as soon as possible in every patient; as long as the target has not been reached, adjustment of the treatment should be done by frequent (every 1-3 months) and strict monitoring “…..the treatment target should preferably be reached, or almost reached, within 3 months and definitely attained by a maximum of 6 months…..” Adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis. October Smolen J. et al.Ann Rheum Dis 2010;-69:964-75 51

52 Changement biothérapie Cible thérapeutique atteinte
PHASE 3 Réponse insufisante ou EI Changement biothérapie Switch anti-TNF ABA, RTX, TCZ, … ± MTX ± GC Cible thérapeutique atteinte en 3-6 mois OUI NON CONTINUER Smolen J. et al.Ann Rheum Dis 2010;-69:964-75

53 Utilisation des biothérapies en pratique
Respecter les posologies de l’AMM et les indications Association au MTX (doses?) si possible ou autre DMARD Monothérapie : Plutôt ETN ou Tocilizumab Biothérapie de premiere ligne: anti-TNF sauf CI Evaluation de l’efficacité à 3 et 6 mois Information du patient, Respecter bilan préthérapeutique , contre-indications et surveillance recommandés

54 QUESTIONS Place de l’echographie en pratique dans la PR ?
Diagnostic Suivi Remission Decisions thérapeutiques sur ECHO ? Synovites actives au diagnostic, au suivis Erosions Intégration synovites ECHO/IRM dans critères ACR / EULAR? Que penser d’un taux élevé d’anti-CCP chez un patient jeune avec plutot des Tenosynovites que des synovites?

55 Questions Quelle place aux autres traitement de fond conventionnels de la PR ? Leflunomide, sulfasalasine Sels d’or Hydroxychloroquine autres Attitude pratique chez PR jeune avec DAS proche remission? sous MTX + corticoides sous seuil corticodependance (?) mais non sevrable, PR, Cortisone, MTX, biotherapies et herpes / varicelle: Attitude,traitement anti viral,biotherapie, vaccination??? Attitude pratique chez jeune SA, bien sous AINS au long cours?

56 Questions Faut’il viser l’absence de synovite residuelle en ECHO / IRM ? Conduite à tenir si remission sous anti-TNF? Arret biologique ? Arret MTX ? Diminution ou espacement des doses? Quand? Stop AINS / corticoides Remission prolongée /sans progression

57 EULAR RECOMMENDATIONS FOR THE MANAGEMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS WITH SYNTHETIC AND BIOLOGICAL DISEASE MODIFYING ANTIRHEUMATIC DRUGS RECO 12: If a patient is in persistent remission, glucocorticoids should be tapered and one can consider tapering biological DMARDs# especially if this treatment is combined with a synthetic DMARD. RECO 13: In case of sustained long-term remission, cautious titration of synthetic DMARD could be considered, as a shared decision between patient and physician. RECO 15 : When adjusting therapy, factors apart from disease activity, such as progression of structural damage, co morbidities and safety issues should be taken into account Smolen J. et al.Ann Rheum Dis 2010;-69:964-75

58 Stratégie thérapeutique de 2ème intention PR avec faible niveau d’activité
Patient avec une PR de faible niveau d’activité ou en rémission (DAS 28 < 3,2 ou DAS 28 < 2,6) et une absence de progression structurale Réduire progressivement les AINS et la corticothérapie (AP) PR toujours en rémission oui Suivi sur 6 à 12 mois Réduction progressive de la posologie du traitement de fond ou de la biothérapie (AP) PR toujours en rémission DAS 28 < 3,2 ou DAS 28 Pas de progression structurale non Pour diminuer les ttt symptomatiques: PR de faible niveau d’activité ou en rémission Pour diminuer la poso du ttt de fond: nécessité d’absence de lésion structurale oui Possibilité d’envisager un arrêt d’un ou des traitements de fond ou de la biothérapie Se référer aux situations antérieures (Grade B) En cas d’arrêt oui Informer le patient sur le risque de récidive

59 BacK up

60 Cibles thérapeutiques dans la PR
CPA Blocage de RANK L : dénosumab. Blocage IL-1 : canakinumab. Blocage IL-6 R : tocilizumab. ACR D’après Parks (614)

61 Cibles thérapeutiques dans la PR
CPA Antigène TCR LT Blocage de RANK L : dénosumab. Blocage IL-1 : canakinumab. Blocage IL-6 R : tocilizumab. ACR D’après Parks (614)

