ETUDE DE CAS SUR UN VACCIN Le vaccin contre la coqueluche

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1 ETUDE DE CAS SUR UN VACCIN Le vaccin contre la coqueluche
Pierre Hauser Director, R&D Knowledge Management & Scientific Communication Johan Van Hoof Vice President, WW. CLIN/ MED Operations QA & Regulatory Affairs Vaccines

2 Pourquoi la coqueluche ?
Maladie qui affecte les enfants et les adultes (pays développés / en développement) La coqueluche tue encore aujourd’hui : décès en 1999 Des progrès remarquables ont été faits au cours des dernières années dans la mise au point d’un vaccin efficace L’histoire d’une “success story” La Coqueluche est maladie importante qui continue d’engendrer de nombreux décès. Les vaccins classiques sont constitués de germes inactivés, contenant donc un grand nombre d'antigènes. Ceux-ci posent des problèmes de tolérance pour ces vaccins classiques et il existe donc un besoin de vaccins plus surs.

3 Plan de la présentation
Infection & système immunitaire Le développement d’un vaccin : la théorie Vers un “rational design” des vaccins : un vaccin acellulaire contre la coqueluche De nouvelles opportunités : les combinaisons vaccinales basées sur le vaccin Pa La complexité des nouveaux vaccins et les nouvelles contraintes Lors du développement d’un vaccin de nombreuses étapes sont similaires à celles concernant la recherche et le développement des produits pharmaceutiques.

4 Plan de la présentation
Infection & système immunitaire Le développement d’un vaccin : la théorie Vers un “rational design” des vaccins : un vaccin acellulaire contre la coqueluche De nouvelles opportunités : les combinaisons vaccinales basées sur le vaccin Pa La complexité des nouveaux vaccins et les nouvelles contraintes

5 The invaders are usually controlled/eliminated
Parasites Viruses Tumor cells Bacteria Le système immunitaire à un rôle important dans la défense de l'organisme contre les agents pathogènes tels que les bactéries, les virus ou les parasites. Ces agents pathogènes sont reconnus par le système immunitaire et détruits. La vaccination permet de traiter mais surtout de prévenir certaines maladies. The invaders are usually controlled/eliminated by the immune system

6 The Battlefield ... The Immune System
Thymus (origin of T cells) BALT Bone marrow (origin of B cells) Lymph nodes Spleen The Battlefield ... The Immune System GALT Le système immunitaire se trouve réparti dans l’ensemble de l’organisme. Les principaux effecteurs appartiennent à deux grandes catégories: - les lymphocytes B: émanant de la moelle osseuse, ils produisent les Anticorps (Ac) - les lymphocytes T: émanant du thymus, ils aident à la production d'Ac et interviennent dans le réponse immunitaire à médiation cellulaire. Les ganglions lymphatiques interviennent aussi lors de la réaction immunitaire.

7 The 2 Arms of the Immune System
Internal presentation pathway Antigen Presenting Cell External presentation pathway Humoral B cells produce antibodies that block/neutralize invaders Cellular Th cells activate “killer” cells, CTL’s and macrophages MHC I MHC II Peptides CTL Th Il existe deux grands types d'immunité: - l'immunité humorale : elle aboutit à la production d'Ac par les lymphocytes B. - l'immunité cellulaire: permet l'activation de cellules tueuses (les CTL, cellules T cytotoxiques et les Macrophages). Th1 MO Th2 B

8 When the Immune System Fails
La réponse immunitaire peut parfois être déficiente ou exacerbée. En cas de contact avec un agent infectieux, une réponse immunitaire efficace va entraîner la guérison. Par contre, si la réponse immunitaire est déficiente, l'infection devient chronique. Parfois la réponse immunitaire est excessive, c'est le cas par exemple lors d’un choc anaphylactique. Dans d’autres cas, l'organisme produit des Ac contre lui-même (contre le soi), c'est le cas des maladies auto- immunes. (Ex: la maladie de crohn).

