Médicaments et allaitement

Présentation au sujet: "Médicaments et allaitement"— Transcription de la présentation:

1 Médicaments et allaitement
Paris 7 octobre 2005 Dr Raphaël SERREAU AHU Association « I.M.A.G.E.» Pr. Evelyne JACQZ-AIGRAIN Hôpital Robert DEBRE - PARIS

2 Médicament et le lait maternel est-ce compatible ?

3 3 questions à se poser avant de prescrire un traitement
Le symptôme ou la pathologie nécessitent-ils vraiment un traitement ? Ce traitement est-il à efficacité équivalente celui qui présente le moins de risques ? le risque potentiel pour le nourrisson est-il supérieur à l’avantage que lui procure l’allaitement maternel ?

4 Quel médicament de choix au cours de la lactation ?
Minimiser les risques potentiels : Médicaments utiles ? Quelle sera la durée ? Peut-on utiliser la voie topique ? Peut-on utiliser les médicaments connus de longue date ? Est-il prématuré ?

5 Quels outils pharmacologiques sont disponibles pour aider le praticien ?

6 Outils disponibles pour le praticien
Bases de pharmacocinétiques La concentration plasmatique maternelle Le passage du médicament dans le lait Les paramètres physico-chimiques Estimer la dose / Index d’exposition Données de pharmacovigilance Les différentes sources d’informations

7 Passage du médicament dans le lait
Mécanisme Diffusion passive Passage bi-directionnel Fixation protéique forte > (80%) Poids moléculaire > 800 – 1000 daltons Liposolubilité : +++ (ex nalbuphine) Degré d’ionisation : pKa

8 Immaturité du métabolisme
Facteurs influençant la concentration plasmatique chez l’enfant Résorption du médicament : (surface du tube digestif, glycuronidases, achlorydrie physiologique) Affinité de fixation aux protéines plasmatiques Clairance médicamenteuse : métabolique (déficit en G6PD) et rénale

9 Formules utiles pour estimer la quantité de médicament dans le lait maternel reçu par le nouveau-né

10 Passage du médicament dans le lait
Rapport lait/plasma Ordre de grandeur ½ vie, biodisponibilité, fixation protéique Variabilité : tx graisse dans le lait Mastite, sevrage brutal Dose théorique reçue (Atkinson 1988) TID TID = [med] lait X vol. lait(24h)

11 Estimer la dose active de médicament reçue par l’enfant
Volume de lait : 120 ml/kg/jour à 200 = 600 ml/jour (J15) Peser les tétées : non fait en pratique [med]lait (mg/l) = rapport L/P X [med]plasma (mg/l) [med]plasma (mg/l) = [Dose quotidienne ingérée X biodisponibilité orale (%) ] divisée par [clairance (ml/kg/minute) X 1.44]

12 Estimer la dose active de médicament reçue par l’enfant
Relative Infant Dose : (comparer à la dose thérapeutique pédiatrique, exprimer en % de la dose thérapeutique de l’adulte ajustée au poids. Mesure la Relative Infant Dose en % de la dose infantile : si <1%; >1% et < 10 %; RID = dose enfant (mg/kg/j) divisé par la dose mère (mg/kg/j) si > 10 % attention au type de molécule !!!! Dosage des médicaments Difficile en pratique, coût

13 Quels sont les risques connus des médicaments dans le lait maternel ?

14 Pharmacovigilance et lactation
Taux d’allaitement France [50 %] < 3 mois (66 %) Médicaments et lait : EI graves ? EI fréquents ? Sous notification ? Au contraire : EI peu graves EI peu fréquents

15 Pharmacovigilance et lactation
The Motherisk Program (Toronto) 838 couples mère-enfant sur 30 mois : Analgésiques (23 %) Antibiotiques (20 %) Antihistaminiques (10 %) Sédatifs (5 %) EI mineurs : [10 – 15.7 %]

16 Pharmaco-épidémiologie et lait
Étude multicentrique : 4 maternités du GHU Nord en 2003 Femmes en post-partum : 302 Descriptif des médicaments utilisés à J0 1275 prescriptions analgésiques (n=519, 41%); HBPM (n=193, 15%); AINS (n=187, 15%); anti-émétiques (n=55, 4%) et antibiotiques (n=50, 4%). Accouchement par césarienne RR = 0.91 CI [ ] CI temporaire d’allaiter à ROBERT DEBRE significatif RR = 6.03 CI[ ]. En particulier kétoprofène RR = CI[ ] Bordeaux IPSE août 2004

17 Passage des AINS dans le lait maternel
Étude du kétoprofène (Profénid*) en post-partum immédiat R Serreau1, C Boissinot2, J Michel3, M Popon1, O Sibony2, E Jacqz-Aigrain1 1 Département de Pharmacologie Pédiatrique et Pharmacogénétique, 2 Département de Périnatologie, 3Anesthésie-Réanimation; Hôpital Robert Debré – Paris.

