Philippe Boulu (Paris)

Philippe Boulu (Paris)
COORDINATEUR Philippe Boulu (Paris) RÉDACTEURS Arnaud Biraben (Rennes), Bruno Brochet (Bordeaux), Mathieu Ceccaldi (Marseille), Pierre Clavelou (Clermont-Ferrand), Marc Debouverie (Nancy), Jérôme de Seze (Strasbourg), Alain Destée (Lille), Marie Girot (Lille), Thibault Moreau (Dijon), Évelyne Planque (Épinal), Emmanuel Flamand-Roze (Paris), Lucien Rumbach (Besançon), Marc Verin (Rennes) « Ce compte-rendu a été réalisé en toute indépendance et sous la seule responsabilité des auteurs, du coordonnateur et du directeur de la publication qui sont garants de l’objectivité de l’information délivrée. Attention : l’objectif de cette publication est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche. Les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d’Autorisation de Mise sur le Marché, et ne doivent donc pas être mises en pratique. »

Maladies neuromusculaires Maladie de Parkinson Sclérose en plaques
Sommaire Démences AVC - Migraines Épilepsie Maladies neuromusculaires Maladie de Parkinson Sclérose en plaques Neuro-oncologie Diaporama (95 diapositives commentées) téléchargeable sur le site de la Lettre du Neurologue à partir du 14 mai 2012

Démences Mathieu Ceccaldi Marc Vérin
CHAPITRE I Démences Mathieu Ceccaldi Marc Vérin La Lettre du Neurologue

DÉMENCES La clinique à l’épreuve des biomarqueurs de la MA (1)
Étude menée sur 35 patients extraits de la cohorte ADNI A42 Marqueur LCR Corrélation avec classification PIB (Cohen’s K) Corrélation avec PIB SUVR (Spearman’s p) ASC (analyse ROC) A42 0,82 -0,64 0,962 Tau 0,51 0,41 0,817 P-tau181 0,29 0,46 0,768 Tau/A42 0,88 0,64 0,975 P-tau181/A42 0,76 0,66 0,929 3 MA DFTc 2,7 APNF 2,4 DS SCB* 2,1 Index PIB Inconnu 1,8 Témoins 1,5 1,2 Les apports respectifs des différents biomarqueurs, et notamment ceux de l’imagerie amyloïde en PET et des dosages des taux de A40 et A42 dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), censés refléter le même processus pathologique, sont-ils convergents ? C’est ce à quoi conclut l’étude de G.D. Rabinovici (San Francisco, PD1.004) menée sur 35 patients extraits de la cohorte ADNI qui retrouve une forte concordance et même une corrélation importante entre l’index de charge amyloïde au PET mesurée par le PIB et le rapport tau/A42 dans le LCR. 0,9 100 150 200 250 300 350 * SCB = syndrome cortico-basal A1-42 Forte concordance − et même corrélation importante − entre l’index de charge amyloïde au PET mesurée par le PIB et le rapport tau/A42 dans le LCR La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Rabinovici GD et al., Poster PD1.004, actualisé

La clinique à l’épreuve des biomarqueurs de la MA (2)
DÉMENCES La clinique à l’épreuve des biomarqueurs de la MA (2) Avec les nouveaux critères diagnostiques de la MA qui combinent un critère neuropsychologique (un syndrome amnésique de type temporal interne) et l’un des 3 critères paracliniques suivants Atrophie hippocampique en IRM Hypométabolisme postérieur au PET au FDG Profil anormal des biomarqueurs dans le LCR Les résultats discordants de 2 équipes françaises L. de Souza et al. (1) : 86 % des patients (MCI ou MA) avec un syndrome amnésique temporal interne présentent un PET au PIB positif  Ces résultats concordent avec les dosages du LCR En utilisant des critères similaires, mais un traceur amyloïde différent (florbétapir ou 18F-AV-45), L. Saint-Aubert (2) et al. rapportent que seuls 62 % des patients ont un PET AV-45 positif  Discordance entre le PET et le LCR dans 7 cas sur 15 Les choses sont moins simples quand, comme l’ont fait 2 équipes françaises, on veut soumettre à l’épreuve de ces biomarqueurs les nouveaux critères diagnostiques de la MA qui combinent un critère neuropsychologique (un syndrome amnésique de type temporal interne) et l’un des 3 critères paracliniques représentés par l’atrophie hippocampique en IRM, l’hypométabolisme postérieur au PET au FDG et un profil anormal des biomarqueurs dans le LCR. Alors que L. de Souza et al. (Paris, PD1.007) rapportent que 86 % des patients (MCI ou MA) avec un syndrome amnésique temporal interne présentent un PET au PIB positif et que ces résultats concordent avec les dosages du LCR, validant du coup l’approche diagnostique fondée sur le profil mnésique, L. Saint-Aubert et al. (Toulouse, PD1.006) utilisant des critères similaires, mais un traceur amyloïde différent (florbétapir ou 18F-AV-45), rapportent que 15 des 16 patients recrutés présentent un profil au LCR compatible avec le diagnostic de MA alors qu’il n’existe une surcharge amyloïde au PET que pour 10 d’entre eux. De plus, dans cette dernière étude, il existe une discordance entre le PET et le LCR dans 7 cas sur 15. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) de Souza L et al., Poster PD1.007 ; (2) Saint-Aubert L et al., Poster PD1.006, actualisés

La clinique à l’épreuve des biomarqueurs de la MA (3)
DÉMENCES La clinique à l’épreuve des biomarqueurs de la MA (3) Des difficultés liées Pour le LCR : diversité des variables utilisées d’une étude à l’autre Pour l’imagerie amyloïde : outre les différences entre les radioligands, celles des index de mesure qui, selon les cas, sont globaux ou régionaux Au raisonnement relativement binaire qui consiste à classer les patients comme malades ou non malades, en occultant le caractère plus nuancé de la critérologie diagnostique anatomopathologique, qui reste le gold standard Autre limite : fréquence des pathologies mixtes, soit 25 % dans la série anatomopathologique de J. Toledo (abstr. IN ) qui sont pour la majorité classées comme MA par les 2 techniques disponibles de dosage des biomarqueurs dans le LCR (ELISA et Luminex®) Les difficultés sont, notamment pour le LCR, la diversité des variables utilisées d’une étude à l’autre, et, pour l’imagerie amyloïde, outre les différences entre les radioligands, celles des index de mesure qui, selon les cas, sont globaux ou régionaux. Une autre limitation est le raisonnement relativement binaire qui consiste à classer les patients comme malades ou non malades, en occultant le caractère plus nuancé de la critérologie diagnostique anatomopathologique qui reste le gold standard. On peut ajouter comme autre limite la fréquence des pathologies mixtes : 25 % dans la série anatomopathologique de J. Toledo (Philadelphie, IN ) qui sont pour la majorité classées comme MA par les 2 techniques disponibles de dosage des biomarqueurs dans le LCR (ELISA et Luminex®). La Lettre du Neurologue AAN 2012

Les biomarqueurs à l’épreuve de l’anatomopathologie
DÉMENCES Les biomarqueurs à l’épreuve de l’anatomopathologie Des cas uniques discordants sont régulièrement rapportés : 1 patient avec une variante non fluente et agrammatique d’APP avec un PET au PIB+ (maladie de Pick à l’anapathologie) [1] Dans les études de concordance PET amyloïde pré-mortem et mesure de la charge amyloïde post-mortem Pour le PET au [18F]-flutémétamol : la sensibilité est de 93 % et la spécificité de 100 % (2) Pour le PET au [18F]-florbétaben* : la sensibilité est de 77 % et la spécificité de 99 % (3) * La FDA vient d’autoriser le florbétaben AV-45 dans le soin courant L’épreuve de l’anatomopathologie est évidemment essentielle non seulement pour valider la valeur diagnostique que l’on attribue à ces techniques, mais aussi, plus fondamentalement, pour identifier ce qu’elles mesurent. Des cas uniques discordants sont régulièrement rapportés comme celui d’un patient avec une variante non fluente et agrammatique d’aphasie progressive primaire (APP) [profil clinique fortement évocateur d’une pathologie non MA] présentant un PET au PIB positif, alors que l’anatomopathologiste diagnostique une maladie de Pick (F. Caso, San Francisco, P07-171). D’autre part, une forte concordance est rapportée entre la fixation au PET au [18F]-flutémétamol et la densité de la pathologie amyloïde sur des biopsies corticales réalisées lors d’une pose de PIC ou d’une DVP chez 49 patients présentant une HPN (D. Wolk, Philadelphie, IN3-1009). Cette communication a été jugée suffisamment innovante pour faire l’objet d’une sélection dans la session intitulée emerging science session, tout comme l’étude multicentrique de phase III menée avec un autre radioligand, le florbétaben, dans laquelle 31 cerveaux de volontaires, avec ou sans MA probable, ayant subi un PET en fin de vie, ont fait l’objet d’une détection de plaques amyloïdes (T. Sabbagh, Scottsdale, 008). Dans cette étude, les lésions amyloïdes sont détectées par le PET avec une sensibilité de 77 % et une spécificité de 99 %. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Caso F et al., Poster P ; (2) Wolk D et al. Abstr. IN ; (3) Sabbagh T et al., Communication orale, actualisés

DÉMENCES Saisir la séquence temporelle des processus pathologiques
dans les tous premiers stades de la MA (1) Les différentes techniques disponibles pour mesurer in vivo des modifications objectives de différents paramètres (PET amyloïde, dosage des taux de A40 et A42 dans le LCR, d’une part, et de tau et phospho-tau, d’autre part, PET au FDG, IRM volumétrique, tests neuropsychologiques) constituent des outils de recherche clinique permettant d’aborder l’étude de la cascade physiopathologique de la MA chez des patients MCI suivis longitudinalement Anormal A Dysfonction neuronale médiée par tau Structure cérébrale Mémoire Amplitude du biomarqueur Évolution clinique Les différentes techniques disponibles pour mesurer in vivo des modifications objectives de différents paramètres (PET amyloïde, dosage des taux de A40 et A42 dans le LCR, d’une part, et de tau et phospho-tau, d’autre part, PET au FDG, IRM volumétrique, tests neuropsychologiques) constituent des outils de recherche clinique permettant d’aborder l’étude de la cascade physiopathologique de la MA chez des patients MCI suivis longitudinalement. Normal Cognition normale MCI Démence Stades cliniques La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Jack CR et al., Lancet Neurol 2009;9:119-28, actualisé

DÉMENCES Saisir la séquence temporelle des processus pathologiques
dans les tous premiers stades de la MA (2) Deux études de ce type (1, 2) tendent à confirmer l’hypothèse principale de C.R. Jack et al., selon laquelle Les marqueurs de l’amyloïde seraient les plus précocement modifiés Tout en soulignant que la séquence temporelle des marqueurs se modifiant plus tardivement semble influencée par une combinaison d’effets en cascade et d’effets indépendants et propres à chacun d’entre eux Deux études de ce type présentées à l’AAN 2012 (S. Galluzzi, Brescia, PD1.009 ; D. Mungas, Sacramento, PD1.003) tendent à confirmer l’hypothèse principale de C.R. Jack et al., selon laquelle les marqueurs de l’amyloïde seraient les plus précocement modifiés, tout en soulignant que la séquence temporelle des marqueurs se modifiant plus tardivement semble influencée par une combinaison d’effets en cascade et d’effets indépendants et propres à chacun d’entre eux. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Galluzzi S et al., Poster PD1.009 ; (2) Mungas D et al., Poster PD1.003, actualisés

Démence fronto-temporale et génétique (1)
DÉMENCES Démence fronto-temporale et génétique (1) L’étude réalisée sur les 600 patients du réseau français sur les DFT confirme que C9ORF72 est l’anomalie génétique la plus fréquente dans les DFT Taux global de 64 % dans les formes familiales 15 % dans les formes sporadiques de DFT-SLA Comme dans d’autres cohortes, une proportion importante des patients présentant une forme comportementale de DFT (DFTc), 15 % dont 20 % dans les formes familiales et 8 % dans les formes sporadiques, sont porteurs de cette expansion En octobre 2011, le monde de la démence fronto-temporale (DFT) – mais aussi celui de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) – a été secoué par les publications de 2 équipes concernant la découverte d’une expansion anormale d’un hexanucléotide (GGGGCC) dans une région non codante du chromosome 9 (C9ORF72) se révélant être l’anomalie génétique la plus fréquente des patients souffrant de DFT-SLA (Renton et al. ; De Jesus-Hernandez et al., Neuron 2011). Des études complémentaires ont été menées dans différentes cohortes européennes et américaines. L’étude réalisée sur les 600 patients du réseau français sur les DFT (I. Leber, Paris, S54.003) confirme ce fait avec un taux global de 64 % dans les formes familiales, mais également de 15 % dans les formes sporadiques de DFT-SLA. En outre, comme dans d’autres cohortes, une proportion importante des patients présentant une forme comportementale de DFT (DFTc), 15 % dont 20 % dans les formes familiales et 8 % dans les formes sporadiques, sont porteurs de cette expansion. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Leber I et al., Abstr. S54.003, actualisé

Démence fronto-temporale et génétique (2)
DÉMENCES Démence fronto-temporale et génétique (2) Les études sur les apparentés porteurs de l’expansion suggèrent qu’il s’agit d’un désordre autosomal dominant avec une pénétrance incomplète (1) Cette expansion a été retrouvée chez 2 des 4 patients dont l’évolution clinique très lente et la discrétion de l’atrophie corticale suggéraient un syndrome « mimant » la DFT (rapporté sous le terme de « phénocopie ») [2] Les 2 patients porteurs de l’expansion présentaient des antécédents familiaux de troubles comportementaux tardifs, ce qui laisse entrevoir un spectre phénotypique très large L’identification de C9ORF72, qui s’avère à ce jour être l’anomalie génétique la plus fréquente dans les DFT, va certainement avoir un impact très important dans l’approche diagnostique de cette pathologie Les études du même groupe concernant les apparentés porteurs de l’expansion suggèrent qu’il s’agit d’un désordre autosomal dominant avec une pénétrance incomplète (A. Adeli, P05-062). Fait intéressant, cette expansion a été retrouvée chez 2 des 4 patients de cette cohorte dont l’évolution clinique très lente et la discrétion de l’atrophie corticale suggéraient un syndrome « mimant » la DFT (rapporté sous le terme de « phénocopie ») [B. Khan, S54.006]. Or, contrairement aux 2 autres, les 2 patients porteurs de l’expansion présentaient des antécédents familiaux de troubles comportementaux tardifs, ce qui laisse entrevoir un spectre phénotypique très large. Ainsi, après la découverte de plusieurs gènes dont les principaux sont celui de MAPT codant pour la protéine tau et celui de la progranuline (PGRN), l’identification de C9ORF72, qui s’avère à ce jour être l’anomalie génétique la plus fréquente dans les DFT, va certainement avoir un impact très important dans l’approche diagnostique de cette pathologie. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Adeli A et al., Poster P ; (2) Khan B et al., Abstr. S54.006, actualisés