9 Plan de la présentation
Infection & système immunitaire Le développement d’un vaccin : la théorie Vers un “rational design” des vaccins : un vaccin acellulaire contre la coqueluche De nouvelles opportunités : les combinaisons vaccinales basées sur le vaccin Pa La complexité des nouveaux vaccins et les nouvelles contraintes

10 Les approches vaccinales
Les “classiques” Vaccins tués ou vivants atténués Vaccins à cellules entières ou sous-unitaires (éventuellement recombinants) Vaccins conjugués 17

11 Les approches vaccinales
3 grandes catégories Vaccins vivants Vaccins sous-unitaires purifiés (recombinants ou non) Vaccins synthétiques (vaccins ADN) Vaccins vivants: (ex: polio, rubéole, rougeole) les germes sont vivants mais inactivés. On les utilise de moins en moins car il existe un risque, même mineur que le virus retrouve sa virulence. Vaccins sous-unitaires purifiés: (ex: HBV, Coqueluche). Ils contiennent une sélection d’antigènes. ils sont obtenus soit par purification à partir des agents pathogènes soit par production au moyen des techniques du génie génétique. Vaccins synthétiques: Ils utilisent un fragment d’'ADN codant pour l’antigène cible . Après injection, cela permet, par transcription et traduction de l'ARN, la production d'Ac dirigés contre la protéine correspondante. Ce genre de vaccin prometteur est encore à l'étude car le rendement de production d’antigène reste faible chez l'homme. Ces vaccins ont donné des résultats prometteurs chez la souris mais la réponse immunitaire est généralement trop faible. 19

12 Un vaccin sous-unitaire purifié à partir du pathogène : le vaccin contre la coqueluche

13 Les phases de développement d’un vaccin
Early Development Late Development Concept Phase I Phase II Phase III PLA License Granted Research Preclinical development Clinical development A core strength lies in the way in which we have organized our R&D and manufacturing teams. Cross functional teams manage each phase of a product’s development, managing key transfer points when it moves from research to preclinical development, and on to clinical development and manufacturing. The constant interface between R&D, manufacturing and QC is key to the development of manufacturing know-how, and results in quick development and scale-up times, and efficient manufacturing processes. Scaling-up & production 27

14 Le dossier d’enregistrement doit permettre l’évaluation de :
la pureté l’identité l’innocuité l’efficacité

15 Développement précoce (1)
Préclinique : Identification des candidats antigènes Développement de la formulation du candidat vaccin Les données sur animaux : Innocuité Efficacité Face à une maladie, il faut se demander quelle est la cible du système immunitaire afin de développer un éventuel vaccin. Il faut donc une très bonne connaissance de la physiopathologie de l'agent causal, afin que les futurs Ac produits soient efficaces et protecteurs. Formulation : la conservation de la structure 3D de l’antigène est importante pour que les anticorps produits soient de bonne affinité. Il faut donc que le produit soit très stable et qu'il garde sa structure 3D. De même, en général, plus le produit est purifié, moins le vaccin devient immunogène mais, par contre, il mieux il est toléré. En effet, les impuretés contiennent des endotoxines. il faut donc trouver la bonne stratégie, utiliser les bons adjuvants, de manière à controler tous les paramètres qui influent sur la tolérance du vaccin. Les 2 grands objectifs sont donc de vérifier l'innocuité et l'efficacité du produit.

16 Développement précoce (2)
Etudes de Phase I : Ouvertes ou aveugles Objectif primaire : l ’innocuité Etudes de Phase II : Dose/schéma Objectif secondaire : indication d ’efficacité Etudes de phase I: Permettent de s'assurer de la réponse après vaccination (présence ou non d'Ac ainsi que leur titre) et d'apprécier la tolérance locale et générale (douleurs, rougeurs, oedèmes, fièvre, facteurs biochimiques classiques). Etudes de phase II: - Comportent une réflexion sur la dose. Il faut également s'aligner sur le calendrier vaccinal pédiatrique qui existe déjà pour éviter des injections mutiples - vérification de la réactogénicité - vérification de l'efficacité Remarque: La tendance actuelle est de passer plus de temps en phase II afin de démontrer la faisabilité du produit avant d'enter en phase III. En effet, un essai de phase III d’un vaccin représentera un investissement considérable.

17 Développement final : de la phase II b au PLA (1)
« Target Data Sheet » Plan de production population cible dose/schéma de vaccination profil de réactogénicité co-administration des vaccins les augmentations d ’échelle (« scale-up) passage de l ’usine pilote à l ’usine de production Lors des phases finales de développement, il faudra à la fois étendre les essais cliniques à une population beaucoup plus large et prévoir les capacités de productions nécessaires à la future mise sur le marché. Contenu du dossier : le plan de développement clinique (phase III) le dossier technique