18 INTRODUCTION Les femmes césarisées nécessitent un traitement antalgique puissant les 48 premières heures du post-partum. Le protocole antalgique utilisé à la maternité de l’hôpital Robert Debré utilise le kétoprofène (Profénid®). L’allaitement est contre-indiqué en l’absence de données disponibles sur le passage lacté du kétoprofène.

19 Le kétoprofène passe dans le lait chez l’animal (chienne), le taux de passage est de 4.5 %
Les données humaines disponibles dans les ouvrages de référence donnent une catégorie L3, c’est à dire que l’allaitement est envisageable en fonction de l’analyse des bénéfices risques Le naproxène est autorisé au cours de l’allaitement maternel mais le kétoprofène est plus efficace pour soulager les douleurs de la césarienne. Il a été décidé de doser le kétoprofène dans le laboratoire de Pharmacologie afin de maintenir ou de lever cette contre-indication temporaire d’allaiter : (Thomas Hale 2004; Briggs 2002; Schaefer 2003)

20 MATERIELS ET METHODES 26 femmes ont été incluses dans un protocole après avoir données leur consentement écrit et signé. Les critères d’inclusions : Césarienne sur la Maternité Robert Debré Non fumeuses Pas de médicament de la classe des AINS Enfant né après 37 SA avec un Apgar 10/10 Les critères d’exclusions : Absence de consentement Refus du traitement Hospitalisation du nouveau-né

21 kétoprofène 200 mg/ 24h à raison d’une perfusion de 100 mg IV toutes les 12 heures.
Steady-state: H24, lors de la 3ème injection À J1, les patientes ont tirées leur lait entre H24 et H36. Le lait a été congelé à – 20° Celsius Un prélèvement de sang a été réalisé

22 Le dosage du kétoprofène a été réalisé en HPLC-UV.
La limite de quantification était de 20 ng/ml. 6 patientes sont sorties du protocole Les concentrations de kétoprofène ont été mesurées pour chaque temps prélevé entre H24 et H36. La quantité de kétoprofène a été estimée en multipliant la valeur du pic lacté maximale par le volume de lait moyen de150 ml/kg

23 RESULTATS Le kétoprofène était quantifiable dans tous les prélèvements plasmatiques maternels (n = 24 ) Le kétoprofène était quantifiable dans un nombre limité de prélèvements de lait maternel (n = 57/75 ). La concentration maximale était de 1214  100 ng/ml [42 – 3367] à 2 heures 30 dans le plasma maternel La concentration maximale était de 108  100 ng/ml [20 – 177] à 4 heures dans le lait maternel.

24 En utilisant la concentration maximale mesurée dans le lait, la quantité de kétoprofène que pourrait ingérer un nouveau-né allaité est de 26 µg/kg/jour. C’est la Theoric Infant Dose (TID) TID = 26 µg/kg/jour Soit la Relative Infant Dose RID = 0.7 % de la dose maternelle ajustée au poids.

25 Number of women studied
NSAID Maternal daily dose RID TID References N = 12 Ibuprofen 2400 mg < 1% 75 µg/kg/d Townsend RJ Am J Obstet Gynecol. 1984 N = 6 Diclofenac 150 mg 1 % 15 µg/kg/d Sioufi A Hans Publishers, Bern 1982. N = 26 Ketoprofen 200 mg 1 µg/kg/d Serreau R et al 2005 (submitted) N= 16 Indomethacin 50 mg 17 µg/kg/d Lebedevs et al. Br j Cli Pharmacol. 1991 N = 5 Celecoxib < 1 % 10 µg/kg/d Hale TW J Hum Lact. 2004

26 CONCLUSION Le kétoprofène passe dans le lait maternel en quantité faible, estimée inférieur à 1 % de la dose maternelle rapportée au poids Les femmes traitées par le kétoprofène IV peuvent allaiter leur enfant pendant un traitement de courte durée après la naissance. Ces informations ont permis à la Maternité de Robert Debré de modifier leurs pratiques en levant la contre-indication temporaire d’allaitement.