Apathie et ganglions de la base (1)
DÉMENCES Apathie et ganglions de la base (1) Une étude cas-témoins a mesuré le niveau d’apathie dans plusieurs groupes pathologiques : tremblement essentiel (TE) [n = 80], dystonie (n = 20) et maladie de Parkinson (n = 40), comparés à un groupe témoin (n = 80) Le niveau d’apathie (score AES [Apathy Elevation Scale]) a été trouvé significativement élevé dans chacun des groupes de patients, indépendamment des thérapeutiques médicamenteuses et du niveau de dépression TE : 26,9 + 7,2 Dystonie : 26,7 + 5,8 MP : 29,2 + 8,5 versus 24,3 + 6,3 pour le groupe témoin – la différence persiste après avoir retiré de l’analyse les 33 patients (15,1 %) sous antidépresseurs Quel substratum anatomo-fonctionnel est responsable de ce déficit motivationnel ? Le concept d’apathie mis en exergue dans plusieurs communications est l’une des illustrations de l’importance du rôle non moteur des ganglions de la base. Dans une étude cas-témoins, l’équipe d’E. Louis (New York, P04.047) a mesuré le niveau d’apathie dans plusieurs groupes pathologiques : tremblement essentiel (n = 80), dystonie (n = 20) et maladie de Parkinson (n = 40), comparés à un groupe témoin (n = 80). Le niveau d’apathie a été trouvé significativement élevé dans chacun des groupes de patients, indépendamment des thérapeutiques médicamenteuses et du niveau de dépression. La question du substratum anatomo-fonctionnel responsable de ce déficit motivationnel est posée. La Lettre du Neurologue AAN D’après Louis E et al., Poster P04.047, actualisé

Apathie et ganglions de la base (2)
DÉMENCES Apathie et ganglions de la base (2) Cette étude clinico-métabolique française rapporte le corrélat métabolique cérébral (TEP au 18FDG) du niveau d’apathie chez 45 patients atteints de MP spécifiquement sélectionnés pour leur absence de démence (MDRS > 130) et de dépression (MADRS < 21) Région Z-score Taille CI Gyrus frontal inférieur droit BA47 3,3 42 Gyrus frontal médian droit BA10 2,98 25 Insulaire antérieur gauche BA13 2,93 36 Lobe cérébelleux postérieur gauche, semi-lunaire 4,04 537 Lobe cérébelleux postérieur droit, semi-lunaire 3,81 735 Des corrélats (positifs, négatifs) sont retrouvés dans les aires frontales et temporales et, de façon inattendue, au niveau des 2 hémisphères cérébelleux Du point de vue fondamental comme du point de vue clinique, les fonctions non motrices du cervelet, au même titre que pour les ganglions de la base, méritent désormais d’être considérées L’étude clinico-métabolique de G. Robert et al. (Rennes, P03.122) est susceptible d’apporter un éclairage dans ce domaine. Les auteurs rapportent le corrélat métabolique cérébral (tomographie par émissions de positons au 18FDG) du niveau d’apathie chez 45 patients atteints de la maladie de Parkinson spécifiquement sélectionnés pour leur absence de démence et de dépression. Des corrélats sont retrouvés dans les aires frontales et temporales et, de façon inattendue, au niveau des 2 hémisphères cérébelleux. Du point de vue fondamental comme du point de vue clinique, les fonctions non motrices du cervelet, au même titre que pour les ganglions de la base, méritent désormais d’être considérées. En particulier, par le biais de l’apathie, leur dysfonctionnement dans les pathologies du mouvement est susceptible d’altérer la qualité de vie des patients. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Robert G et al., Poster P03.122, actualisé Des corrélats (positifs, négatifs) sont retrouvés dans les aires frontales et temporales et, de façon inattendue, au niveau des deux hémisphères cérébelleux.  Du point de vue fondamental comme du point de vue clinique, les fonctions non motrices du cervelet, au même titre que pour les ganglions de la base, méritent désormais d’être considérées.

Neurovasculaire Migraines Pierre Clavelou Marie Girot Évelyne Planque
CHAPITRE II Neurovasculaire Migraines Pierre Clavelou Marie Girot Évelyne Planque La Lettre du Neurologue

Neurovasculaire Pierre Clavelou Marie Girot
La Lettre du Neurologue

Prise en charge des AVC : l’heure est à l’évaluation
NEUROVASCULAIRE Prise en charge des AVC : l’heure est à l’évaluation La stratégie du drip & ship (« perfuser et transporter » ou instauration de la thrombolyse dans un service d’urgence avant le transfert vers un centre spécialisé) concerne désormais 1 patient sur 6 aux États-Unis Les États ayant développé cette option ont les taux de thrombolyse les plus élevés : 3,1 versus 2,4 % (1) Malgré les violations de protocole plus fréquentes, il n’y a pas de différences significatives en termes de pronostic avec la prise en charge classique (2) Pas de différence en termes de condition de réalisation ou de pronostic que le neurologue soit spécialiste neurovasculaire ou non (3) Les modalités de l’imagerie réalisée en première intention (scanner, scanner de perfusion ou IRM) pour sélectionner les candidats à un traitement endovasculaire n’ont pas d’impact sur le pronostic du patient (4) La stratégie du drip & ship (« perfuser et transporter » ou instauration de la thrombolyse dans un service d’urgence avant le transfert vers un centre spécialisé) s’est largement développée aux États-Unis. Selon les registres, elle concerne 1 patient sur 6 (5 144 patients dans une base de données de patients traités par thrombolyse pour accident ischémique sur les années 2008 et 2009). Les États ayant développé cette option ont les taux de thrombolyse les plus élevés (3,1 % versus 2,4 %) [G. Rodriguez, Minneapolis, S03.002]. Bien que le drip and ship s’accompagne de violations de protocole plus fréquentes (absence de contrôle tensionnel, etc.), il n’y a pas de différence significative en termes de pronostic avec la prise en charge classique directe (G. Asaithambi, Minneapolis, S03.003). Que le neurologue qui réalise la thrombolyse soit spécialiste neurovasculaire ou non n’influence pas les conditions de réalisation de la thrombolyse i.v. (évaluées par le délai admission-bolus) et le pronostic (S. Yaghi, Little Rock, IN ). De même, les modalités de l’imagerie réalisée en première intention (scanner, scanner de perfusion ou IRM), pour sélectionner les candidats à un traitement endovasculaire, n’ont pas d’impact sur le pronostic du patient après le geste, et ce bien que les délais d’accès à l’IRM soient plus longs (O. Zaidat, Alameda, S03.004). La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Rodriguez G et al., Abstr. S ; (2) Asaithambi G et al., Abstr. S ; (3) Yaghi S et al., Abstr. IN ; (4) Zaidat O et al., Abstr. S03.004, actualisés

L’expérience du registre KID
NEUROVASCULAIRE L’expérience du registre KID 9 367 infarctus cérébraux recensés ces 10 dernières années 0,8 % de cas de thrombolyse Les enfants thrombolysés (âge médian : 13 ans) ont un risque hémorragique plus important que ceux qui ne l’ont pas été Mais pas plus élevé que celui des adultes thrombolysés L’utilisation du rt-PA n’est pas corrélée à une mortalité plus élevée Les enfants thrombolysés étaient plus fréquemment admis dans un service adultes que dans un service pédiatrique Le registre KID a permis de recenser ces 10 dernières années cas d’infarctus cérébraux. Bien qu’il ne soit pas recommandé de thrombolyser les enfants victimes d’infarctus cérébral, cela peut être discuté chez les adolescents les plus âgés ; cela explique que ce registre ait collecté 0,8 % de cas de thrombolyse. Les enfants thrombolysés (âge médian : 13 ans) ont un risque hémorragique plus important que ceux qui ne l’ont pas été, mais pas plus élévé que celui des adultes thrombolysés. L’utilisation du rt-PA n’est pas corrélée à une mortalité plus élevée. En pratique, les enfants thrombolysés étaient plus fréquemment admis dans un service adultes que dans un service pédiatrique (A. Alshekhlee, Saint Louis, S03.005). La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Alshekhlee A et al., Abstr. S03.005, actualisé

NEUROVASCULAIRE Influence des traitements préexistants sur la survenue de l’infarctus et de ses complications (1) Une réduction de la mortalité précoce et du handicap (OR : 0,34 ; IC95 : 0,25-0,46 [p < 0,001]) a été observée chez les patients traités préalablement par statine dans une étude de population concernant plus de patients ayant fait une ischémie cérébrale (1) Parmi les sujets traités par anticoagulants au moment de leur accident ischémique, une étude réalisée chez 31 patients montre que ceux qui ont un INR < 1,5 font des accidents plus sévères que ceux qui ont un INR > 1,5 (2) 100 93,8 p = 0,025 80 60 Dans une étude de population concernant plus de patients ayant fait une ischémie cérébrale, on observe une réduction de la mortalité précoce et du handicap chez ceux traités préalablement par statine (OR : 0,34 ; IC95 : 0,25-0,46 [p < 0,001]) [M. Al-Khaled, Lübeck, P01.001]. Parmi les patients traités par anticoagulants au moment de leur accident ischémique, ceux qui ont un INR < 1,5 font des accidents plus sévères que ceux qui ont un INR > 1,5 (A. Jauregui, Buenos Aires, P06.225). 60 40,6 NIHSS > 8 40 NIHSS < 8 20 6,3 INR < 1,5 INR > 1,5 La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Al-Khaled M et al., Poster P ; (2) Jauregui A et al., Poster P06.225, actualisés

NEUROVASCULAIRE Influence des traitements préexistants sur la survenue de l’infarctus et de ses complications (2) L’interruption temporaire d’un antiagrégant plaquettaire ou d’un anticoagulant (situation fréquente en pratique clinique) a été retrouvée dans 7,5 % des cas des 360 patients (AVC + AIT) étudiés par une équipe brésilienne L’interruption temporaire d’un antiagrégant plaquettaire ou d’un anticoagulant (situation fréquente en pratique clinique) a été retrouvée dans 7,5 % des cas des 360 patients étudiés par une équipe brésilienne. La survenue de la complication thrombotique a eu lieu dans 2/3 des cas dans les 7 premiers jours pour les antiagrégants, et entre le 7e et le 14e jour pour les anticoagulants (V. Rizelio, Curitiba, P06.226). La survenue de la complication thrombotique a eu lieu dans 2/3 des cas dans les 7 premiers jours pour les antiagrégants, et entre le 7e et le 14e jour pour les anticoagulants La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Rizelio V et al., Poster P06.226, actualisé

La craniectomie décompressive : sujet tabou pour les soignants ?
NEUROVASCULAIRE La craniectomie décompressive : sujet tabou pour les soignants ? Neurologues (n = 280) 300 La chirurgie décompressive à la phase aiguë des infarctus malins est recommandée depuis plusieurs années et pratiquée dans de nombreux centres expérimentés Pour autant, la perception qu’en ont les soignants est peu favorable Étude réalisée auprès de 280 neurologues et 160 infirmières Seuls 9 % des infirmières et 33 % des médecins estiment que les survivants ont une qualité de vie satisfaisante 66 % des médecins et 22 % des infirmières adhèrent finalement à cette pratique Un score de Rankin (SR) à 4 (handicap modérément sévère : marche et gestes quotidiens impossibles sans aide) est jugé inacceptable par 75 % des neurologues et 82 % des infirmières 265 250 200 188 170 150 114 121 100 67 78 85 86 69 61 50 41 30 5 8 Devenir SR = 5 SR = 4 SR = 3 SR = 2 incertain Chirurgie Pas de chirurgie Non décidé Infirmières (n = 166) 160 140 136 125 120 100 La chirurgie décompressive à la phase aiguë des infarctus malins est recommandée depuis plusieurs années et pratiquée dans de nombreux centres expérimentés. La perception qu’en ont les équipes médicales et paramédicales confrontées à la prise en charge de tels patients n’est pourtant pas optimiste. C’est en tout cas ce que démontrent S. Schwarz et al. (Mannheim, P07.002) qui ont questionné 280 neurologues et 160 infirmières exerçant dans les hôpitaux allemands de recours. Seuls 9 % des infirmières et 33 % des médecins estiment que les survivants ont une qualité de vie satisfaisante. De ce fait, 66 % des médecins et 22 % des infirmières seulement adhèrent finalement à cette pratique. Ces chiffres s’expliquent sans doute par la différence de jugement porté sur le résultat thérapeutique : un score de Rankin à 4, c’est-à-dire un handicap modérément sévère (marche et gestes quotidiens impossibles sans aide), étant jugé inacceptable par 75 % des neurologues et 82 % des infirmières. 80 68 60 61 56 62 43 45 40 37 27 20 20 13 11 13 10 Devenir SR = 5 SR = 4 SR = 3 SR = 2 incertain La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Schwartz S et al., Poster P07.002, actualisé

L’immunothérapie : une piste d’avenir ?
NEUROVASCULAIRE L’immunothérapie : une piste d’avenir ? Une stratégie d’immunothérapie à l’aide d’anticorps ciblant spécifiquement les effets neurotoxiques du tPA, en bloquant leur interaction avec les récepteurs au glutamate de type NMDA a été développée sur un modèle animal par une équipe de Caen Efficacité démontrée de ce traitement en administration unique, utilisé seul ou combiné à l’administration de rt-PA, sur les résultats d’imagerie et les scores neurologiques Une telle stratégie permettrait d’augmenter le nombre de patients pouvant être traités dans la fenêtre thérapeutique du rt-PA et au-delà À la phase aiguë de l’ischémie cérébrale, le tPA, qu’il soit endogène ou exogène, favorise la thrombolyse du caillot artériel mais peut aussi avoir un effet délétère en favorisant la mort neuronale. R. Macrez (Caen, P07.004) a développé sur un modèle animal une stratégie d’immunothérapie à l’aide d’anticorps ciblant spécifiquement les effets neurotoxiques du tPA, en bloquant leur interaction avec les récepteurs au glutamate de type NMDA. Ils ont démontré, sur les résultats d’imagerie et les scores neurologiques, l'efficacité de ce traitement en administration unique, utilisé seul ou combiné à l’administration de rt-PA. Une telle stratégie permettrait d’augmenter le nombre de patients pouvant être traités dans la fenêtre thérapeutique du rt-PA et au-delà. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Macrez R et al., Poster P07.004, actualisé

NEUROVASCULAIRE Les infarctus sous-tentoriels : une difficulté diagnostique et thérapeutique La thérapeutique endovasculaire est tout à fait possible dans les infarctus du territoire postérieur, même 10 à 48 heures après la survenue de l’accident (1) Le taux de recanalisation est proche de 90 % (2) Dans une étude niçoise réalisée chez 194 patients, les dissections représentent la majorité des accidents ischémiques de la circulation postérieure chez les patients de moins de 55 ans, avec un excellent pronostic (3) Dissection 60 50 p < 0,0001 40 30 20 La thérapeutique endovasculaire est tout à fait possible dans les infarctus du territoire postérieur, même 10 à 48 heures après la survenue de l’accident (D. Sandhu, Columbia, P05.268). Le taux de recanalisation est proche de 90 % (T. Shams, Cleveland, P05.270). Les dissections représentent la majorité des accidents ischémiques de la circulation postérieure chez les patients âgés de moins de 55 ans, avec un excellent pronostic (M. Laffon, Nice, P06.237). Ceux-ci peuvent se révéler par une surdité isolée en rapport avec une atteinte de l’artère cérébelleuse inférieure (A. Sivalingam, Singapour, P01.036), ou par un vertige aigu, témoin d’un infarctus centimétrique le plus souvent latéro-bulbaire (J. Kattah, Baltimore, P02.249). 10 Ceux-ci peuvent se révéler par une surdité isolée en rapport avec une atteinte de l’artère cérébelleuse inférieure (4), ou par un vertige aigu, témoin d’un infarctus centimétrique le plus souvent latéro-bulbaire (5) AAN 2012 – D’après (1) Sandhu D et al., Poster P ; (2) Shams T et al., Poster P ; (3) Laffon M et al., Poster P ; (4) Sivalingam A et al., Poster P ; (5) Katttah J et al., Poster P02.249, actualisés La Lettre du Neurologue