18 Créer un dossier technique : une tâche multidisciplinaire
R & D P.L.A. E.LA Production Licensed Product R.A. QA/QC Clin.R&D Regulatory strategy coordination collation document preparation Interface with authorities Le dossier technique rassemble tous les documents concernant la fabrication le contrôle ainsi que l’évaluation du produit. Ce dossier est soumis aux différentes autorités des pays dans lesquels le futur produit sera disponible (USA, Canada, Europe). Marketing

19 Plan de la présentation
Infection & système immunitaire Le développement d’un vaccin : la théorie Vers un “rational design” des vaccins : un vaccin acellulaire contre la coqueluche De nouvelles opportunités : les combinaisons vaccinales basées sur le vaccin Pa La complexité des nouveaux vaccins et les nouvelles contraintes

20 La coqueluche : la maladie
Causée par une bactérie gram-négative : Bordetella pertussis Maladie hautement infectieuse du tractus respiratoire Très commune dans les pays en voie de développement : 1998 : 13 millions de cas morts (enfants) Pays développés : de plus en plus commune chez les adultes (infection des jeunes enfants) La Coqueluche est une maladie infectieuse transmise par voie respiratoire. La contamination se fait par l’intermédiaire des particules de salive. La mortalité d'autant plus élevée chez que ceux-ci souffrent de malnutrition. La bactérie responsable (Bordetella pertussis) est fréquente dans les pays en voie de développement mais circule également dans les pays développés. Le vaccin administré aux enfants, ne peut pas être réadministré aux adolescents et aux adultes en raison d’un risque important d'effets secondaires. Ceci est la cause de l'apparition d'épidémies et de la réapparition de la coqueluche chez des adultes immunodéprimés.

21 La coqueluche : les symptômes
La bactérie produit plusieurs adhésines et toxines Les symptômes cliniques : Toux irritante et persistante Spasmes et toux avec “whoop” Fièvre Complications : Bronchopneumonies Hémorragies Dommages au cerveau Bordetella pertussis produit une toxine dermo-nécrotique et une endotoxine. Au bout d'une semaine, l'enfant n'arrive plus à respirer. A la fin de l'expectoration, il a des difficultés à reprendre sa respiration. Les complications sont marquées par des hémorragies dues à la toux et par le risque d'encéphalite par passage de la barrière hémato-encéphalique.

22 Histoire des vaccins pertussis
1914 : développement d’un vaccin à cellules entières (EU) Jusque fin des années ‘40 : test d’efficacité des vaccins (Kendrick-test) basé sur un challenge intracranial en souris Suspension de la vaccination avec cellules entières dans plusieurs pays (réactogénicité et effets secondaires)  Epidémies de coqueluches Début des années ‘80 : plusieurs vaccins acellulaires mis sur le marché au Japon - Le premier vaccin disponible est un vaccin tué et chauffé : il est efficace mais on ne dispose d’aucune connaissance du mode d'action. - Le Kendrick-test permettait de tester le pouvoir protecteur face à la mortalité; mais ce test étaient empirique. - Ces vaccins étaient assez réactogènes et pouvaient entraîner des séquelles neurologiques qui aujourd'hui sont devenues inacceptables. - On a donc développé, notamment au Japon, des vaccins acellulaires composés de protéines isolées de premiers vaccins tués.

23 Incidence of Pertussis in Japan
Start of whole-cell pertussis vaccination 100,000 Temporary discontinuation of whole-cell DTP Introduction of acellular DTP 10,000 No. of case notifications 1,000 Evolution du nombre de cas rapportés au Japon. On observe une diminution après la mise en place de la vaccination au moyen d’un vaccin basé sur les cellules tuées entières. L’arrêt de cette vaccination entraîne une recrudescence qui ne diminuera a nouveau qu’avec l’apparition du premier vaccin acellulaire. 100 1950 1960 1970 1980 1990 Year Statistics of Food Poisoning and Infectious Diseases, the Ministry of Health and Welfare

24 Pourquoi développer un vaccin acellulaire contre Pertussis ?
Réactogénicité des vaccins à cellules entières (DTPw) Risque de séquelles neurologiques post-vaccination Déclin de la vaccination avec le vaccin à cellules entières dans plusieurs pays Augmentation de l’incidence de la maladie dans ces pays Ex : UK, Japon, Italie, Suède, Allemagne Des épidémies récentes dans des pays où l’immunisation existe peut révéler une diminution de l’immunité chez les adultes/adolescents Ceux-ci sont un réservoir pour l’infection des jeunes enfants La réactogénité vis-à-vis du vaccin à cellules entières était marquée par un risque élevé de séquelles neurologiques.