27 Applications en pratique

28 Ce qu’il faut retenir de la PK

29 Médicaments et Allaitement chez le nouveau-né à terme
Pédiatres de la Maternité I.M.A.G .E Service de Pharmacologie Hôpital Robert DEBRE - Paris

30 Recommandations validées
AAP 2001 1 compatible 2 EI théoriques 3 EI connus 4 Cytotoxiques T W HALE 2002 L1 sur L2 potentiellement sur L3 EI bénéfices risques L4 EI pouvant être important L5 CI

31 LISTE DES MEDICAMENTS COMPATIBLES AVEC L’ALLAITEMENT
DCI Nom de marque AAP Catégorie de risque Recommandations Tétracycline* Vibramycine *1 L2 si < 3 semaines Allaitement oui Sulfafurazol* Pediazole L2 Allaitement oui (non si déficit en G6PD) Quinine* Quinimax Digoxine* Digoxine Labetalol* Trandate Warfarine* Coumadine Carbimazole* Neo-Mercazole L3 Acide iopanoique* Omnipaque Prednisone* Cortancyl Carbamazepine Tegretol Acide Valproique Depakine Ofloxacine* Oflocet Alcool* Alcool Allaitement oui à distance de la prise d’alcool

32 LISTE DES MEDICAMENTS AVEC LESQUELS L’ALLAITEMENT PEUT ETRE ENVISAGE
DCI Nom de marque AAP Catégorie de risque Recommandations Sulfamethoxazole bactrim Non revu L3 Bénéfice/ risque Levofloxacine Tavanic Norfloxacine noroxine Mefloquine lariam L2 Flecainide acetate flecaine *1 L4 Nicardipine Loxen Povidone iodide* Betadine Lopamidol Lopamiron Metformine Glucophage Glimepiride Amarel Glipizide Glibenese Meprobamate Equanil Oxazepam Seresta Amitriptyline Laroxyl *2 Clomipramine Anafranil Phenobarbital Gardenal *3 Lamotrigine Lamictal Mesalasine Pentasa Indometacine indocid Aspirine Codeine

33 Cas clinique n°1 Une femme en post-partum allaite, elle est traitée pour une dépression par 1cp/jour de Prozac : Est-il compatible avec l’allaitement ? Quelle surveillance instituer chez le nouveau-né ?

34 1) la fluoxétine dose théorique reçue par le nouveau-né : µg/kg/jour la biodisponibilité = 100 % la liaison aux protéines plasmatiques est de 94.5 % le poids moléculaire est de 309 daltons le volume de distribution est de 2.6 le rapport lait / plasma est de Il existe un métabolite actif : la norfluoxétine la demi-vie d'élimination est de 2 à 3 jours.

35 analyse PK de la molécule
l'allaitement sera contre-indiqué car 1/2 vie longue; métabolite actif de demi-vie très longue +++; symptômes pédiatriques 

36 IRSS et allaitement : autres antidépresseurs
Pour la sertraline (Zoloft®), les 39 nouveau-nés exposés n’ont pas souffert d’effets indésirables cliniquement repérables. Les taux sériques de l’enfant pour la sertraline et la desméthylsertraline sont difficilement détectables ou faibles.

37 Aucun effet indésirable n’a été décrit chez les nouveaux-nés allaités de 27 patientes exposées aux autres antidépresseurs citalopram (Seropram®): n=11, paroxétine (Deroxat®): n=11, fluvoxamine (Floxyfral®): n=2, venlafaxine (Effexor®): n=3. Pour ces médicaments, à l’exception de la venlafaxine pour laquelle on peut mesurer chez l’enfant des taux plasmatiques voisins de 100µg/l, la dose reçue par le nourrisson s’est avérée très faible

38 Cas clinique n°2 Une femme de 36 ans G4P2 toxicomane a accouché la veille Elle vous demande si elle peut allaiter son nouveau-né? Elle prend du subutex à raison de 4 mg/jour Quelle est votre attitude ? Quels questions allez vous lui poser ? L’allaitement est-il envisageable ? Quelle est la surveillance ?

39 Analyse PK de la buprénorphine
AAP : non revu T1/2 = heures TID = 3.28 µg/j Tmax : min Vd = pKa = Liaisons PP = 96% Biodisponibilité = 36 %

40 Cas clinique n°3 Une jeune femme fume du cannabis à raison d’un joint par semaine ? Elle va accoucher dans 4 semaines. Peut-elle allaiter ? Expliquer ce qu’est le cannabis ? Quels peuvent être les symptômes chez un nouveau-né allaité ? Adopte t-on la même attitude que pour la grossesse ?