Migraines Évelyne Planque
La Lettre du Neurologue

MIGRAINES Facteurs de risque
L’obésité majore la fréquence des crises migraineuses chez les adolescents (davantage que chez les jeunes enfants) [1] Petit poids 0,85 (0,62-1,16) Poids normal 2-10 ans 1 (référence) Surpoids 0,96 (0,85-1,09) Obésité modérée 0,90 (0,85-1,09) Obésité majeure 0,84 (0,69-1,02) Petit poids 11-14 ans 0,91 (0,69-1,21) Poids normal 1 (référence) Surpoids 1,03 (0,94-1,13) Obésité modérée 1,12 (1,01-1,24) Obésité majeure 1,04 (0,90-1,19) Petit poids 15-19 ans 1,07 (0,91-1,26) Poids normal 1 (référence) Surpoids 1,15 (1,08-1,22) Obésité modérée 1,29 (1,19-1,39) Obésité majeure 1,36 (1,24-1,49) 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 Odds ratio (IC95) L’impact de l’obésité chez les enfants reste une préoccupation de nos collègues américains. Ils démontrent que cette dernière majore la fréquence des crises migraineuses chez les adolescents (davantage que chez les jeunes enfants) (T. Herman, Los Angeles, P04.261), en concluant que l’épidémie d’obésité chez les jeunes à laquelle ils sont confrontés va probablement majorer la morbidité liée à cette pathologie. Enfin, les colites de l’enfant sont reconnues comme une pathologie neurologique avec l’association plus fréquente de cette pathologie chez les enfants nés de mère migraineuse (A. Gelfand, San Francisco, S36.005). Leur risque de survenue est plus élevé s’il existe une exposition nicotinique intra-utérine associée à un faible poids de naissance, évoquant l’implication du SNC dans cette pathologie (I. Milidou, Danemark, P07.137). Le risque de migraine est augmenté de 29 à 36 % chez les ans modérément ou très obèses versus poids normal Les colites de l’enfant sont reconnues comme une pathologie neurologique avec l’association plus fréquente de cette pathologie chez les enfants nés de mère migraineuse (2) Leur risque de survenue est plus élevé s’il existe une exposition nicotinique intra-utérine associée à un faible poids de naissance, évoquant l’implication du SNC dans cette pathologie (3) La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Herman T et al., Poster P ; (2) Gelfand A et al., Abstr. S ; (3) Milidou I et al., Poster P07.137, actualisés

MIGRAINES Traitements
Le rizatriptan chez l’enfant de 12 à 17 ans (1) ou de 6 à 17 ans (2) ne semble pas poser de problème en termes de tolérance et paraît efficace En revanche, des études complémentaires demeurent nécessaires pour la sécurité d’utilisation des triptans chez les patients âgés de plus de 65 ans surtout si des facteurs de risque vasculaire existent (3) Colite ischémique AVC AIT IDM 2 4 6 8 10 Traitement par triptans Migraine non traitée par triptans Total migraines Témoins Taux pour personnes.années L’impact et la prise en charge des migraines et des céphalées aux 2 extrémités de la vie ont été abordés à plusieurs reprises. Le rizatriptan chez l’enfant de 12 à 17 ans (D. Hewitt, White house station, P03.232) ou de 6 à 17 ans (T. Ho, White house station, P03.240) ne semble pas poser de problème en termes de tolérance et paraît efficace. En revanche, des études complémentaires restent toujours nécessaires pour la sécurité d’utilisation des triptans chez les patients âgés de plus de 65 ans surtout si des facteurs de risque vasculaire existent (R.N. Salem, Los Angeles, P04.233). Dans cette étude de la base de données californienne Kaiser Permanente (sujets âgés de plus de 65 ans ; migraineux dont sous triptans), le risque de colite ischémique, s’il demeure rare, est 67 % plus élevé chez les migraineux âgés et est associé à la prise de triptans. Les auteurs rappellent le risque plus élevé d’AVC et d’AIT chez les migraineux et appellent à la prudence concernant l’usage de triptans en cas de facteurs de risque cardio-vasculaires associés. Dans cette étude de la base de données californienne Kaiser Permanente (patients de plus de 65 ans : migraineux dont sous triptans), le risque de colite ischémique, s’il demeure rare, est 67 % plus élevé chez les migraineux âgés et est associé à la prise de triptan La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Hewitt D et al., Poster P ; (2) Ho T et al., Poster P ; (3) Salem RN et al., Poster P04.233, actualisés

Épilepsie Arnaud Biraben
CHAPITRE III Épilepsie Arnaud Biraben La Lettre du Neurologue

Encéphalite à anticorps anti-NMDA (1)
ÉPILEPSIE Encéphalite à anticorps anti-NMDA (1) Série de 500 patients suivis (4 à 186 mois) et traités pour une encéphalite associée à des anticorps anti-NMDA Symptomatologie : troubles du comportement, crises d’épilepsie, mouvements anormaux, troubles de mémoire et phasiques, rarement troubles de conscience Moyenne d’âge : 19 ans (5 % > 45 ans), femmes : 81 % des cas Tumeur retrouvée dans 39 % des cas surtout après l’âge de 12 ans Présentation clinique différente chez l’enfant (épilepsie), l’adolescent et l’adulte (troubles du comportement) Séjour en réanimation au cours du 1er mois nécessaire dans : 72 % des cas non tumoraux et 86 % des cas tumoraux Pronostic lié au délai diagnostic, à la rapidité du traitement et à la sévérité de l’atteinte Les anticorps impliqués dans l’épilepsie sont surtout les anti-VGKC, anti-GAD, et anti-NMDA. Une série de 500 patients suivis et traités pour une encéphalite associée à des anticorps anti-NMDA a été présentée (M. Titulaer, Philadelphie, PL01.001). Le suivi va de 4 à 186 mois. La symptomatologie est dominée par les troubles du comportement, les crises d’épilepsie, les mouvements anormaux, les troubles de mémoire et phasiques, rarement des troubles de conscience. L’encéphalite anti-NMDA touche tous les âges (moyenne : 19 ans ; 5 % > 45 ans), surtout les femmes (81 % des cas). Une tumeur est retrouvée dans 39 % des cas surtout après l’âge de 12 ans. La présentation clinique n’est pas la même chez l’enfant (épilepsie), l’adolescent et l’adulte (troubles du comportement). Au cours du premier mois un séjour en réanimation est nécessaire dans 72 % des cas non tumoraux et 86 % des cas tumoraux. L’issue dépend du délai diagnostic, de la rapidité du traitement et de la sévérité de l’atteinte. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Titulaer M et al., Abstr. PL01.001, actualisé

Encéphalite à anticorps anti-NMDA (2)
ÉPILEPSIE Encéphalite à anticorps anti-NMDA (2) Traitement de 1re intention : stéroïdes, échanges plasmatiques, immunoglobulines En cas d’échec, traitement de 2e ligne (rituximab, cyclophosphamide) habituellement efficace Les récidives existent et sont moins fréquentes que prévu (13 % à 2 ans, parfois multiples) Pronostic favorable dans 80 % des cas Si le traitement de première intention (stéroïdes, échanges plasmatiques, immunoglobulines) est en échec, un traitement de deuxième ligne (rituximab, cyclophosphamide) est habituellement efficace. Les récidives existent et sont moins fréquentes que ce qu’on en pensait (13 % à 2 ans, parfois multiples). Globalement, le pronostic est bon dans 80 % des cas. Pour améliorer ces résultats : y penser, s’acharner à trouver et retirer la tumeur, traiter vite, immunothérapie agressive en cas d’échec d’une première tentative classique. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Titulaer M et al., Abstr. PL01.001, actualisé

Encéphalites à anti-GAD (1)
ÉPILEPSIE Encéphalites à anti-GAD (1) Série de 4 femmes : 2 présentent rapidement un statut épileptique presque initial, une 3e au terme de 9 mois d’évolution Crises partielles multifocales à l’EEG Toutes ont une autre pathologie auto-immune associée (thyroïdite, diabète, etc.) et avec des troubles de la mémoire sévères 3 reçoivent des bolus de CTC, des CTC per os et des Ig, sans résultats 2 sont opérées du lobe temporal sans amélioration 1 reçoit du cyclophosphamide lors d’un état de mal résistant avec un bon résultat Nécessité d’un recours rapide à une immunothérapie agressive Concernant les encéphalites à anti-GAD, la clinique et l’évolution de l’épilepsie de ces patients sont plus préoccupantes. A. Shah et al. (Detroit, P02.157) ont présenté une série de 4 femmes, dont 2 ont rapidement montré un statut épileptique presque initial, et une troisième au bout de 9 mois d’évolution. Toutes ont bénéficié d’enregistrements montrant des crises partielles multifocales. Toutes avaient une autre pathologie auto-immune associée (thyroïdite, diabète, etc.), 2 étaient enceintes au début de l’encéphalite, toutes avaient de sévères troubles de la mémoire. Trois ont reçu des bolus de corticoïdes, des corticoïdes per os plus longtemps, et des Ig sans résultats. Deux ont été opérées du lobe temporal sans guérison. Une patiente a reçu du cyclophosphamide lors d’un état de mal résistant avec un bon résultat. L’auteur conclut au recours rapide à une immunothérapie agressive… À suivre. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Shah A et al., Poster P02.157, actualisé

Encéphalites à anti-GAD (2)
ÉPILEPSIE Encéphalites à anti-GAD (2) Hypothèse : les anticorps anti-GAD peuvent inhiber la GAD et donc à la fois diminuer la synthèse de GABA et favoriser l’accumulation de glutamate Expliquerait l’existence de crises d’épilepsie et d’épisodes aigus d’encéphalites épileptiques particulièrement sévères et résistants Résultats Par une méthode ¹H-MRSI : doublement des taux de glutamine + glutamate en intracérébral comparativement à des sujets normaux Les mesures directes faites dans le LCR de glutamine montrent une élévation de 1,3 glutamine + glutamate de concentrations Résultats sur un très petit nombre de patients et qui restent à confirmer Les auteurs de ce deuxième travail portant sur les encéphalites anti-GAD (N. Seraji-Bozorgzad, Detroit, P02.156) font l’hypothèse que les anticorps anti-GAD peuvent inhiber la GAD et donc à la fois diminuer la synthèse de GABA et favoriser l’accumulation de glutamate. Cela expliquerait l’existence de crises d’épilepsie et d’épisodes aigus d’encéphalites épileptiques particulièrement sévères et résistants. Par une méthode ¹H-MRSI, ils démontrent un doublement des taux de glutamine + glutamate en intracérébral comparativement à des sujets normaux. Les mesures directes de glutamine faites dans le LCR montrent une élévation de 1,3 glutamine + glutamate de concentrations. Les résultats concernent un très petit nombre de patients et sont à confirmer. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Seraji-Bozorgzad N et al., Poster P02.156, actualisé

Épilepsie et contraception (1)
Premiers résultats d’un registre sur les femmes épileptiques et la contraception Motifs d’arrêt ou de changement de contraception (en dehors d’un désir de grossesse ou d’une absence d’activité sexuelle) : 20 % ont dû changer de méthode contraceptive lors de la prise de MAE du fait de troubles menstruels Échec de la méthode contraceptive (survenue d’une grossesse non désirée) : 17,9 % Augmentation de la fréquence des crises : 14,5 % Risque d’interaction avec les inducteurs enzymatiques : 12 % Les premiers résultats d’un registre concernant les femmes épileptiques et la contraception viennent de paraître. Première question : pourquoi certaines femmes épileptiques arrêtent ou changent de contraception ? (A. Saporta, Wellesley, S06.002). Au-delà d’un désir de grossesse, ou d’une absence d’activité sexuelle, 20 % des femmes ont dû changer de méthode contraceptive lors de la prise de médicaments antiépileptiques (MAE) du fait de troubles menstruels. Un échec de la méthode contraceptive (survenue d’une grossesse non désirée) a été retrouvé dans 17,9 % des cas, une augmentation de la fréquence des crises dans 14,5 % des cas, et un risque d’interaction avec les inducteurs enzymatiques dans 12 % des cas. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Saporta A et al., Abstr. S06.002, actualisé

Épilepsie et contraception (2)
Risque de grossesse non désirée chez les femmes épileptiques traitées en fonction de la contraception qu’elles utilisent et de leur traitement antiépileptique Sur 350 femmes épileptiques, la proportion de grossesses non désirées est de 63,2 % versus 49 % dans une population témoin américaine de femmes Pour un RR de 1 dans la population générale L’absence de contraception multiplie le risque de grossesse par 8,72 3,58 pour le retrait 0,87 pour les préservatifs et le diaphragme 0,72 pour la contraception orale 0,3 pour le stérilet Risque de grossesse non désirée multiplié par 2,71 en cas d’utilisation d’une contraception hormonale avec des MAE inducteurs enzymatiques versus 0,23 en cas d’association à des MAE non inducteurs enzymatiques Les méthodes non hormonales associées à des MAE non inducteurs entraînent un risque augmenté de 1,29 A.G. Herzog et al. (Harvard Neuroendocrine Unit, Boston) ont étudié le risque de grossesse non désirée chez les femmes épileptiques traitées en fonction de la contraception qu’elles utilisent et du traitement antiépileptique qu’elles prennent. Sur 350 femmes épileptiques, 125 ont eu une grossesse non désirée au moins… La proportion de grossesses non désirées est de 63,2 % à comparer avec une proportion de 49 % dans une population témoin américaine non épileptique. Le risque relatif (RR) étant de 1 dans la population générale, globalement chez les femmes épileptiques, l’absence de toute contraception multiplie le risque de grossesse par 8,72, le retrait par 3,58, les préservatifs et les diaphragmes par 0,87, la contraception orale par 0,72, le stérilet par 0,3. Le risque de grossesse non désirée est multiplié par 2,71 en cas d’utilisation d’une contraception hormonale (contraception orale, anneau vaginal, patch hormonal) avec des MAE inducteurs enzymatiques, alors qu’il est de 0,23 sous contraception orale associée à des MAE non inducteurs enzymatiques (donc un risque inférieur à la population témoin). Il est à noter que les méthodes non hormonales (retrait, préservatif ou diaphragme) présentent un risque égal à celui de la population générale. Enfin, les méthodes non hormonales associées à des MAE non inducteurs entraînent un risque augmenté de 1,29. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Herzog AG et al., Abstr. IN , actualisé

ÉPILEPSIE Pas de traitement préventif antiépileptique
dans les hématomes intracérébraux Étude américaine portant sur patients ayant eu un hématome intracérébral 1 430 patients (10,7 %) ayant fait au moins une crise d’épilepsie Ceux qui ont fait des crises ont un risque de décès légèrement inférieur à ceux qui n’en ont pas fait (24,4 % versus 28,2 % [p = 0,006]) même après ajustement sur l’âge, le sexe, les comorbidités, etc. La durée d’hospitalisation est en moyenne augmentée de 24 heures en cas de crise Ces patients ont plus souvent eu besoin d’une intubation, d’une trachéotomie, d’une craniectomie, d’une ventriculostomie Le risque de mortalité n’est pas une justification au traitement antiépileptique préventif Le fait de faire des crises d’épilepsie n’augmente pas le risque de décès après un accident vasculaire hémorragique intracérébral. C’est ce qu’affirment M. Mullen et al. de l’université de Pennsylvanie (PD2.008). Ont été retenus les patients ayant eu un hématome (n = ), parmi ceux-ci 10,7 % ont eu une crise d’épilepsie au moins (n = 1 430). Il en ressort que ceux qui ont fait des crises ont un risque de décès légèrement inférieur à ceux qui n’en ont pas fait (24,4 % versus 28,2 % [p = 0,006]), même après ajustement sur l’âge, le sexe, les comorbidités, etc. La durée d’hospitalisation est en moyenne augmentée de 24 heures en cas de crise, et ces patients ont plus souvent eu besoin d’une intubation, d’une trachéotomie, d’une craniectomie, d’une ventriculostomie. La conclusion qui s’impose est que le risque de mortalité n’est pas une justification au traitement antiépileptique préventif. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Mullen M et al., Poster PD2.008, actualisé