25 Composition des vaccins Pertussis acellulaires
Composantes potentiellement protectrices : Toxine de Pertussis (PT) Hémaglutinine (FHA) Pertactine (69k) Agglutinogènes Les différents vaccins Pa contiennent des quantités variables de ces protéines - L'hémaglutinine (FHA) est une protéine de surface. - Les agglutinogènes sont responsables de l'adhésion aux cellules ciliées du tractus respiratoire.

26 Composition des différents vaccins Pa

27 Comment définir la composition optimale des vaccins Pa ?
Absence de marqueurs de protection : Anticorps ? Immunité cellulaire (Th1, CTL) ?  Nécessité d’un modèle animal prédictif Contrairement à l'hépatite B, dans le cas de la coqueluche on ne savait as au départ de ce projet quelle était la nature exacte de l’imunité protectrice. Il a dons été nécessaire d'utiliser un modèle prédictif d’infection animale chez la souris.

28 Modèle de protection chez la souris
Modèle de protection contre l’infection : Immunisation avec le vaccin aux jours 0 et 21 Challenge intranasal par la bactérie Sacrifice entre 0 et 8 jours après le challenge Culture des bactéries présentes dans les poumons et comptage des colonies L’infection des souris se fait par insufflation à deux reprises de gouttes de bactéries dans le nez. Après sacrifice des souris, on effectue un prélèvement des poumons afin de les mettre en culture et de faire le comptage des colonies. L’effet protecteur d’une préparation vaccinale est ainsi évaluée. Pertussis comptage

29 Evolution du titre anti-viral après le challenge des la souris
Si on ne vaccine pas les souris courbe noire : (contrôle), il se produit une élimination lente de la bactérie. En utilisant un vaccin trivalent, contenant trois antigènes différents, on a disparition des bactéries en seulement 5 jours. Ce type d’essai permet de prédire ce qui se passe en termes de protection.

30 Synergie entre les différentes composantes du vaccin Pa
PT FHA Pertactine On peut mettre en évidence l’effet de synergie entre les trois antigènes constituant le vaccin en les administrant séparément ou en mélange et en infectant les souris. Les antigènes individuels sont : PT : pertussis toxin FHA : hemaglutinine PRN : pertactine Ces résultats illustrent également l’effet de la compbinaison avec d’autre vaccinations suceptibles d’être coadminiqstrées : Combinaison avec Diphtérie (DT) et tétanos (TT)

31 Le vaccin Pertussis acellulaire a été mis au point sans modèle de protection prédictif : la validation du modèle s’est faite lorsque les résultats de protection chez l’homme ont été connus

32 Comparaison de différents vaccins acellulaires dans le modèle de protection en souris
1 2 3 4 5 6 7 8 10 days after challenge Log CFUw /lungs control Infanrix Tripedia DI-TE-KIK Pentavac Acell - imune Acelluvax Tripacel 84% 93% 71% 74% 78% 85% Le modèle de souris permet de comparer l’effet protecteur des différents vaccins existants.

33 Le modèle de protection permet ...
D’évaluer l’impact de modifications dans la formulation du vaccin ou dans le process de production D’évaluer la protection conférée par le vaccin contre des souches contenant des antigènes “variants” Ce modèle a été utilisé pour optimiser la formulation vaccinale acellulaire.

34 Les autres étapes-clés du développement préclinique du vaccin Pa
La production de quantités importantes de B. pertussis en fermenteur (800 L et plus) La préparation industrielle du vaccin rencontrera de grandes difficultés qu’il faut résoudre è les phases de développement. Production des protéines à partir de quantités énormes de d’agents pathogènes en culture. L’un des problèmes technologique étant la nécessité d’injecter de grandes quantités de gaz dans les fermenteurs, ce qui représente un risque pour le personnel qui manipule. Il faudra également purifier les antigènes cibles.

35 Les autres étapes-clés du développement préclinique du vaccin Pa
La production de quantités importantes de B. pertussis en fermenteur (800 L et plus) La purification simultanée des 3 protéines (PT, FHA, 69k) à partir des bactéries tuées (56° C) Pureté de différents lots de Pertussis Toxin (PT) Il faut purifier simultanèment 3 protéines complexes, de propriétés physicochimiques et de structures différentes : la pertussis Toxin (PT), L’hemaglutinine (FHA) et la pertactine (PRN ou 69K). De plus, ces différentes sous-unités ne doivent pas être dénaturées lors de la purification et doivent être présentes en quantités reproductibles dans chaque lot de vaccin.