41 Analyse PK L5 contre-indiqué CI par l’AAP T1/2 = 25-57 h Vd élevé
Biodisponibilité complète Liaisons aux PP = 99.9% RID ? TID ?

42 Cas clinique n°4 Une femme épileptique est traitée par du lamictal : (lamotrigine) et du profenid (kétoprofène) Pourra-t-elle allaiter avec ce traitement ? Si oui quelle sera la surveillance ? Si elle avait reçu du gardénal (phénobarbital) ou du rivotril (clonazépam) en association ?

43 Le lamictal : la lamotrigine
dose théorique reçue par le nouveau-né : 0.5 mg/kg/jour la biodisponibilité = 98 % la liaison aux protéines plasmatiques est de 55 % le poids moléculaire est de 256 daltons le volume de distribution est de le rapport lait / plasma est de 0.562 Il n'existe pas de métabolite actif la demi-vie d'élimination est de 29 heures. le pKa = 5.7

44 Analyse PK de la molécule
l'allaitement sera possible en fonction de la posologie administrée sous surveillance car il n'existe pas de métabolite actif, pas de symptômes observés chez l'enfant allaité, c'est un acide faible, la demi-vie d'élimination est intermédiaire.

45 Profénid : le kétoprofène
dose théorique reçue par le nouveau-né :1µg/kg/jour la biodisponibilité = 90 % la liaison aux protéines plasmatiques est de 99 % le poids moléculaire est de 254 daltons le volume de distribution est de le rapport lait / plasma est de ? Il n'existe pas de métabolite actif la demi-vie d'élimination est de 2-4 heures. le pKa = 4

46 Analyse PK de la molécule
l'allaitement sera possible quelque soit la posologie administrée. car il n'existe pas de métabolite actif, pas de symptômes observés chez l'enfant allaité, c'est un acide faible, la demi-vie d'élimination est courte. la quantité reçu via le lait maternel est infime.

47 Cas clinique n°5 Elle vous apprend qu’elle manipule du trichloréthylène comme détachant. As-t-elle un risque de contracter des symptômes? Est-elle protégée sur le plan législatif ? Une jeune femme travaille dans un pressing. Elle est enceinte de 5 SA. Pensez-vous qu’elle puisse continuer à travailler à son poste ? Pendant l’allaitement ?

48 Documents disponibles pour le praticien – centres experts

49 Documentation disponible
L’Académie Américaine de Pédiatrie : publié dans Pediatrics (1983 – 2001) Tableaux : hiérarchie Actualisation +/- Peu de détails Absence de nombreux médicaments Livres ressources : VIDAL : Insuffisant, CI allaitement Données de PK Livres spécialisés (anglais) Réactualisés Nécessitent d’en consulter plusieurs

50

51 Principaux ouvrages de référence à recommander !
Drugs during Pregnancy and Lactation (Schaefer) Cat évaluées, référencées Breastfeeding (R. Lawrence) Recommandations : OMS et AAP Drugs and Human Lactation (Bennett) Briggs 2002 (cher) Medications and mothers’milk (TW Hale) Accessible Actualisé Anglais Alphabet AAP, ESI Données PK complètes

52 Les centres de PV, les revues
CRPV ; données sur l’allaitement St Vincent de Paul (Paris) Service de Pharmacologie Clinique Centre « IMAGE » de l’Hôpital Robert Debré (Paris) Spécifiques de la lactation : Les dossiers de l’allaitement Journal of Human Lactation (ILCA) Pediatric Drugs CPT Breast Journal of Clinical Pharmacology

53 Les sites Internet De langue française : De langue anglaise :
Centre Belge d’information Pharmacothérapeutique BIAM : De langue anglaise : Breastfeeding Basics : (Cleveland) gbasics.org The Motherisk Program : National Library of Medicine : PubMed CRPV Perinatology.com

54 Stratégie de prescription
Si le passage dans le lait a été étudié : déterminer la quantité maximale de médicament que l’enfant peut recevoir Si le passage n’a pas été étudié : choisir le médicament fortement lié aux protéines plasmatiques, biodisponibilité orale la plus basse, la demi-vie d’élimination la plus courte, le rapport lait/plasma le plus faible, sans métabolites actifs et le moins d’EIS Savoir contre-indiquer l’allaitement dans les rares cas où le traitement n’est pas compatible. (tirer le lait et le jeter, 5 ½ vies d’élimination à respecter.

55 Centre IMAGE : Information sur les Médicaments Administrés au cours de la Grossesse et chez l’Enfant allaité – Hôpital Robert Debré - Téléphone : fax : Pour nous joindre