ÉPILEPSIE Savoir repérer les lésions insulaires épileptogènes
non visibles sur l’IRM classique Une équipe de Montréal a étudié en spectro-IRM des patients dont l’implication de l’insula a été prouvée par des enregistrements par électrodes profondes (SEEG) Dans 6 cas, des crises ont été enregistrées dans l’insula Dans 5 cas, des paroxysmes intercritiques ont seulement été enregistrés Les 1H-MRS de ces patients ont ensuite été comparées à celles de patients épileptiques frontaux et de sujets sains Pas de différence significative entre les différents groupes quand on étudie le rapport NAA/CR dans les régions insulaires Toutefois, il existe chez les patients ayant des crises insulaires prouvées une asymétrie côté sain/côté épileptique significative Ce résultat est retrouvé chez 4 des 5 patients ayant des anomalies paroxystiques insulaires aux enregistrements profonds ; alors que de telles anomalies n’existent que chez 20 % des patients épileptiques frontaux Cet examen pourrait être un élément pour aller explorer cette région en cas d’épilepsie « péri-insulaire » ou « temporale + » Bon nombre des échecs de la chirurgie de l’épilepsie, en particulier du lobe temporal, sont liés à l’origine insulaire des crises. Les crises d’origine insulaire peuvent ainsi prendre un aspect clinique de crises temporales, parfois frontales ou pariétales, les signes liés à leur propagation étant au premier plan. Une équipe de Montréal (S. Gibbs, P01.058) a étudié en spectro-IRM des patients dont l’implication de l’insula a été prouvée par des enregistrements par électrodes profondes (SEEG). Dans 6 cas, des crises ont été enregistrées dans l’insula ; dans 5 cas, des paroxysmes intercritiques ont seulement été enregistrés. Les 1H-MRS de ces patients ont été comparées à celles de patients épileptiques, frontaux et de sujets sains. Il n’y a pas de différence significative entre les différents groupes quand on étudie le rapport NAA/CR dans les régions insulaires. Toutefois, il existe chez les patients ayant des crises insulaires prouvées une asymétrie côté sain/côté épileptique significative. Ce résultat est retrouvé chez 4 des 5 patients ayant des anomalies paroxystiques insulaires aux enregistrements profonds ; alors que de telles anomalies n’existent que chez 20 % des patients épileptiques frontaux. Cet examen pourrait être un élément pour aller explorer cette région en cas d’épilepsie « péri-insulaire » ou « temporale + ». Il n’existe toutefois pas de corrélation parfaite entre la région où sont situées les anomalies en spectro-IRM et la région où sont enregistrées les crises ou les paroxysmes. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Gibbs S et al., Poster P01.058, actualisé

QI des enfants de femmes épileptiques
ÉPILEPSIE QI des enfants de femmes épileptiques Les enfants de femmes épileptiques traitées par monothérapie ont été testés à l’âge de 6 ans Le QI de ceux exposés au VPA est inférieur au QI des autres enfants : VPA : 99 ; CBZ : 105 ; LTG : 108 ; PHT : 106 Les enfants exposés au VPA ont des scores inférieurs à ceux des autres enfants (groupes exposés à CBZ, LTG, PHT) dans les épreuves verbales et de mémoire, ainsi que dans les épreuves non verbales comparativement au groupe exposé au LTG Plus inhabituel, les performances verbales comparativement aux non verbales sont moins bonnes dans tous les groupes sauf celui exposé au PHT Enfin, la prise de folates en pré-conceptionnel aurait un effet protecteur sur les enfants La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Meador K et al., Abstr. IN , actualisé

Futurs traitements de l’épilepsie partielle
Concernant l’eslicarbazépine, déjà commercialisée en France, elle reste aussi efficace en adjonction à CBZ, ou LTG, ou VPA, ou TPM et entraîne moins de 2 % de troubles cognitifs dans les études (1,2) Le risque d’hyponatrémie sous eslicarbazépine est < 0,3 %, sauf chez les patients sous CBZ où la proportion monte à 1,1 % ; une hyponatrémie préexistante est un facteur aggravant (3) La métigabine est aussi efficace en présence de MAE agissant sur le canal sodique que sur d’autres cibles (4), et n’entraîne pas plus de risque de suicide ou de pensées suicidaires que le placebo (5) Le pérampanel, entre 4 et 12 mg/j, confirme son efficacité, proportionnelle à la dose, dans l’épilepsie partielle lors de phases III d’essais thérapeutiques (6-8) Concernant l’eslicarbazépine, commercialisée en France, elle reste aussi efficace en adjonction à CBZ, ou LTG, ou VPA, ou TPM et entraîne moins de 2 % de troubles cognitifs dans les études. Le risque d’hyponatrémie sous eslicarbazépine est < 0,3 %, sauf chez les patients sous CBZ où la proportion monte à 1,1 %. Une hyponatrémie préexistant est un facteur de risque en plus. La métigabine (bientôt en France) est aussi efficace en présence de MAE agissant sur le canal sodique que sur d’autres cibles, et n’entraîne pas plus de risque de suicide ou de pensées suicidaires que le placebo. Le pérampanel, entre 4 et 12 mg/j, confirme son efficacité, proportionnelle à la dose, dans l’épilepsie partielle lors de phases III d’essais thérapeutiques. AAN 2012 – D’après (1, 2) Versavel M et al., Posters P06.105, P ; (3) Cheng H et al., Poster P ; (4) Brodie M et al., Poster P ; (5) van Landingham K et al., Poster P ; (6) Laurenza A et al., Abstr. IN ; (7) Krauss G et al., Poster PD3.010 ; (8) Kramer L et al., Poster P06.117, actualisés La Lettre du Neurologue

Maladies neuromusculaires
CHAPITRE IV Maladies neuromusculaires Pierre Clavelou Jérôme de Seze Marc Debouverie Thibault Moreau La Lettre du Neurologue

MALADIES NEUROMUSCULAIRES
Myasthénies (1) L’analyse des mécanismes sous-tendant la myasthénie a confirmé le rôle des lymphocytes T-régulateurs (Treg) qui sont moins suppresseurs (1) et l’efficacité du GM-CSF en est l’expression (2) Expression de FOXP3 dans les lymphocytes Treg de patients myasthéniques (MG) C MG 0,8 50 500 bp 0,6 p < 0,001 40 p < 0,05 MFI de FOXP3 30 300 bp 0,4 -actine ARNm FOXP3 20 200 bp 0,2 10 FOXP3 L’analyse des mécanismes sous-tendant la myasthénie a confirmé le rôle des lymphocytes T-régulateurs qui sont moins suppresseurs (M. Meriggioli, Chicago, PD6.006) et l’efficacité du GM-CSF en est l’expression (J. Rowin, Chicago, S35.005). L’activation du complément altère le récepteur à l’acétylcholine et l’éculizumab, qui empêche le clivage de C5, apparaît efficace dans les myasthénies sévères (J. Howard, Chapel Hill, S35.004). 100 bp Témoins MG Témoins MG L’activation du complément altère le récepteur à l’acétylcholine et l’éculizumab, qui empêche le clivage de C5, apparaît efficace dans les myasthénies sévères (3) La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Meriggioli M et al., Poster PD6.006 ; (2) Rowin J et al., Abstr. S ; (3) Howard J et al., Abstr. S35.004, actualisés

Myasthénies (2) Les Ig i.v. sont bien tolérées (2 g/kg) quelle que soit la durée d’administration (2, 3, 4 ou 5 jours), avec seulement 0,13 % d’effets indésirables graves (1) Elles seront peut être remplacées par des fragments Fc IgG2a polyvalent recombinant, faciles à produire en grande quantité, sans risque infectieux et aussi efficaces dans un modèle de souris que les Ig i.v. classiques (2) Le mycophénolate mofétil (MMF) [2 g/j] est efficace chez plus de 70 % des malades et peut être progressivement diminué sans risque de rechute (3, 4) Les myasthénies Musk+ sont améliorées par le rituximab (étude rétrospective chez 9 patients traités par 2 à 5 cycles, 1 cycle = 4 perfusions hebdomadaires de rituximab à 375 mg/m2 – intervalle de 6 mois entre les cycles), ce qui permet aussi de diminuer les autres immunosuppresseurs (5) Les principes de leur prise en charge confirment les données antérieures. Ainsi les Ig i.v. sont aussi bien tolérées (2 g/kg) quelle que soit la durée d’administration (2, 3, 4 ou 5 jours), avec seulement 0,13 % d’effets indésirables graves pour G. Ayer et al. (Phoenix, P07.216). Elles seront peut être remplacées par des fragments Fc IgG2a polyvalent recombinant, faciles à produire en grande quantité. Elles apparaissent sans risque infectieux et aussi efficaces dans un modèle de souris que les Ig i.v. classiques (M. Meriggioli, Chicago, S35.002). Le mycophénolate mofétil (2 g/j) est efficace chez plus de 70 % des malades et peut être progressivement diminué sans risque de rechute (L. Hobson-Webb, Durham, P et P05.172). Enfin, les myasthénies Musk+ sont améliorées par le rituximab, ce qui permet aussi de diminuer les autres immunosuppresseurs (R. Nowak, New Haven, PD6.007). La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Ayer G et al., Poster P ; (2) Meriggioli M et al., Abstr. S ; (3, 4) Hobson-Webb L et al., Posters P et P ; (5) Nowak R et al., Poster PD6.007, actualisés

Neuropathie du diabétique Des anomalies des fibres myélinisées du derme et des mécanorécepteurs sont décrites chez les patients diabétiques (1) L’existence de névromes proximaux intradermiques, signant une rémyélinisation, serait un bon témoin de neuropathie douloureuse, contrairement à la pauvreté en fibres intradermiques (2) Aucune corrélation entre le taux d’HbA1c et la sévérité de la polyneuropathie diabétique n’a en revanche été retrouvée (3) Les anomalies des fibres myélinisées du derme et des mécanorécepteurs sont décrites chez les patients diabétiques (M. Myers, Nashville, IN ). L’existence de névromes proximaux intradermiques, signant une rémyélinisation, serait un bon témoin de neuropathie douloureuse, contrairement à la pauvreté en fibres intradermiques (H.L. Cheng, Ann Arbor, IN ). A.S. Caminero et al. (Hollywood ; P03.198) ne retrouvent aucune corrélation entre le taux d’HbA1c et la sévérité de la polyneuropathie diabétique. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Myers M et al., Abstr. INI ; (2) Cheng HL et al., Abstr. IN ; (3) Caminero AS et al., Poster P03.198, actualisés

Neuropathies inflammatoires après transplantation Étude strasbourgeoise rapportant les cas de 10 patients ayant présenté un tableau de polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC) après une transplantation dans un délai moyen de 10 mois Caractéristiques des patients Patients (n) Type de transplantation Âge moyen (ans) Pourcentage d’hommes Traitement Comorbidités 10 Foie (3) Rein (4) Cœur (1) Poumon (1) 60 80 Cyclophosphamide/ prednisone (7) Tacrolimus (3) Diabète (4) VHC (2) Dans le domaine des neuropathies inflammatoires, l’équipe de Strasbourg (A. Echaniz-Laguna, P06-131) a rapporté les cas de 10 patients ayant présenté un tableau de polyneuropathie inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC) après une transplantation, quel que soit le type, dans un délai moyen de 10 mois. L’état de tous les patients s’est amélioré après traitement (Ig i.v. seules ou associées à une augmentation de l’immunosuppression) et sans rechute avec un recul de 5 ans. L’état de tous les patients s’est amélioré après traitement (Ig i.v. seules ou associées à une augmentation de l’immunosuppression) et sans rechute avec un recul de 5 ans La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Echaniz-Laguna A et al., Poster P06-131, actualisé

Neuropathies inflammatoires L’étude IMC (intravenous Immunoglobulins versus intravenous Methylprednisolone in Chronic Inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy) a comparé des perfusions mensuelles d’Ig i.v. (2 g/kg) [n = 24] à du méthylprednisolone (MP) en intraveineux (2 g mensuel) [n = 21] Résultats 52,5 % des patients ont interrompu le traitement dans le groupe MP versus 12,5 % dans le groupe Ig i.v. (intolérance ou mauvaise réponse) Les résultats aux différents scores cliniques et de qualité de vie sont identiques Les rechutes nécessitant un nouveau traitement sont plus fréquentes dans le groupe Ig i.v. (8/21, 38,1 %) que dans le groupe MP (0/10) Étude en faveur d’un effet plus prolongé de la corticothérapie i.v. E. Nobile-Orazio et al. (Milan, S07.001) ont rapporté la comparaison entre perfusions mensuelles d’Ig i.v. (2 g/kg) [n = 24] et méthylprednisolone en intraveineux (2 g mensuel) [n = 21]. Le suivi a montré que 52,5 % des patients ont interrompu le traitement dans le groupe MP contre 12,5 % dans le groupe Ig i.v., du fait d’une intolérance ou d’une mauvaise réponse. Si les résultats aux différents scores cliniques et de qualité de vie sont identiques, les rechutes nécessitant un nouveau traitement sont plus fréquentes dans le groupe Ig i.v. (8/21, 38,1 %) que dans le groupe MP (0/10) suggérant un effet plus prolongé de la corticothérapie. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Nobile-Orazio E et al., Abstr. S07.001, actualisé

Myopathies (1) L’analyse de 328 cas de myopathies facio-scapulo-humérales par l’équipe de Rochester souligne L’importance de la fatigue, présente chez 93,8 % des patients (1) Le délai de 10 ans avant le diagnostic (2), en rapport avec une lente évolution Des cas de révélation plus rare (dyspnée, atrophie monomélique inférieure) [3] Le suivi de 143 patients atteints de myopathies induites par les statines montre que la majorité (85 %) voit leur état s’améliorer après l’arrêt, en général dans les 6 mois, et qu’aucun examen n’est prédictif de cette amélioration (4) L’analyse de 328 cas de myopathies facio-scapulo-humérales par l’équipe de Rochester souligne l’importance de la fatigue, présente chez 93,8 % des patients (C. Heatwhole, S15.004), le délai de 10 ans avant le diagnostic (J. Statland, P04.083), en rapport avec une lente évolution, et des cas de révélation plus rare (dyspnée, atrophie monomélique inférieure [A. Hassan, P04.082]). Le suivi de 143 patients atteints de myopathies induites par les statines montre que la majorité (85 %) voit leur état s’améliorer après l’arrêt, en général dans les 6 mois, et qu’aucun examen n’est prédictif de cette amélioration (R. Armour, Cleveland, P04.090). La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Heatwole C et al., Abstr. S ; (2) Statland J et al., Poster P ; (3) Hassan A et al., Poster P ; (4) Armour R et al., Poster P04.090, actualisés

Myopathies (2) Les inhibiteurs de l’angiotensine, seuls ou associés aux bêta-bloquants, améliorent le pronostic des dystrophies de Duchenne (1) Dans cette affection, l’ostéospontine semble moduler la réponse inflammatoire (2) L’analyse moléculaire de cas d’ophtalmoplégies externes progressives (OEP) associées à une mitochondriopathie montre la fréquence de mutations dans les gènes POLG1 et TWINKLE (3) 187 patients avec OEP suspectée (> 10 ans) POLG, ANT1 et TWINKLE analysés en séquençage (Sanger) 24 (12,8 %) 163 (87,1 %) Mutations identifiées Absence de mutation détectée 13 1 5 5 25 137 Avec une mutation POLG ar Analyse gène RRM2B : tous négatifs Pas d’autre analyse Locus ANT1 adPEOA2 Locus TWINKLE adPEOA3 Locus POLG Les inhibiteurs de l’angiotensine, seuls ou associés aux bêta-bloquants, améliorent le pronostic des dystrophies de Duchenne (P. Thrush, Colombus, S15.003). Dans cette affection, l’ostéospontine semble moduler la réponse inflammatoire (E. Pegoraro, Padoue, S15.002). L’analyse moléculaire de cas d’ophtalmoplégies externes progressives associées à une mitochondriopathie montre la fréquence de mutations dans les gènes POLG1 et TWINKLE (S. Tang, Houston, P07.208). 12 1 arPEO adPEOA1 Diagnostic moléculaire d’OEP et de myopathie mitochondriale chez 19 patients (10,2 %) La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Thrush P et al., Abstr. S ; (2) Pegoraro E et al., Abstr. S ; (3) Tang S et al., Poster P07.208, actualisés