36 Les autres étapes-clés du développement préclinique du vaccin Pa
La production de quantités importantes de B. pertussis en fermenteur (800 L et plus) La purification simultanée des 3 protéines (PT, FHA, 69k) à partir des bactéries tuées (56° C) La détoxification de la PT (sans destruction d’épitopes) La stabilisation de la FHA et de la 69k (Ac. Monoclonaux détectant les épitopes-clés) La formulation simultanée des 3 antigènes (désorption de la 69k en présence de tampon PO4) Les tests d’immunogénicité en souris

37 La détoxification de la PT
Contrôle de la PT par différents tests : In vitro : test sur cellules CHO In vivo : sensibilisation à l’histamine leukocytose Contrôle des autres toxines : Toxine démonécrotique Adémylate cyclase La détoxification de la toxine de pertussis (PT) est cruciale car elle doit respecter le plus possible son immunogénicité tout en faisant disparaître totalement sa toxicité. On dispose pour le vérifier de différents tests: Tests in-vitro sur des cellules CHO (Chineese Hamster Ovaries). Tests in-vivo: la toxine de pertussis rend les souris sensibles à une injection d'histamine et entraîne une hyperleucocytose.

38 Le développement clinique du vaccin Pertussis acellulaire
Etude de la réactogénicité Etude de l’immunogénicité Etude de la protection

39 Le développement clinique du vaccin Pertussis acellulaire
Phase I ± 100 sujets (adultes) (Belgique - Finlande (safety) Suisse) Phase II ± 1500 sujets (enfants) (9 pays Eur + US) (développement) Phase III ± sujets (enfants) (Italie - Allemagne) (protection)

40 Etude de la réactogénicité Comparaison DTPa et DTPw
Comparative reactogenicity of pertussis vaccines DTPa Infanrix DTPw vaccines used in the US 20 40 60 80 100% pain redness swelling fever symptoms after Ceci montre les avantages majeurs du vaccin pertussis acellulaire quand à la réactogénicité (douleur, rougeur, oedème fièvre).

41 Etude de l’immunogénicité du vaccin Pertussis acellulaire
% Vaccine Response 20 40 60 80 100 Anti-PT Anti-FHA Anti-PRN Combined (N=134) Separate (N=134) GMTs: Study 001: Blatter, USA La présence d'Anticorps dirigés contre les trois composantes du vaccin acellulaire: anti-PT, anti-FHA et anti-PRN montre que le système immunitaire de ces enfants a donc été bien stimulé.

42 Etudes d’efficacité (NIAD)
Contains pertactin DTPw Suède DTPa SB (PT/FHA) Infanrix (PT/FHA/PRN) Chiron- Biocine PMC DTPw Italie DTPw license US Connaught 3 études cliniques d'efficacité existaient: - en Suède: comparaison d'un vaccin acellulaire avec un vaccin bivalent (PT, FHA), et un autre vaccin comportant 5 antigènes (Mérieux Pasteur) permettant 90 % de protection . GSK propose d'abord un vaccin à 2 composantes (sans Pertactine), mais le niveau de protection n’est pas satisfaisant (gauche du schéma) Le rajout de la Pertactine (69 K) permet d’atteindre 84 % de protection confirmant la nécéssité du vaccin trivalent qui devient comparable à des vaccins celulaires (droite du schéma).

43 Mass vaccination with DTPa
Protection chez l’enfant après introduction du vaccin Infanrix en Suède Mass vaccination with DTPa 1500 1000 Cases of pertussis 500 A partir de 1995, après vaccination par le vaccin DTPa (Infanrix), on observe une chute de l'incidence de la coqueluche. Ceci prouve l'efficacité du vaccin. 1985 1990 2000 1995

44 Plan de la présentation
Infection & système immunitaire Le développement d’un vaccin : la théorie Vers un “rational design” des vaccins : un vaccin acellulaire contre la coqueluche De nouvelles opportunités : les combi-naisons vaccinales basées sur le vaccin Pa La complexité des nouveaux vaccins et les nouvelles contraintes

45 La nécessité de vaccins combinés
Injections during the first two years of life in the US 15 10 Number of injections 5 Les enfants ne sont pas des « coussins à aiguille » ! Les combinaisons de vaccins sont donc indispensables. Le but est d'augmenter la couverture vaccinale en diminuant le nombre d'injections, augmenter la compliance, diminuer les coûts et démontrer qu'il n'y a pas de réactogénicité. Par ailleurs, il faut éviter qu’il ne se produise des interférences entre les différents produits et garder une bonne efficacité de l’ensemble des composants. 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