62 Cibles thérapeutiques dans la PR
CPA Antigène TCR LT Blocage de RANK L : dénosumab. Blocage IL-1 : canakinumab. Blocage IL-6 R : tocilizumab. LB CD20 ACPA FR ACR D’après Parks (614)

63 Cibles thérapeutiques dans la PR
GM-CSF TNF CPA IL-1 Antigène TCR IL-6 et IL-6 R LT IL-17 Blocage de RANK L : dénosumab. Blocage IL-1 : canakinumab. Blocage IL-6 R : tocilizumab. LB LT reg CD20 ACPA FR ACR D’après Parks (614)

64 Cibles thérapeutiques dans la PR
GM-CSF TNF CPA Inflammation synoviale IL-1 Antigène TCR IL-6 et IL-6 R LT Ostéoblaste IL-17 Destruction ostéoarticulaire Blocage de RANK L : dénosumab. Blocage IL-1 : canakinumab. Blocage IL-6 R : tocilizumab. LB RANK L RANK LT reg CD20 Inflammation systémique ACPA FR Ostéoclaste ACR D’après Parks (614)

65 Cibles thérapeutiques dans la PR
Blocage GM-CSF GM-CSF Blocage TNF TNF CPA Blocage IL-1R Inflammation synoviale Blocage IL-6R IL-1 Anti-T Antigène TCR IL-6 et IL-6 R Blocage IL-17 LT Ostéoblaste Blocage tyrosine kinase IL-17 Destruction ostéoarticulaire Blocage de RANK L : dénosumab. Blocage IL-1 : canakinumab. Blocage IL-6 R : tocilizumab. LB RANK L RANK LT reg CD20 Blocage RANK L Inflammation systémique Anti-B ACPA FR Ostéoclaste ACR D’après Parks (614)

66 Les évolutions du traitement de la PR
MTX Anti-TNF Anti-IL1 Biothérapies avec ≠ modes d’action 1980s 2000s 2006 Tocilizumab (2009) Inhibiteur de l’IL-6R Infliximab (1999) Etanercept (1999) Adalimumab (2003) Anakinra (2002) Rituximab (2006) TTT anti-B Anti-CD20 Golimumab (2011?) Ac Anti-TNF Certolizumab (2010?) Anti-TNF-pegol Abatacept (2006) Inhibiteur du T Denozumab (2011?) Anti-RANK-L

67 Stratégies thérapeutiques pour un patient sous MTX insuffisant à dose maximale tolérée ≥ 3 mois
PR active peu évolutive avec un score de DAS 28 entre 3,2 et 5,1 et sans signe de progression radiologique structurale, ni de corticodépendance Leflunomide ou sulfasalazine TT de fond en monothérapie (Grade A) Prescrire en fonction du niveau d’activité de la PR, age, comorbidités, souhait du patient échec oui SSZ ou à LEF ou à CsA ou aux sels d’or Ou à SSZ et à HCQ Association TT de fond : MTX associé à : (Grade C) Leflunomide (LEF) Ou sulfasalazine (SSZ) ou adalimumab ou étanercept ou infliximab MTX associé à anti TNF alpha Étanercept, adalimumab (AP), pas pour infliximab anti TNF alpha en monothérapie LEF: sans dose de charge; SSZ:1g/j en augmentant par pallier hebdomadaire jusqu’à 2-3g/j

68 Patients with RA  6 months who failed MTX combo or several DMARDs
American College of Rheumatology 2008 Recommendations for the Use of Nonbiologic and Biologic DMARDs in RA Patients with RA  6 months who failed MTX combo or several DMARDs Non-biologic DMARDs Non-biologic DMARDs or anti-TNF Features of poor prognosis Abatacept or anti-TNF or Rituximab Disease activity Start here Low Moderate or High Saag et al. Arthritis Rheum. 2008;59:762-84

69 Patients with RA  6 months who failed MTX monotherapy
American College of Rheumatology 2008 Recommendations for the Use of Nonbiologic and Biologic DMARDs in RA Patients with RA  6 months who failed MTX monotherapy Non-biologic DMARDs Features of poor prognosis Low Start here Disease activity High Moderate Anti-TNF without with Saag et al. Arthritis Rheum. 2008;59:762-84

70 Stratégie thérapeutique dans la PR débutante ?
Polyarthrite potentiellement persistante ou érosive Traitement intensif (tq anti-TNF + MTX) Réponse inadéquate Contrôle étroit activité sévérité Sévère d’emblée ou à haut risque de progression Active sévérité moyenne MTX (LEF,SSZ) ± corticoïdes EULAR 2009