Myopathies (3) L’équipe de E. Malfatti (Paris) a rappelé l’importance pronostique de l’atteinte cardiaque dans les MELAS mutés pour MT-TL1(1) Cette souffrance cardiologique est fréquente (2) dans les dystrophies présentant une mutation de l’anoctamine 5, mutation présente dans 16 % des dystrophies des ceintures et 40 % des dystrophies de type Miyoshi (3) L’équipe de E. Lee (4) souligne que la clinique et l’EMG sont supérieurs à la biopsie pour le diagnostic des myosites à inclusions, où l’anakinra, un antagoniste des récepteurs à l’IL-1, n’a pas démontré son efficacité dans une étude pilote menée en ouvert chez 4 patients et où il a été administré à raison de 100 mg/j en s.c. pendant 4 à 12 mois (moyenne 8,2 mois) [5] E. Malfatti et al. (Paris, IN ) ont rappelé l’importance pronostique de l’atteinte cardiaque dans les MELAS mutés pour MT-TL1. Cette souffrance cardiologique est fréquente (J. Vissing, Copenhague, S15.006) dans les dystrophies présentant une mutation de l’anoctamine 5, présente dans 16 % des dystrophies des ceintures et 40 % des dystrophies de type Miyoshi (M. de Visser, Amsterdam, S15.005). E. Lee et al. (Chapel Hill, P07.223) ont souligné que la clinique et l’EMG sont supérieurs à la biopsie pour le diagnostic des myosites à inclusions, où l’anakinra, un antagoniste des récepteurs à l’IL-1, n’a pas démontré son efficacité (M. Kosmidis, Athènes, P07.224). La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Malfatti E et al., Abstr. IN ; (2) Vissing J et al., Abstr. S ; (3) de Visser M et al., Abstr. S ; (4) Lee E et al., Poster P ; (5) Kosmidis M et al., Poster P07.224, actualisés

Sclérose latérale amyotrophique (SLA) [1] Dans la SLA, l’expansion du gène C9ORF72 (chromosome 9), découvert en 2011 et commun à la DFT et à la SLA, est retrouvée dans 3 cas familiaux sur 15 et dans 3 SLA sporadiques sur 120 (1) dans 11 SLA familiales d’origine sarde sur 20 (2) dans 18 SLA américaines sur 231 (3) Le rôle protecteur des hormones féminines est soulevé par L. Van den Berg et al. (4) qui, en appariant 246 patientes à 719 sujets témoins, concluent au caractère protecteur des estrogènes en se fondant sur la longueur de la vie préménopausique Des troubles neuropsychologiques, repérés chez 46 % de 192 patients, sont corrélés à l’évolution clinique, puisque 15 % développeront une DFT alors que leur survie est affectée à 6 mois (5) Dans la SLA, l’expansion du gène C9ORF72, découvert en 2011 et commun à la DFT et à la SLA, est retrouvée dans 3/15 cas familiaux et 3/120 SLA sporadiques (R. Del Bo, Milan, P05.162), dans 11/20 SLA familiales d’origine sarde (A. Chio, Turin, P05.161), et dans 18/231 SLA américaines (J. Boylan, Jacksonville, S05.003), ce qui la place au premier rang des anomalies génétiques décrites. Le rôle protecteur des hormones féminines est soulevé par L. Van den Berg et al. (Utrecht, P01.097) qui, en appariant 246 patientes à 719 sujets témoins, concluent au caractère protecteur des estrogènes en se fondant sur la longueur de la vie préménopausique. En revanche, des troubles neuropsychologiques, repérés chez 46 % de 192 patients, sont corrélés à l’évolution clinique, puisque 15 % développeront une DFT et leur survie est affectée à 6 mois (M. Elamin, Galway City, S25.007). La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Del Bo R et al., Poster P ; (2) Chio A et al., Poster P ; (3) Boylan J et al., Abstr. S ; (4) van den Berg L et al., Poster P ; (5) Elamin M et al., Abstr. S25.007, actualisés

Sclérose latérale amyotrophique (SLA) [2] Sur le plan thérapeutique, à partir d’une série de 232 patients (1), il est rappelé l’importance de l’intérêt précoce de la ventilation non-invasive et de la gastrostomie per-cutanée L’analyse post-hoc de l’essai de phase II avec le dexpramipexole montre une tendance à un bénéfice avec la plus forte dose (300 mg) [2] Un essai à de plus fortes doses est programmé Sur le plan thérapeutique, il est rappelé l’importance de l’intérêt précoce de la ventilation non-invasive et de la gastrostomie per-cutanée à partir d’une série de 232 patients (N. Vitello, P01.103). L’analyse post-hoc de l’essai de phase II avec le dexpramipexole montre une tendance à un bénéfice avec la plus forte dose (300 mg). Un essai à de plus fortes doses est d’ores et déjà programmé (S. Rudnicki, Cambridge, P04.149). La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Vitello N et al., Poster P ; (2) Rudnicki S et al., Poster P04.149, actualisés

Parkinson Mouvements anormaux
CHAPITRE V Parkinson Mouvements anormaux Marc Vérin, Alain Destée, Emmanuel Flamand-Roze, Évelyne Planque La Lettre du Neurologue

Signes non moteurs dans la MP (1)
PARKINSON Signes non moteurs dans la MP (1) Les signes non moteurs (SNM) sont précoces dans le cours évolutif de la maladie, parfois même « prémoteurs » Ils sont polymorphes : troubles cognitifs et thymiques, troubles du sommeil, douleurs, atteinte olfactive ou encore dysautonomique Ils ont une importance Physiopathologique : en relation avec la voie de pénétration d’un éventuel xénobiotique, avec l’extension des lésions selon Braak Diagnostique : la MP peut être évoquée à un stade « prémoteur »? Thérapeutique : quelle influence ont sur eux le traitement dopaminergique substitutif, un traitement disease modifyer ? Quelle place occupent-ils dans la gêne, le handicap ? Quelques éléments d’information ou de remise en cause ont été communiqués à l’AAN Le regard jusqu’alors fixé sur les signes cardinaux classiques de la maladie de Parkinson (MP) explique que les neurologues n’ont que très récemment prêté attention à ces signes non moteurs (SNM) : les troubles cognitifs et thymiques, les troubles du sommeil, l’atteinte olfactive ou encore dysautonomique dont la précocité dans le cours évolutif de la maladie va à l’encontre des idées reçues. Ils en ont ainsi découvert l’importance diagnostique, physiopathologique et thérapeutique. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Baruah J et al., Poster P06.061, actualisé

PARKINSON Signes non moteurs dans la MP (2) Une atteinte olfactive plus fréquente que précédemment estimée car retrouvée chez 97,5 % des 163 malades dont le diagnostic de l’atteinte dopaminergique présynaptique était argumenté par le Dat-scan (1) Un polymorphisme sémiologique et physiopathologique des douleurs (2) Liées à des comorbidités entretenues par la MP Liées à la dysautonomie, au déficit dopaminergique ou à son traitement substitutif Pouvant parfois précéder les 1ers signes classiques Toujours à prendre en compte pour la réussite du traitement 25 % 50 % L’atteinte olfactive serait plus fréquente qu’il n’a été dit si l’on en croit B. Bly (P07-129, Ann Arbor) qui la met en évidence chez 97,5 % des 163 malades dont le diagnostic de l’atteinte dopaminergique présynaptique était argumenté par le Dat-scan. J. Baruah et al. (P06-061, Milwaukee) démontrent le polymorphisme sémiologique et physiopathologique des douleurs tantôt liées à des comorbidités entretenues par la MP, tantôt liées à la dysautonomie, au déficit dopaminergique ou à son traitement substitutif. Ils rappellent qu’elles peuvent parfois précéder les premiers signes classiques et qu’elles doivent toujours être prises en compte pour la réussite du traitement. 5 % 10 % 10 % La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Bly B et al., Poster P ; (2) Baruah J et al., Poster P06.061, actualisés

PARKINSON Signes non moteurs dans la MP (3) Une spécificité remise en cause par leur présence dans d’autres maladies neurodégénératives et/ou des maladies du mouvement La dépression est fréquente dans la MP (1) 24 % versus 0,3 à 0,5 % en population générale Mais également diagnostiquée chez 41,6 % des malades présentant une ataxie de Friedreich (versus 8,1 % des sujets témoins [p = 0,002]) sans être liée à sa gravité (2) Une somnolence diurne excessive – comme une dépression – est présente chez les dystoniques sans que le caractère secondaire ou primitif, la topographie ou la sévérité ne semblent jouer un rôle favorisant La présence de troubles du comportement du sommeil paradoxal chez 43,5 % des cas de tremblement essentiel (TE) [1] pourrait remettre en question l’hypothèse selon laquelle ils seraient un facteur de risque d’évolution vers une synucléinopathie La dépression est pourtant fréquente comme le confirme A. Lacerte (P04-046) qui la constate chez 24 % des malades (0,3 à 0,5 % en population générale). Elle est également diagnostiquée chez 41,6 % des malades présentant une ataxie de Friedreich (8,1 % des sujets témoins) sans être liée à sa gravité (C. Silva, P05-023) ; ces patients ne présentent en revanche ni fatigue ni trouble du sommeil. Une somnolence diurne excessive, comme une dépression, est par contre présente chez les dystoniques sans que le caractère secondaire ou primitif, la topographie ou la sévérité ne semblent jouer un rôle favorisant. Si elle était confirmée, la présence de troubles du comportement du sommeil paradoxal chez 43,5 % des cas de TE (A. Lacerte, P04-046 ; Montréal) pourrait remettre en question l’hypothèse selon laquelle ils seraient un facteur de risque d’évolution vers une synucléinopathie. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Lacerte A et al., Poster P ; (2) Silva C et al., Poster P05.023, actualisés

PARKINSON Signes non moteurs (4) Relations entre SNM
Chez les parkinsoniens non déprimés, la somnolence diurne excessive est associée à une atteinte cognitive alors que les problèmes nocturnes en sont indépendants (1) L’apathie est également fréquente chez les malades dystoniques où présentant un TE sans être pour autant liée à l’existence d’une dépression (2) Une nécessité : définir des outils communs de diagnostic et d’évaluation Analysant les troubles du sommeil en fonction de l’état cognitif, R. Ghode (P06-053, Chicago) démontre que chez les patients parkinsoniens non déprimés la somnolence diurne excessive est associée à une atteinte cognitive alors que les problèmes nocturnes en sont indépendants. Cela explique aussi sans doute que les SNM soient désormais étudiés dans bien d’autres situations. Constatant la fréquence (mais aussi la moindre sévérité) de SNM observés dans la MP chez les malades présentant un TE, E. Louis (P04-047, New York) montre qu’effectivement l’apathie − dont on s’accorde à souligner l’influence néfaste sur la prise en charge thérapeutique − est fréquente chez les malades dystoniques ou présentant un TE sans être pour autant liée à l’existence d’une dépression. Si ces différentes communications nous incitent à prendre en charge de façon « plus globale » les malades présentant une pathologie du mouvement, il est évident qu’il reste d’abord nécessaire de définir des outils communs de diagnostic et d’évaluation pour ne pas emprunter à tort des chemins physiopathologiques ou thérapeutiques sans issue. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Ghode R et al., Poster P ; (2) Louis E et al., Poster P04.047, actualisés

PARKINSON Signes non moteurs dans la MP (5) L’impact majeur de ces SNM sur la vie quotidienne, récemment rappelé par l’analyse des données de l’étude ADAGIO, justifie un intérêt nouveau pour leur prise en charge Les agonistes – en monothérapie ou en association – seraient plus efficaces sur le plan cognitif que la L-dopa : étude réalisée chez 66 patients avec une MP idiopathique (MPI) traités par L-dopa, agonistes ou association L-dopa + agonistes Études PASAT Erreurs SWM Stades IDE/ED L-dopa seule Agonistes seuls L-dopa + agonistes 1,0 0,5 0,0 -0,5 -1,0 -1,5 -2,0 -2,5 3,0 Z-scores Stroop Couleur/mots Études B (Adj pour A) SCC temps initial SOC variation moy. Rétention HVLT-R L’influence des SNM sur les activités de la vie quotidienne rappelée voici peu par l’analyse de données de l’étude ADAGIO suffit à justifier l’intérêt pour les SNM et à en poursuivre l’analyse. Les agonistes en monothérapie ou en association sont, selon S. Bassett (P06-058, Cambridge), plus efficaces sur le plan cognitif que la L-dopa. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Bassett S et al., Poster P06.058, actualisé

Apathie des parkinsoniens
Une étude du métabolisme cérébral en PET-FDG apporte un éclairage nouveau sur les structures et les réseaux neuronaux impliqués dans l’apathie des parkinsoniens : 45 patients parkinsoniens, non déments et non déprimés Région Z-score Taille IC Gyrus frontal inférieur droit BA47 3,3 42 Gyrus frontal médian droit BA10 2,98 25 Insulaire antérieur gauche BA13 2,93 36 Lobe cérébelleux postérieur gauche, semi-lunaire 4,04 537 Lobe cérébelleux postérieur droit, semi-lunaire 3,81 735 Une étude du métabolisme cérébral en PET-FDG apporte un éclairage nouveau sur les structures et les réseaux neuronaux impliqués dans l’apathie des parkinsonniens. Cette étude a été menée chez 45 patients parkinsoniens, non déments et non déprimés. La sévérité de l’apathie était corrélée à une hyperactivité dans le gyrus frontal inférieur, le cuneus et l’insula à droite ainsi qu’à une hypoactivité bilatérale au niveau des lobes postérieurs du cervelet. Ces résultats indiquent que les régions corticales et cérébelleuses connues pour leur implication dans les circuits de la récompense, de la cognition et des émotions sont également impliquées dans l’apathie dans ce groupe de patients. La sévérité de l’apathie est corrélée à une hyperactivité dans le gyrus frontal inférieur, le cuneus et l’insula à droite ainsi qu’à une hypoactivité bilatérale au niveau des lobes postérieurs du cervelet La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Robert G et al., Poster P03.122, actualisé

Syndrome rapid-onset dystonia-parkinsonism
Syndrome dystonique et parkinsonien, avec un gradient de sévérité cranio-céphalique, de début aigu ou subaigu, souvent déclenché par un stress physiologique, tel qu’une fièvre, un effort inhabituel ou une alcoolisation aiguë Dû à des mutations dominantes du gène ATP13 Dans cette étude, la comparaison de sujets atteints (n = 21) et de sujets non mutés apparentés (n = 20) montre chez les sujets atteints une prévalence significativement plus élevée de Troubles psychotiques Troubles thymiques Troubles des fonctions exécutives Le spectre clinique de la maladie semble donc inclure des signes non moteurs Le syndrome rapid-onset dystonia-parkinsonism se caractérise typiquement par un syndrome dystonique et parkinsonien, avec un gradient de sévérité cranio-céphalique, de début aigu ou subaigu, souvent déclenché par un stress physiologique, tel qu’une fièvre, un effort inhabituel ou une alcoolisation aiguë. Il est dû à des mutations dominantes du gène ATP1A3. La comparaison de sujets atteints (n = 21) et de sujets non mutés apparentés (n = 20) a permis de mettre en évidence une prévalence significativement plus élevée de troubles psychotiques, de troubles thymiques et de troubles des fonctions exécutives chez les sujets atteints. Le spectre clinique de la maladie semble donc inclure des signes non moteurs. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Brashear A et al., Poster P01.225, actualisé