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47 Les combinaisons basées sur Infanrix
DTPa vaccine Infanrix DTPa HB vaccine Infanrix HepB DTPa Hib vaccine Infanrix Hib DTPa IPV vaccine Infanrix IPV DTPa HB IPV vaccine Infanrix PeNTa DTPa IPV Hib vaccine Infanrix IPV Hib DTPa HB IPV Hib vaccine Infanrix HeXa Différentes combinaisons avec des vaccins infantiles existants doivent être évakuées.

48 Etudes cliniques Objectifs
Comparer la réactogénicité et l’immunogénicité de la combinaison Infanrix-HepB-IPV/Hib avec différents vaccins monovalents ou combinés présents sur le marché, en particulier : DTPa-IPV/Hib DTPw-IPV/Hib (Pentacoq PMC) HB, DTPa, Hib, OPV

49 Etudes cliniques Réactogénicité aux USA
Solicited adverse reactions study 001 Blatter, Terwelp - US 5 10 15 20 25 30% pain redness swelling fever >38°C Infanrix-HepB-IPV/Hib (n = 391) DTPa+HepB+Hib+OPV (n = 373) doses followed by symptom Ces études ont montré que les vaccins combinés (à 6 composants) n'étaient pas plus réactogènes que l'injection séparée de chacun des composants.

50 Etudes cliniques Réactogénicité en France
Solicited adverse reactions study 025 (Cohen - France) 10 20 30 40 50 60 70% Doses followed by at least 1 symptom pain redness swelling fever >38°C Infanrix-HepB-IPV/Hib (n = 497) Infanrix-HepB-IPV + Hib (n = 476) Pentacoq + Engerix-B (n = 244) Les vaccins administrés combinés ou séparés donnent le même niveau de réactogénéité globale. Cela montre aussi que les vaccins acellulaires ont une réactogénicité plus faible.

51 Etudes cliniques Immunogénicité a-DT
Anti-diphtheria responses (one month after vaccination) GMTs IU/ml trial 001 2,4,6 mo 025 2,3,4 mo 040 6,10,14 w 031 3,5,11 mo 023 3,4,5 mo 0.5 1 1.5 100% 95% 99% 100% sp minimum protective titre Infanrix-HepB-IPV/Hib controls Pentacoq + Engerix-B

52 Etudes cliniques Immunogénicité a-TT
Anti-tetanus responses one month after vaccination Infanrix-HepB-IPV/Hib controls Pentacoq + Engerix-B 040 6,10,14 w 031 3,5,11 mo 023 3,4,5 mo 025 2,3,4 mo 0.5 1 1.5 2 2.5 GMTs IU/ml trial 001 2,4,6 mo minimum protective titre 100% 99% 100% sp

53 Etudes cliniques Immunogénicité a-PT
Anti-pertussis responses anti-PT titres one month after vaccination 20 40 60 80 040 6,10,14 w 031 3,5,11 mo 023 3,4,5 mo 025 2,3,4 mo GMTs EU/ml trial 001 2,4,6 mo Infanrix-HepB-IPV/Hib controls Pentacoq + Engerix-B 100% 79% 100% sp Ces études cliniques montrent une bonne immunogénicité.

54 Etudes cliniques Immunogénicité a-FHA
Anti-pertussis responses anti-FHA titres one month after vaccination Infanrix-HepB-IPV/Hib controls Pentacoq + Engerix-B 040 6,10,14 w 031 3,5,11 mo 023 3,4,5 mo 025 2,3,4 mo GMTs (EU/ml) trial 001 2,4,6 mo 100 200 300 100% 91% 100% sp

55 Etudes cliniques Immunogénicité a-Pertactin
Anti-pertussis responses anti-PRN titres one month after vaccination Infanrix-HepB-IPV/Hib controls Pentacoq + Engerix-B 040 6,10,14 w 031 3,5,11 mo 023 3,4,5 mo 025 2,3,4 mo GMTs EU/ml trial 001 2,4,6 mo 40 80 120 160 100% 99% 100% sp Bonne immunogénicité mais ne prédit en rien la protection.