PARKINSON - TRAITEMENTS
IPX066 : une nouvelle lévodopa/carbidopa retard (1) Étude ASCEND-PD Étude randomisée en crossover, contrôlée et en double aveugle Objectif principal : comparer une nouvelle lévodopa/carbidopa (LDCD) à l’association LDCD-entacapone (CLE) chez des patients parkinsoniens à un stade avancé de la maladie Schéma de l’étude Phase en ouvert détermination dose (6 semaines) Période 1 Double-aveugle (2 semaines) Washout en ouvert (1 semaine) Période 2 Double-aveugle (2 semaines) IPX066 + placebo CLE IPX066 + placebo CLE IPX066 Une vraie dopa retard va peut-être enfin voir le jour. L’étude ASCEND-PD comparant l’IPX066 (nouvelle lévodopa/carbidopa LDCD) 3,5 fois par jour à l’association LDCD entacapone 5 fois par jour semble montrer pour le premier groupe une amélioration plus significative du score moteur chez les patients parkinsoniens fluctuants, mais avec une fréquence un peu plus marquée des effets indésirables (dyskinésies, confusion, insomnie), la préférence de traitement pour les patients revenant tout de même à l’IPX066 (F. Stocchi, Rome, S02.005). IPX066 Placebo IPX066 + CLE Placebo IPX066 + CLE Randomisation La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Stocchi F et al., Abstr. S02.005, actualisé

IPX066 : une nouvelle lévodopa/carbidopa retard (2) Résultats 91 patients randomisés – 84 ayant complété l’étude Fréquence d’administration : 3 fois/j en moyenne pour IPX066 versus 5 pour CLE Dans le bras IPX066, en comparaison au bras CLE Diminution du temps off de 1,4 heure/j Amélioration du temps on de 1,38 heure/j sans majoration des dyskinésies Profil de tolérance Fréquence un peu plus marquée des effets indésirables (dyskinésies, confusion, insomnie) Sortie d’étude en raison d’effets indésirables pour 2 patients Traitement préféré par les patients (48,3 % versus 33 % ; 18,7 % sans avis) Une vraie dopa retard va peut-être enfin voir le jour. L’étude ASCEND-PD comparant l’IPX066 (nouvelle lévodopa/carbidopa LDCD) 3,5 fois par jour à l’association LDCD entacapone 5 fois par jour semble montrer pour le premier groupe une amélioration plus significative du score moteur chez les patients parkinsoniens fluctuants, mais avec une fréquence un peu plus marquée des effets indésirables (dyskinésies, confusion, insomnie), la préférence de traitement pour les patients revenant tout de même à l’IPX066 (F. Stocchi, Rome, S02.005). La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Stocchi F et al., Abstr. S02.005, actualisé

Résultats de l’étude REST Une analyse post-hoc de l’étude LARGO avait montré le bénéfice d’un traitement complémentaire par rasagiline sur les manifestations de off du petit matin chez les patients parkinsoniens Dans les suites de cette observation, l’étude REST (Rasagiline Effect on Sleep Trial) réalisée en ouvert chez 97 patients souffrant d’une MP de sévérité modérée et présentée à l’AAN montre que la rasagiline (en monothérapie ou en association) Apporte une amélioration de la qualité du sommeil évaluée par l’échelle Parkinson's Disease Sleep Scale (PDSS) : de 96,2 ± 21,6 à l’inclusion à 105,5 ± 21,93 à 2 mois de traitement (p = 0,003) Cette modification de la qualité du sommeil ne s’accompagne pas d’une amélioration significative de la somnolence diurne Une analyse post-hoc de l’étude LARGO avait montré le bénéfice d’un traitement complémentaire par rasagiline sur les manifestations de off du petit matin chez les patients parkinsoniens. Dans les suites de cette observation, l’étude REST réalisée en ouvert chez 97 patients souffrant d’une MP de sévérité modérée a montré que ce traitement permettait une amélioration de la qualité du sommeil évaluée par l’échelle Parkinson's Disease Sleep Scale (PDSS). Cette amélioration du sommeil ne s’accompagnait pas d’une amélioration significative de la somnolence diurne. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Panisset M et al., Abstr. S52.006, actualisé

Méthylphénidate chez les parkinsoniens stimulés (PARKGAIT-II) Étude randomisée multicentrique française (13 centres), en double-aveugle versus placebo Patients parkinsoniens sévères (sous-score UPDRS partie III item 30 ≥ 2 ; sous-score item 3 du questionnaire de Giladi ≥ 2) Stimulés et sous dopathérapie Randomisation selon un schéma 1:1 pour recevoir du méthylphénidate à dose élevée (1 mg/kg/j) ou un placebo pendant 3 mois Résultats 65 patients analysables Dans le bras actif, amélioration significative de la marche, du maintien de la trajectoire et de l’attention sans effets indésirables sur le comportement Profil de tolérance satisfaisant Chez les patients parkinsoniens stimulés, une étude française multicentrique en double aveugle contre placebo montre l’intérêt du méthylphénidate en termes d’amélioration de la marche et de l’attention avec une tolérance globale correcte (C. Moreau, Lille, S02.004). La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Moreau C et al., Abstr. S02.004, actualisé

Contrôle des hypotensions artérielles orthostatiques La 3-4 diaminopyridine a été étudiée dans une petite étude pilote de phase II versus placebo chez 11 patients avec hypotension artérielle orthostatique d’origine neurologique Résultats PAS : 111,9 ± 6,2 versus 88,7 ± 6,3 mmHg PAD : 77,9 ± 3,8 versus 63,3 ± 3,8 (p < 0,001) Amélioration des symptômes cliniques Effets indésirables modestes chez 2 patients (sans modification des paramètres cardiaques) En attente de confirmation de ces résultats dans un essai de phase III Les bloqueurs des canaux potassiques pourraient être intéressants dans le contrôle des hypotensions artérielles orthostatiques d’origine neurologique en améliorant la neurotransmission adrénergique. Ainsi, la 3-4 diaminopyridine a été étudiée dans une petite étude pilote, versus placebo, portant sur 11 patients. Les résultats sont assez francs : PAS : 111,9 ± 6,2 versus 88,7 ± 6,3 mmHg; PAD : 77,9 ± 3,8 versus 63,3 ± 3,8 (p < 0,001). Les symptômes cliniques sont clairement améliorés avec des effets indésirables modestes rapportés chez seulement 2 patients et sans modifications des paramètres cardiaques. La réalisation d’un essai de phase III de validation de cette molécule dans cette indication est hautement souhaitable. En espérant que les espoirs portés sur cette molécule confirmeront son intérêt. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Singer W et al., Poster P05.204, actualisé

Syndrome des jambes sans repos
MOUVEMENTS ANORMAUX Syndrome des jambes sans repos Dans le syndrome des jambes sans repos (maladie de Willis-Ekbom) Le syndrome d’augmentation rencontré parfois chez les patients a des implications thérapeutiques importantes Le diagnostic est difficile Il peut survenir pour de faibles doses de traitement spécifique par agonistes dopaminergiques et ce, après plusieurs années de traitement Aggravation des symptômes Apparition plus précoce dans la journée Avec un délai plus rapide après la mise au repos La diffusion des symptômes aux autres membres Une réponse paradoxale au traitement Différences avec la MP : implication du métabolisme du fer et absence de dégénérescence des neurones dopaminergiques Prise en charge Réduction voire arrêt des agonistes dopaminergiques Supplémentation en fer, antiépileptiques et opioïdes Pour le syndrome des jambes sans repos (maladie de Willis-Ekbom), le syndrome d’augmentation rencontré parfois chez les patients a des implications thérapeutiques importantes, mais il reste de diagnostic difficile. Il peut survenir pour de faibles doses de traitement spécifique par agonistes dopaminergiques, après plusieurs années de traitement et se traduisant par une aggravation des symptômes, leur apparition plus précoce dans la journée, avec un délai après la mise au repos plus précoce. L’implication importante du métabolisme du fer et l’absence de dégénérescence des neurones dopaminergiques expliquent la différence de survenue par rapport aux patients parkinsoniens. En cas de survenue, la réduction voire l’arrêt des agonistes dopaminergiques est nécessaire, les alternatives thérapeutiques étant alors, la supplémentation en fer, les antiépileptiques, de type gabapentine ou prégabaline, et les opioïdes. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Paulus W et al., Communication orale, actualisé

Génétique des mouvements anormaux (1)
Avancées grâce à l’avènement des techniques de séquençage de nouvelle génération 3 nouveaux gènes de paraplégie spastique héréditaire récessive identifiés (1) loci SPG28, SPG46 et SPG49 (nouveau locus) ces 3 gènes sont potentiellement impliqués dans le métabolisme des lipides Le gène responsable des dyskinésies paroxystiques kinésigéniques, PRRT2, a également pu être identifié (2) Qu’il s’agisse de formes pures ou associées à des convulsions infantiles Ou de formes de type convulsions infantiles bénignes familiales sans dyskinésies paroxystiques Les difficultés, voire les échecs, maintiennent l’intérêt pour la génétique dont on espère qu’elle permette à la fois une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques (et donc à terme des traitements efficaces) et un diagnostic précoce. L’avènement des techniques de séquençage de nouvelle génération a permis quelques avancées dans le domaine de la génétique des maladies du mouvement. En combinant un clonage positionnel classique et une technique de séquençage de nouvelle génération, 3 nouveaux gènes de paraplégie spastique héréditaire récessive ont pu être identifiés, correspondant aux locus SPG28, SPG46 et SPG49 (nouveau locus) [G. Stevanin, Paris, P01.205]. De façon intéressante, ces 3 gènes sont potentiellement impliqués dans le métabolisme des lipides. En utilisant le même type d’approche, le gène responsable des dyskinésies paroxystiques kinésigéniques, PRRT2, a pu être identifié. Il rend compte de la majorité de cas étudiés, qu’il s’agisse de formes pures ou associées à des convulsions infantiles, ou encore de formes de type convulsions infantiles bénignes familiales sans dyskinésies paroxystiques (H.S. Lee, San Francisco, P05.082). La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Stevanin G et al., Poster P ; (2) Lee HS et al., Poster P05.082, actualisés

Génétique des mouvements anormaux (2)
La découverte de ces nouveaux gènes à partir de quelques familles implique, en aval, un travail de caractérisation clinique permettant de préciser le spectre phénotypique associé à chaque gène L’analyse de 13 patients atteints de MP liée au gène VPS35 (Vacuolar Protein Sorted Associated Protein 35) a montré que leur phénotype était identique à celui d’une MP idiopathique classique, avec toutefois un âge de début moyen un peu plus précoce (1) L’analyse massive de la population atteinte de MP par les techniques de séquençage de nouvelle génération a aussi permis de suspecter l’association de variants rares, prédits pathogènes, avec un risque accru de développer la maladie (2) La découverte de ces nouveaux gènes à partir de quelques familles implique, en aval, un travail de caractérisation clinique permettant de préciser le spectre phénotypique associé à chaque gène. Le gène VPS35 a été récemment impliqué dans certaines formes dominantes de MP. L’analyse de 13 patients atteints d’une MP liée à ce gène a montré que leur phénotype était identique à celui d’une MP idiopathique classique, avec toutefois un âge de début moyen un peu plus précoce (W. Struhal, Linz, P01.211). L’analyse massive de la population atteinte de MP par les techniques de séquençage de nouvelle génération a aussi permis de suspecter l’association de variants rares, prédits pathogènes, avec un risque accru de développer la maladie. L’étude des conséquences fonctionnelles de ces variations génomiques rares pourrait apporter un éclairage nouveau sur la physiopathologie de la maladie (J. Vance, Miami, S22.007). AAN 2012 – D’après (1) Struhal W et al., Poster P ; (2) Vance J et al., Abstr. S21.007, actualisés La Lettre du Neurologue

CHAPITRE VI Sclérose en plaques Bruno Brochet Pierre Clavelou
Marc Debouverie Thibault Moreau Jérôme de Seze

La vitamine D et le tabac restent d’actualité (1)
SEP - ÉPIDÉMIOLOGIE La vitamine D et le tabac restent d’actualité (1) Cohorte anglaise de SEP (n = 895) : le pourcentage de fumeurs a augmenté sur la période de 13 % chez les hommes et de 16 % chez les femmes Ces fumeurs ont un index de sévérité de la maladie (MSSS) plus élevé par rapport aux sujets jamais fumeurs 10 8 Score EDSS 6 4 Score MSSS 2 Peu de scoops en épidémiologie descriptive de la SEP, excepté une prévalence élevée de 41,8/ en Iran et sans gradient nord/sud (Shahbeigi, Vancouver, P01.143). En épidémiologie analytique en revanche, la vitamine D et le tabac restent d’actualité mais plus en facteur de sévérité qu’en variable explicative. Dans une cohorte anglaise de SEP, le pourcentage de fumeurs a augmenté de 13 % chez les hommes et de 16 % chez les femmes sur 30 ans. Ces fumeurs ont un index de sévérité de la maladie plus élevé par rapport aux sujets n’ayant jamais fumé. Ils ont un risque doublé d’atteindre EDSS4 et plus élevé d’atteindre EDSS6 (RR = 1,63). Jamais fumeurs Fumeurs Jamais fumeurs Fumeurs Hommes Femmes Ils ont un risque doublé (RR = 2,20) d’atteindre EDSS4 et plus élevé (RR = 1,63) d’atteindre EDSS6 (ts p = 0,001) La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Constantinescu C et al., Poster P05.097, actualisé

La vitamine D et le tabac restent d’actualité (2)
SEP - ÉPIDÉMIOLOGIE La vitamine D et le tabac restent d’actualité (2) L’hypovitaminose D semble associée à une plus grande sévérité de la maladie Les femmes avec HLA-DR2 et une hypovitaminose D ont plus de lésions IRM réhaussées et les hommes carencés sont plus handicapés (1) L’hypovitaminose D chez 107 sujets SCI italiens double le risque et la rapidité de conversion vers une SEP cliniquement définie, de façon indépendante des facteurs cliniques et paracliniques classiquement connus (2) Les poussées sous natalizumab surviennent plus souvent si la vitamine D est basse (3) Une vitamine D normale réduit l’atrophie de la substance grise (4) L’hypovitaminose D semble associée à une plus grande sévérité de la maladie. Les femmes avec HLA-DR2 et une hypovitaminose D ont plus de lésions IRM réhaussées et les hommes carencés sont plus handicapés (J. Rose, Salt Lake City, S50.004). L’hypovitaminose D chez 107 sujets SCI italiens double le risque et la rapidité de conversion vers une SEP cliniquement définie, de façon indépendante des facteurs cliniques et paracliniques classiquement connus (V. Martinelli, Milan, P05.104). Les poussées sous natalizumab surviennent plus souvent si la vitamine D est basse (Scott, Pittsburgh, P05.103). Une vitamine D normale réduit l’atrophie de la substance grise (Mowny, San Francisco, S50.003). AAN 2012 – D’après (1) Rose J et al., Abstr. S ; (2) Martinelli V et al., Poster P ; (3) Scott T et al., Poster P ; (4) Mowny E et al., Abstr. S50.003, actualisés La Lettre du Neurologue