56 Titres a-PT après administration du vaccin DTPa-HBV-IPV/Hib ou DTPa (InfanrixTM)
Household contact study* Household contact study ** DTPa-HBV-IPV/Hib DTPa-HBV-IPV/Hib Percentage of subjects L’efficacité des vaccins est suivie en évaluant le titre en anticorps. Le graphe représente la population cumulée atteignant un titre donné après immunisation. On peut ainsi comparer l’efficacité de différents schémas d’immunisation. Anti-PT antibody titre (EU/ml) RCCs generated for lots that induced the highest (*) and lowest (**) antibody response Study 048, PI: Heininger, Germany, schedule 3-4-5

57 Pulmonary elimination of B. pertussis
1 2 3 4 5 6 7 8 log10 cfu 8 day post-challenge Tetracoq Infanrix unvaccinated controls Infanrix-IPV/Hib Infanrix-IPV 3 consecutive batches 2 component candidate vaccine without pertactin Le modèle animal décrit précédemment a permis de tester toutes les combinaisons. Il permet ici de confirmer que le vaccin à 2 composants n’a pas un effet protecteur satisfaisant. Par contre, il permet de démontrer la reproductibilité de la protection d’un lot de fabrication à un autre.

58 Le vaccin hexavalent DTPa-IPV-HB/Hib est comparable en immunogénicité/protection aux vaccins existants, pour toutes les composantes, y compris HB, polio, Hib. La réponse pour l'hépatite B, la polio et l'Hib n'est pas modifiée.

59 Enregistr. Penta DTPa-IPV-HB Enregistr. Hexa DTPa-IPV-HB/Hib
Le développement du vaccin Pertussis acellulaire Du vaccin monovalent aux combinaisons Enregistre- ment Infanrix (DTPa) (Italie) Etude clinique 69k (PhI/II) Enregistr. Penta DTPa-IPV-HB (Suisse) Enregistr. DTPa-IPV (France) Pa préclinique 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 Enregistr. DTPa-HepB (15 pays) + DTPa-IPV/Hib (France) Etude clinique PT/FHA (PhI/II) Etudes cliniques PhIII (Italie/Allemagne) Etapes du développement: 86 : début de la phase préclinique 88 : premiers essais avec un vaccin divalent 88 : addition du troisième antigéne 90 : essais du vaccin trivalent (pahses I/II) 92 : début des essais de phase III 94 enregistrement en Italie Il a fallu 8 ans pour la mise au point du vaccin acellulaire 2000: enregistrement du vaccin pentavalent pour USA et hexavalent pour l'Europe. Développement Pa  Infanrix Enregistr. DTPa/Hib (Allemagne) Enregistr. Hexa DTPa-IPV-HB/Hib (Colombie, Belgique…) (45) Développement combinaisons

60 Plan de la présentation
Infection & système immunitaire Le développement d’un vaccin : la théorie Vers un “rational design” des vaccins : un vaccin acellulaire contre la coqueluche De nouvelles opportunités : les combinaisons vaccinales basées sur le vaccin Pa La complexité des nouveaux vaccins et les nouvelles contraintes

61 La complexité des nouveaux vaccins et les nouvelles contraintes
L’enregistrement des vaccins La complexité augmente : nécessité d’interagir avec les autorités

62 Enregistrement EC : Format des Dossiers
Partie I Dossier Administratif Le sommaire du produit Les caractéristiques Les rapports d’expertise Le Packaging, l’étiquetage... Partie II Dossier Chem-Pharmacologique Partie III Dossier Pharmaco-Toxicologique Partie IV Dossier Clinique Contenu classique d'un dossier d'enregistrement: - partie II : travaux précliniques décrivant les mécanismes d'action et comportant une description complète des produits (fabrication, contrôle…) - partie III : toxicologie - partie IV : le dossier clinique, qui constitue la partie la plus volumineuse. A titre d’exemple, le dossier déposé pour l’enregistrement de l’Infandrix aux USA (Nov 95) comportait pages en 21 volumes. Rapports d’Expertise

63 P.L.A. = ? Infanrix P L A Part I : Sommaire du dossier
Part II : Documentation chimique, pharmaceutique et biologique Part III : Documentation Pharmaco-toxicologique Part IV : Documentation clinique Infanrix PLA : 21 volumes 10,500 pages et 70 copies du dossier réparties 11 18

64 Interactions avec les Autorités Santé pendant le développement : les bénéfices
Un accord de principe sur le contenu du dossier tôt dans le processus d ’enregis-trement résulte en : Optimisation des ressources Développement plus rapide Temps de revue raccourci Moins de questions (nombre total et « cycles »)

65 Interactions avec les Autorités Santé pendant le développement : l ’expérience (1)
Europe : Produits centralisés : L’interaction avec le rapporteur permet de mieux comprendre les attentes du CPMP Reconnaissance mutuelle : Les possibilités d’interaction directe varient de pays à pays Problème en Europe : Dans le cas d’une introduction par reconnaissance mutuelle, l’objectif était de trouver un pays européen qui accepte l'enregistrement du vaccin.

66 Interactions avec les Autorités Santé pendant le développement : l ’expérience (2)
US : Interaction permanente : Pre INDs  CDI  pre PLA  pendant la revue Bénéfice évident : Intervention précoce dans les INDs Retour à des moments pré-établis « File data to IND » Engagement Communication ouverte sur les questions Aux USA, Il existe un contact permanent avec les autorités tout au og de la procédure d’enregistrement.

67 Applications locales dans les pays / régions d ’origine
Servir les besoins du marché local Générer les COFs (Certificate of Free Sales) La démarche est encore plus complexe dans les autres pays. Le COFS est un certificat qui prouve que le produit est déjà enregistré dans un pays européen et qu'il est déjà commercialisé dans ce pays. Problème: - il y a une tendance à l'harmonisation entre les différents pays (Europe, USA) - le Japon veut juger lui-même et établit donc de nouvelles normes. - l'OMS ajoute encore des exigences. d'où une complexité accrue. Nécessaire dans la soumission initiale pour la majeure partie de la zone internationale

68 L’environnement régulatoire des vaccins devient complexe
80 ’ies HIV and « blood safety » 90 ’ies « BSE » Hep B - MS Les problèmes récents associés avec les dérivés d’origine biologique ont eu un grand retentissement sur les opinions publiques. Les autorités ont souvent été critiquées pour accorder trop facilement les autorisations. MMR Autism Rotashield & IS Public Opinion Alum & MMF

69 Des contraintes supplémentaires
Thiomersal  Augmentation des contraintes GMPs : critères de validation des conditions aseptiques BSE  Directives nouvelles sur l’utilisation de matériel d’origine bovine (traçabilité) HepB  Sclérose en plaque Rotashield  Intessuseption Nouvelles études toxicologiques Nouvelles databases “Sécurité avant lancement Chaque risque nouveau réel ou supposé se traduit par des contraintes supplémentaires sur les normes de fabrication et d’évaluation. Thiomersal : cet agent conservateur potentiellement toxique, (ou le mercurothiolate sodique), un composé contenant du mercure et utilisé depuis plus de vingt ans, en tant que produit conservateur dans la composition de certains médicaments et vaccins a été interdit, ce qui rend plus difficile le respect des conditions d’asepsie. La maladie de la vache folle (BSE) a entraîné de nouvelles contraintes concernant l’utilisation de produits d’origine bovine dans les milieux de culture. L’association possible entre la vaccination et des maladie rares a nécessité un renforcement des méthodes d’évaluation des risques.

70 “Au milieu des difficultés se trouvent les opportunités”
Albert Einstein ( )

71 Positif Les relations avec les autorités Les processus internes
Les relations internes de travail Effet sur le compétition Des leçons pour le futur La transparence est vivement apprécié par les autorités, une confiance mutuelle s'installe.

72 Le feedback des Autorités Santé est positif
La transparence dans la communication est appréciée La confiance mutuelle s’installe Une vision commune : des produits efficaces et sûrs GSK Biologicals considéré comme “en avance” concernant : les processus d’enregistrement la qualité des données des documents les standards GMP Le risque du conservateur (thiomensal) est théorique alors que celui de recontamination est relatif.

73 To agree with agencies on how to best balance risk / benefit
“Although medical products are required to be safe, safety does not mean zero risk, since all medical products are associated with some level of risk. A safe biological product is one that has reasonable risks, given the patient’s condition, the magnitude of the benefit expected, and the alternatives available. The choice to use a biological product involves balancing the benefits to be gained with the potential risks. CBER is committed to a product approval process that maximises the benefits and minimises the risks to patients of the biological product.” CBER, mission statement, 2002, website

74 Sir Winston Churchill (1874 - 1965)
A pessimist sees the difficulty in every opportunity; an optimist sees the opportunity in every difficulty. Sir Winston Churchill ( ) Tous ces problèmes matériel ont permis de rétablir des normes et donc de prôner la sécurité à tout prix.

75 Thank You