SEP - CLINIQUE SEP et comorbidités
Une étude canadienne montre que la fréquence du diabète (7,61 % versus 8,28 % dans la population générale), de l’HTA (20,8 % versus 22,5 %) ou de l’hyperlipidémie (13,8 % versus 15,1 %) n’est pas plus élevée chez les patients SEP (1) En revanche, le diabète est associé à une plus grande sévérité de la maladie : EDSS plus élevé, T25-FW, mNHPT (ts p < 0,05) [2] Les patients SEP ont 2 fois plus de fractures du fémur qu’attendu dans un registre américain (3) En analysant une base de données représentant 20 % des admissions dans les hôpitaux américains durant 20 ans, les auteurs ont recherché les admissions pour fracture de hanche avec un diagnostic associé de SEP 0,25 % des 1 fractures sont survenues chez des patients ayant une SEP La prévalence des fractures de hanche chez les sujets SEP est de 2,8 Concernant les comorbidités, les patients souffrant de SEP n’ont pas plus de diabète, d’HTA ou d’hyperlipidémie (R.A. Marrie, Winnipeg, P06.164). Le diabète est en revanche associé à une plus grande sévérité de la maladie (J. Zhang, Worceste, P06.157). Une complication peu prise en compte de la SEP a été mise en évidence par une large étude américaine (R. Dubinsky, Kansas City, P06.201). En analysant une base de données représentant 20 % des admissions dans les hôpitaux américains durant 20 ans, les auteurs ont recherché les admissions pour fracture de hanche avec un diagnostic associé de SEP. Ils ont observé que 0,25 % des 1 fractures étaient survenues chez des patients ayant une SEP. Il y a avait cependant un peu moins de mortalité chez les patients SEP. La prévalence des fractures de hanche chez les sujets atteints de SEP était de 2,8. Le rôle des carences en vitamine D, fréquentes au cours de la SEP, a été discuté. AAN 2012 – D’après (1) Marrie RA et al., Poster P ; (2) Zhang J et al., Poster P ; (3) Dubinsky R et al., Poster P06.201, actualisés La Lettre du Neurologue

Les SEP « bénignes » existent… une période (1)
SEP - CLINIQUE Les SEP « bénignes » existent… une période (1) À partir de la cohorte de London Ontario, les formes bénignes (n = 445) ont été suivies encore 10 ans (n = 339), en quête d’un déclenchement d’une forme SP 20 ans 10 ans Durée de la maladie 722 patients (suivis depuis au moins 10 ans) 270 convertis en SP en < 10 ans 422 indemnes de SP à 10 ans 113 RR constatés en < 20 ans Devenir à 20 ans connu pour 339 166 convertis en SP en < 20 ans BÉNIGNE NON BÉNIGNES PERDUS DE VUE 173 indemnes de SP après 20 ans 116 RR depuis > 20 ans 57 convertis en SP en > 20 ans À partir de la cohorte de London Ontario, les formes bénignes (n = 445) ont été suivies encore 10 ans (n = 339) en quête d’un déclenchement d’une forme SP. La moitié des malades perdait leur statut bénin. Parmi eux, 91 % atteignaient l’EDSS6 en 20 ans. Les femmes, avec un début de SEP jeune, ont plus de chance de rester « bénignes ». La sémiologie initiale et le nombre de poussées au début n’influençaient pas ce changement. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Scalfari A et al., Poster P01.138, actualisé

Les SEP « bénignes » existent… une période (2)
SEP - CLINIQUE Les SEP « bénignes » existent… une période (2) Résultats La moitié des malades ont perdu leur statut bénin Parmi eux, 88,5 % ont atteint l’EDSS6 en 20 ans Chez les femmes, plus le début de la maladie est précoce et plus elles ont de chances de rester en SEP « bénigne » La sémiologie initiale et le nombre de poussées au début n’influencent pas ce changement n (%) atteignant le critère Délai (IC95) 147 (88,5 %) 19,9 (18,6-21,1) ans Patients ayant perdu leur statut de SEP « bénigne » n = 166 La moitié des malades ont perdu leur statut bénin. Parmi eux, 88,5 % ont atteint un EDSS6 en 20 ans. Chez les femmes, plus le début de la maladie est précoce et plus elles ont de chances de rester en SEP bénigne. La sémiologie initiale et le nombre de poussées au début n’influencent pas ce changement. EDSS6 89 (53,6 %) 31,2 (28,4-34,1) ans EDSS8 28 (16,8 %) 49,7 (45,0-54,3) ans EDSS10 La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Scalfari A et al., Poster P01.138, actualisé

SEP - CLINIQUE Cognition de la SEP
La notion de réserve cognitive liée à un niveau éducatif plus élevé fait son chemin dans la SEP Elle devient plus limitée quand le cerveau s’atrophie : en analyse multivariée dans une étude réalisée chez 35 sujets SEP RRMS, le déclin cognitif est corrélé à la perte de volume cérébral (p = 0,008) [1] Elle semble également influencer la fatigue cognitive : une étude réalisée en IRMf chez 18 patients montre que, chez les patients avec une réserve cognitive basse, il existe une corrélation négative entre le score FSS (Fatigue Severity Scale) et l’activité cérébrale au niveau du noyau caudé, des gyri frontal médian et frontal supérieur et une corrélation positive avec l’activité au niveau du cervelet (2) L’IRMf permet de montrer des modifications de connectivité après rééducation cognitive (2) La notion de réserve cognitive liée à un niveau éducatif plus élevé fait son chemin dans la SEP. Elle devient plus limitée quand le cerveau s’atrophie (E. Portaccio, Florence, P03.070). Elle semble également influencer la fatigue cognitive (A. Das, Orange, P03.076). L’IRMf permet de montrer des modifications de connectivité après rééducation cognitive (L. Panicari, Milan, S51.003). AAN 2012 – D’après (1) Portaccio E et al., Poster P ; (2) Das A et al., Poster P ; (3) Panicari L et al., Abstr. S51.003, actualisés La Lettre du Neurologue

SEP - IMAGERIE Imagerie de la SEP (1)
Les séquences IRM Phase Sensitive Inversion Recovery (PSIR) sont très prometteuses pour l’étude de la moelle et permettent une localisation précise des lésions sur les coupes axiales (1) Elles permettent également de détecter 2 à 3 fois plus de lésions corticales cérébrales que la séquence de double inversion récupération (DIR), qui était la référence dans le domaine L’IRM cérébrale à 7T différencierait dans 100 % des cas les IRM de SEP d’IRM avec micro-angiopathie, les lésions de SEP étant le plus souvent centrées sur une veine (2) Les séquences IRM Phase Sensitive Inversion Recovery (PSIR) sont très prometteuses pour l’étude de la moelle et permettent une localisation précise des lésions sur les coupes axiales (H. Kearney, London, P03.060). Elles permettent également de détecter 2 à 3 fois plus de lésions corticales cérébrales que la séquence de double inversion récupération (DIR), qui était la référence dans le domaine. L’IRM cérébrale à 7T différencierait dans 100 % des cas les IRM de SEP d’IRM avec micro-angiopathie, les lésions de SEP étant le plus souvent centrées sur une veine (N. Mistry, Nottingham, S10.004). La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Kearney H et al., Poster P ; (2) Mistry N et al., Abstr. S10.004, actualisés

SEP - IMAGERIE Imagerie de la SEP (2)
Les séquences pondérées pour la susceptibilité magnétique (SWI) permettent de visualiser des dépôts de fer en particulier dans les noyaux gris où ils apparaissent avant l’atrophie, ce qui laisse supposer que ces dépôts ne seraient pas secondaires à la neuro-dégénérescence (1) , mais seraient en relation avec l’apparition des lésions au stade inflammatoire (2) L’IRM de diffusion permet de mieux caractériser l’atteinte microstructurelle des lésions du cortex (3) ou de la moelle (4) Les séquences pondérées pour la susceptibilité magnétique (SWI) permettent de visualiser des dépôts de fer en particulier dans les noyaux gris où ils apparaissent avant l’atrophie, ce qui laisse supposer que ces dépôts ne seraient pas secondaires à la neuro-dégénérescence, mais seraient en relation avec l’apparition des lésions au stade inflammatoire. L’IRM de diffusion permet de mieux caractériser l’atteinte microstructurelle des lésions du cortex ou de la moelle. AAN 2012 – D’après (1) Hagemeier J et al., Poster P ; (2) Dwyer M et al., Poster P ; (3) Pagani E et al., Abstr. S ; (4) Oh J et al., Abstr. S21.002, actualisés La Lettre du Neurologue

SEP - TRAITEMENTS Fingolimod
Le suivi à 7 ans de la phase II ne montre pas d’effet indésirable inattendu et un taux annualisé de poussées de 0,08 (5 ans), 0,11 (6 ans) et 0,08 (7 ans) [1] L’introduction n’a posé aucun problème cardiologique pour les 318 patients de Cleveland (2) même si des céphalées ont pu conduire à l’arrêt du traitement (3) Les résultats de FREEDOMS 2 confirment la première étude à 2 ans : réduction de 48 % du taux de poussées, avec une efficacité confirmée sur les formes actives (diminution à 12 mois du nombre de nouvelles lésions/élargissement en T2 de 21 à 27 % versus IFN-b 1a) [4] Le siponimod, antagoniste sélectif SP (1, 5) dont le wash-out lymphocytaire serait de 6 jours, a démontré son efficacité dans une étude de phase II à la dose de 2 mg qui sera utilisée dans les études de phase III (5) Le suivi à 7 ans de la phase II ne montre pas d’effet indésirable inattendu (J. Antel, Montréal, P01.129). L’introduction n’a posé aucun problème cardiologique pour les 318 patients de Cleveland (R. Bermel, P04.138) même si des céphalées ont pu conduire à l’arrêt du traitement (D. Ontaneda, P04.130). Les résultats de FREEDOMS 2 confirment la première étude à 2 ans : réduction de 48 % du taux de poussées, avec une efficacité confirmée sur les formes actives (L. Kappos, Bâle, S41.004). Le successeur potentiel du fingolimod, le siponimod, antagoniste sélectif SP1 dont le wash-out lymphocytaire serait de 6 jours, a démontré son efficacité dans une étude de phase II à la dose de 2 mg qui sera utilisée dans les études de phase III (O. Stuve, Dallas, S30.001). AAN 2012 – (1) D’après Antel J et al., Poster P ; (2) Bermel R et al., Poster P ; (3) Ontaneda D et al., Poster P ; (4) Kappos L et al., Abstr. S ; (5) Stuve O et al., Abstr. S30.001, actualisés La Lettre du Neurologue

Taux annualisé de poussées
SEP - TRAITEMENTS Étude CombiRx Étude initiée par le NIH/NINDS, randomisée selon un schéma 2:1:1 et comparant chez SEP RRMS et sur 3 ans : acétate de glatiramère (AG) + IFN-b 1a (n = 499) ; AG seul (n = 259) et IFN-b 1a (n = 250) Évaluation des poussées : exacerbation définie par le protocole (PDE), exacerbation non définie par le protocole (NPDE) et exacerbation suspecte (SE) Résultats sur la fréquence des poussées (critère principal) AG significativement supérieur à IFN-b 1a L’association AG + IFN-b 1a ne fait pas mieux que l’AG en monothérapie PDE IFN + AG versus AG (p = 0,2693) IFN + AG versus IFN (p = 0,0219) AG versus IFN (p = 0,0269) PDE + NPDE IFN + AG versus AG (p = 0,4421) IFN + AG versus IFN (p = 0,0006) AG versus IFN (p = 0,0077) IFN + AG 0,35 0,30 IFN Initiée par le NIH (National Institute of Health) et présentée en séance plénière la dernière matinée du congrès, l’étude CombiRx a comparé l’efficacité de l’association de l’interféron et de l’acétate de glatiramère par rapport à chacune de ces molécules utilisées séparément. L’association des 2 molécules était supérieure à l’interféron, mais n’était pas supérieure à l’acétate de glatiramère sur la fréquence des poussées. L’acétate de glatiramère est quant à lui significativement supérieur à l’interféron sur ce même critère (taux annualisé de poussées). Les résultats sur le handicap sont comparables entre les 3 bras. En revanche, l’association des 2 traitements était supérieure aux 2 molécules étudiées isolément sur les données IRM (nouvelles prises de contraste et nouvelles lésions T2). 0,25 Taux annualisé de poussées 0,20 AG 0,15 0,10 0,05 0,12 0,16 0,11 0,23 0,32 0,23 PDE PDE + NPDE La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Lublin F et al., Abstr. PL02.003, actualisé

Disease Activity Free (DAF) : un nouveau concept
SEP - TRAITEMENTS Disease Activity Free (DAF) : un nouveau concept Le concept de DAF prolongé a été abordé dans 3 posters-discussions. Il est défini par : Une absence d’activité clinique (poussées et handicap) Une efficacité sur les critères IRM (Gd+ et nouvelles/élargissement des lésions en T2) Une analyse observationnelle rétrospective réalisée chez 245 patients naïfs ou RRMS traités par immunomodulateurs depuis 10 ans en moyenne montre que ce critère DAF est rempli chez 28,3 % (26/92) des patients sous IFN et 37 % (40/108) des patients sous AG (p = 0,18) [1]. Une différence significative est retrouvée dans le sous-groupe des patients sous AG depuis au moins 5 ans (p < 0,016) Dans l’étude TRANSFORMS (n = 1 153) [3], le critère DAF est obtenu à 1 an chez 42 % des patients sous fingolimod 0,5 mg, 31 % sous fingolimod 1,25 mg et 28 % sous IFN (respectivement p < 0,001 et p = 0,222 versus IFN) Pas de progression Pas de poussée Pas de Gd+ Activité clinique Activité IRM Pas de nouvelle T2 Le concept de DAF (Disease Activity Free) prolongé a été abordé dans 3 posters-discussions. Il est défini par : une absence d’activité clinique (poussées et handicap) ; une efficacité sur les critères IRM (Gd+ et nouvelles/élargissement des lésions en T2). Une analyse observationnelle rétrospective réalisée chez 245 patients naïfs ou RRMS traités par immunomodulateurs depuis 10 ans en moyenne montre que ce critère DAF est rempli chez 28,3 % (26/92) des patients sous IFN et 37 % (40/108) des patients sous AG (p = 0,18). Une différence significative est retrouvée dans le sous-groupe des patients sous AG depuis au moins 5 ans (p < 0,016). À partir de la même cohorte, une analyse en mode multivarié montre que le seul facteur prédictif indépendant d’obtention du DAF est la durée d’évolution de la maladie avant mise sous traitement (< 3 ans ; p = 0,004) ce qui est un élément de plus en faveur d’une instauration précoce du traitement immunomodulateur. Dans l’étude TRANSFORMS, le critère DAF est obtenu chez 42 % des patients sous fingolimod 0,5 mg, 31 % sous fingolimod 1,25 mg et 28 % sous IFN (respectivement p < 0,001 et p = 0,222 versus IFN). 0,32 0,23 AAN 2012 – D’après (1) Carra A et al., Poster PD5.001 ; (2) Rojas G et al., Poster PD5.008 ; (3) Khatri B et al., Poster PD5.006, actualisés La Lettre du Neurologue

Natalizumab et risque de LEMP (1)
SEP - TRAITEMENTS Natalizumab et risque de LEMP (1) Sérologie positive au virus JC Retrouvée chez 51,1 % des patients de 2 centres français (1) Données de 364 patients sous natalizumab (moyenne de l’exposition : 27,33 mois) avec antécédents de traitement par immunosuppresseurs chez 15,66 % des patients – présence des Ac anti-JCV liée à l’âge et à l’exposition au natalizumab 54,7 % des patients de la cohorte américaine (2) Étude observationnelle STRATIFY-2 portant sur patients chez qui une prescription de natalizumab est en route ou envisagée Prévalence plus faible chez les femmes (52,5 % versus 60,8 % chez les hommes) Augmente avec l’âge mais pas avec l’exposition au natalizumab 4 cas de LEMP Risque actuel le plus important (9,8/1 000) [3] , analyse de 159 cas de LEMP sur un total de patients exposés Patients JC+ Avec plus de 2 ans de traitement par natalizumab Auparavant traités par immunosuppresseurs Le bénéfice clinique du natalizumab n’est plus à décrire. La question de la tolérance a en revanche été abondamment étudiée du fait des cas de LEMP. 51,1 % des patients français ont une sérologie positive au virus JC (O. Outerryck, Lille, P02.141) et 54,7 % dans la cohorte américaine (C. Bozic, Cambridge, S41.002). Le risque actuel le plus important (9,8/1 000) concerne les patients JC positif, ayant plus de 2 ans de traitement et ayant été traités auparavant par immunosuppresseurs (G. Bloomgren, Cambridge, S41.001). AAN 2012 – D’après (1) Outerryck O et al., Poster P ; (2) Bozic C et al., Abstr. S ; (3) Bloomgren G et al., Abstr. S41.001, actualisés La Lettre du Neurologue

Natalizumab et risque de LEMP (2)
SEP - TRAITEMENTS Natalizumab et risque de LEMP (2) Analyse longitudinale d’une cohorte de patients (1) Séroconversion anti-JCV après 8-9 mois chez 5,3 % des patients Négativation sur la même période de 4,5 % des patients avec Ac-anti-JCV+ au départ 10 LEMP observées, toutes chez des patients avec Ac-anti-JCV+ Les cas de LEMP infracliniques diagnostiquées à l’IRM sont de meilleur pronostic (2) Des traitements expérimentaux des LEMP ont été évalués CMX 001 (analogue oral du cidofovir) : 200 mg 2 x/sem. – effets indésirables gastro-intestinaux sévères avec colite à éosinophiles mais évolution favorable après passage à 150 mg x 2/sem. chez une femme de 45 ans (3) Mirtazapine (50 mg/j) et maraviroc (150 mg x 2/j) en association à des échanges plasmatiques, au filgrastim s.c. 5 mg/kg/j et à la méfloquine 300 mg/j chez 6 patients ayant bénéficié d’un diagnostic précoce (4) L’analyse longitudinale d’une cohorte allemande de patients a montré que 5,3 % des patients « séroconvertissent » après 8-9 mois. Plus surprenant, dans la même période, 4,5 % de séropositifs à l’examen initial se « négativent », ce qui fait poser la question des faux-positifs de la sérologie. Dix patients, tous séropositifs développent une LEMP (A. Chan, Bochum, P02.137). Les cas de LEMP infracliniques diagnostiquées à l’IRM sont de meilleur pronostic (D. Hojnacki, Buffalo, P07.059). Des traitements expérimentaux des LEMP sont proposés tels que le CMX001, analogue oral du cidofovir (D. Hojnacki, Buffalo, P07.060), la mirtazapine ou le maraviroc (D. Stefoski, Chicago, P07.062). AAN 2012 – D’après Chan A et al., Poster P ; (2) Hojnacki D et al., Poster P ; (3) Hojnacki D et al., Poster P ; (4) Stefoski D et al., Poster P07.062, actualisés La Lettre du Neurologue

SEP - TRAITEMENTS NOUVELLES MOLÉCULES PAR VOIE ORALE
BG-12 (1) Étude de phase III CONFIRM Randomisée (n = SEP RRMS, EDSS entre 0 et 5) Schéma 1:1:1:1 : BG mg x 2/j ; BG mg x 3/j ; placebo ou acétate de glatiramère, comparateur de référence 20 mg s.c. 1x/j Taux annualisé de poussées à 2 ans (critère principal) Évaluation Clinique (EDSS, MFSC, VFT) toutes les 12 semaines SF-36/EQ-5D à l’inclusion, S24, S48 et S96 IRM (n = 681) à l’inclusion, S24, S48, S96 * p < 0,05 ; ** p < 0,0001 versus placebo ** 44 % ** 51 % * 29 % 0,401 0,224 0,198 0,286 Placebo (n = 363) BG-12 BID (n = 359) BG-12 TID (n = 345) AG (n = 350) 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 Taux annualisé ajusté de poussées (IC95) L’étude de phase III CONFIRM a montré que le BG-12 (diméthylfumarate [DMF]) était efficace sur les poussées (44 % et 51 % selon la dose). Efficacité du BG-12 sur les poussées ( 44 à 51 %) La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Fox R et al., Abstr. S01.003, actualisé

BG-12 (2) Critères secondaires  nombre de nouvelles/élargissement de lésions en T2 de 71 % (BID), 73 % (TID) et 54 % (AG) [ts p < 0,0001] versus placebo  nombre de nouvelles lésions en T1 de 57 % (BID), 65 % (TID) [p < 0,0001] et 41 % (AG) [p < 0,01] Délai jusqu’à progression confirmée du handicap à S24 HR versus placebo (IC95) BG-12 BID : 0,62 (0,37-1,03) : 38 % réduction (p = 0,0630) BG-12 TID : 0,67 (0,40-1,11) : 33 % réduction (p = 0,1172) AG : 0,87 (0,55-1,28) : 13 % réduction (p = 0,5528) 0,2 % ayant progressé à 2 ans 0,125 (placebo) Probabilité de progression confirmée du handicap 0,108 (AG) 0,1 0,086 (BG-12 TID) Il est noté un effet sur la progression du handicap (n’atteignant pas la significativité versus placebo) et les données IRM. L’excellent profil de sécurité (flush et effets indésirables gastro-intestinaux dans les bras BG-12 ont tendance à diminuer après le premier mois de traitement, infections sévères 1 à 2 % seulement dans tous les bras) en fait un sérieux candidat comme traitement de première ligne au même titre que le tériflunomide et le laquinimod. 0,078 (BG-12 BID) Pas d’effet significatif du BG-12 sur le handicap BL 12 24 36 48 60 72 84 96 Semaines La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Fox R et al., Abstr. S01.003, actualisé

Laquinimod Données poolées des études ALLEGRO et BRAVO (1) ALLEGRO : versus placebo BRAVO : versus placebo et versus IFN-b 1a Données poolées : patients (n = 984 laquinimod et n = placebo) Efficacité confirmée du laquinimod 0,6 mg/j par voie orale dans les formes rémittentes Sur les poussées Sur les critères IRM 0,4 0,38 Réduction de 21 % du taux annualisé de poussées (p = 0,0005) 0,3 0,3 ARR ajusté 0,2 0,1 Placebo Laquinimod Nombre cumulé de lésions Gd à M12 et M 24 Nombre cumulé de nouvelles lésions en T2 à M12 et M 24 2,5 10 24,2 % p < 0,0001 30 % p = 0,0001 2 8 8,95 Concernant le laquinimod, un travail portant sur le regroupement des 2 études de phase III, ALLEGRO et BRAVO, a confirmé l’efficacité sur les poussées (21,4 %) et sur les critères IRM. Dans ces 2 études, le laquinimod 0,6 mg/j par voie orale a été comparé au placebo (ALLEGRO), ou au placebo et à l’IFN-b 1a (BRAVO) sur une durée de 24 mois. Le critère principal d’évaluation était le taux annualisé de poussées ; dans un deuxième temps ont été évalués le nombre cumulé de lésions prenant le gadolinium, les nouvelles lésions en T2, le handicap (score EDSS) et l’atrophie cérébrale (ALLEGRO). 2,084 1,5 6 6,79 1,461 1 4 0,5 2 Placebo Laquinimod Placebo Laquinimod La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Vollmer T et al., Abstr. S01.007, actualisé

Laquinimod Données poolées des études ALLEGRO et BRAVO (2) Bénéfice particulièrement significatif sur le handicap (46 %) sur l’atrophie cérébrale à l’IRM 20 Placebo (n = 1 006) Laquinimod 0,6 mg (n = 984) 15 HR : 0,54 p = 0,0001 Patients avec une progression confirmée du handicap (%) 10 46 % 5 J 0 100 200 300 400 500 600 700 -0,4 Jours Le bénéfice est particulièrement marqué sur le handicap et l’atrophie à l’IRM : à 2 ans, le traitement par laquinimod 0,6 mg/j diminue de 46 % le risque de progression du handicap par rapport au placebo (p < 0,0001) et la progression de l’atrophie cérébrale est diminuée de 30 % dans le bras laquinimod (p < 0,0001). Cette efficacité s’accompagne d’un très bon profil de sécurité (G. Comi et al. Poster P04.132). Les fréquences globales des événements indésirables, y compris l'incidence des infections, ont été comparables à celles observées dans le groupe placebo. Les événements indésirables les plus fréquents ont été des maux de tête, de dos et des rhinopharyngites. L'incidence de l'élévation des enzymes hépatiques était plus élevée chez les patients traités par laquinimod ; cependant, ces élévations ont été transitoires, asymptomatiques (sans signe d'insuffisance hépatique associé) et réversibles. Au total, les résultats de cette analyse poolée des 2 études de phase III démontrent que le laquinimod est un immunomodulateur administré par voie orale efficace en termes de réduction des poussées, de la progression du handicap et de l’atrophie cérébrale. Son profil de tolérance et sa sécurité d’emploi, très favorable, sont des atouts majeurs. Variation depuis l’inclusion (%) -0,834 -0,8 30 % p < 0,0001 -1,188 -1,2 Placebo (n = 1 006) Laquinimod 0,6 mg (n = 984) -1,6 La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Vollmer T et al., Abstr. S01.007, actualisé

Tériflunomide Résultats complémentaires de l’étude TEMSO : analyse sur patients Efficacité intéressante sur la fréquence des poussées avec séquelles 25 % (dosage à 7 mg ; p = NS versus placebo) et 53 % (dosage à 14 mg ; p < 0,0001 versus placebo) Le risque de séquelles par poussée est réduit de 31 % (p < 0,01 versus placebo) avec le dosage à 14 mg Le taux annualisé de poussées nécessitant une hospitalisation est diminué de 36 % (dosage à 7 mg ; p < 0,05) et de 59 % (dosage à 14 mg ; p < 0,001 versus placebo) Le risque d’hospitalisation pour poussée est diminué de 43 % avec le dosage à 14 mg (p < 0,001 versus placebo) Pour le tériflunomide, autre traitement de la SEP administrable per os, des résultats complémentaires de l’étude TEMSO ont montré une efficacité intéressante sur la fréquence des poussées avec séquelles. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Miller A et al., Abstr. S30.003, actualisé

SEP - TRAITEMENTS NOUVEAUX IMMUNOSUPPRESSEURS
Alemtuzumab : études CARE-MS I et II (1) Efficacité sur les poussées CARE-MS II : patients avec poussées sous IMD CARE-MS I : patients naïfs IFN b-1a s.c. Alem. 12 mg/j 0,7 IFN b-1a s.c. p < 0,0001 Alem. 12 mg/j 0,8 0,6 Réduction : 55 % p < 0,0001 Réduction : 49,4 % p < 0,0001 0,7 0,5 p = 0,0002 0,6 Taux annualisé de poussées (IC95) Taux annualisé de poussées (IC95) 0,4 0,5 0,4 0,3 0,3 0,2 0,2 L’alemtuzumab, anticorps monoclonal antiCD52, a montré une efficacité dans 2 essais menés contre l’IFN-b 1a sous-cutané, chez 581 patients naïfs (R. Coles, Londres, S01.006), ou ayant eu une poussée sous immunomodulateurs (J. Cohen, Solon, S01.004). Le taux de poussées chute de 50 à 55 %. 0,1 0,1 0,52 0,26 0,46 0,22 0,29 0,13 0,39 0,18 0,0 0,0 Années 0-2 0-1 an 1-2 ans Années 0-2 AAN 2012 – D’après (1) Coles R et al., Abstr. S ; (2) Cohen J et al., Abstr. S01.004, actualisés La Lettre du Neurologue

Alemtuzumab : études CARE-MS I et II (2) Progression du handicap 3 6 9 12 15 18 21 24 2,25 2,50 2,75 3,00 3,25 IFN b-1a s.c. Alem. 12 mg/j Suivi en mois Score EDSS moyen 0,24 p = 0,0064 -0,17 p = 0,0044 CARE-MS II : patients avec poussées sous IMD 14 12 p = 0,22 11 % 10 Les résultats sur le handicap apparaissent légèrement différents entre les 2 études : efficacité significative dans l’étude réalisée chez les patients prétraités, mais significativité non atteinte chez les patients naïfs. Patients avec handicap confirmé (%) 8 8 % CARE-MS I : Patients naïfs 6 4 2 3 6 9 12 15 18 21 24 Suivi en mois AAN 2012 – D’après (1) Coles R et al., Abstr. S ; (2) Cohen J et al., Abstr. S01.004, actualisés La Lettre du Neurologue

Alemtuzumab (3) Tolérance Risques infectieux (CARE-MS I) [1] 67 % (alemtuzumab) versus 46 % (IFN-b 1a) : infections des VADS, urinaires, herpès, mycoses Infections sévères : 1,9 % (alemtuzumab) versus 1,1 % (IFN-b 1a) Pas de majoration du nombre de cancers dans le bras alemtuzumab Le risque de survenue de certaines maladies auto-immunes doit être souligné (2) n (%) IFN-b 1a (n = 187) Alemtuzumab (n = 376) Troubles thyroïdiens Troubles thyroïdiens sérieux 12 (6,4) 68 (18,1) 4 (1,1) PTI PTI grave 1 (0,5) 3 (0,8) Les risques infectieux et cancéreux n’apparaissent pas significatifs (E. Havrdova, Prague, S41.007). En revanche, la survenue de certaines maladies auto-immunes, bien que peu fréquentes (thyroïde, purpura thrombopénique [PTI]), doit être soulignée (K. Selmaj, Varsovie, S41.006). AAN 2012 – D’après (1) Havrdova E et al., Abstr. S ; (2) Selmaj K et al., Abstr. S41.006, actualisés La Lettre du Neurologue

Daclizumab : étude de phase III SELECT (1) Schéma de l’étude 20 semaines de washout ou extension de l’étude Période de traitement de 52 semaines Placebo Randomisation 621 patients DAC HYP 150 mg s.c. toutes les 4 semaines DAC HYP 300 mg s.c. toutes les 4 semaines Le daclizumab a été évalué dans une étude de phase III (SELECT) réalisée chez 621 patients SEP RRMS avec 3 bras de traitement : monothérapie de daclizumab 150 ou 300 mg en s.c. toutes les 4 semaines versus placebo. 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Critère principal Taux annualisé de poussées Critères secondaires Nouvelles lésions Gd + à S8-24 (sous-étude IRM ; n = 307) Nouvelles lésions en T2 à S52 % de patients rechuteurs Variation du score MSIS-29 (mesure de QDV) Autres critères Progression du handicap – EDSS – à S52 La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Gold R et al., Abstr. S01.005, actualisé

Daclizumab : étude de phase III SELECT (2) Résultats Réduction de 43 % p = 0,091 0,15 Placebo Réduction de 54 % p < 0,0001 Réduction de 50 % p = 0,0002 DAC HYP 150 mg DAC HYP 300 mg 0,10 Taux annualisé de poussées Patients avec une progression confirmée du handicap (%) 0,05 Réduction de 57 % p = 0,021 0,0 Placebo (n = 196) Les résultats montrent qu’une injection en s.c./4 semaines réduit de 50 % le taux de poussées et de 57 % la progression du handicap, sans bénéfice du dosage à 300 mg comparativement à 150 mg. DAC HYP 150 mg (n = 201) DAC HYP 300 mg (n = 203) 12 24 36 48 52 Semaines d’étude Pourcentage de patients avec une progression confirmée du handicap à 3 mois 13,3 % 5,9 % 7,8 % La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Gold R et al., Abstr. S01.005, actualisé

Daclizumab : étude de phase III SELECT (3) Résultats – Critères IRM Sous-étude IRM Totalité des patients de l’étude Réduction de 70 % p < 0,0001 Réduction de 79 % p < 0,0001 Réduction de 69 % p < 0,0001 Réduction de 78 % p < 0,0002 Nombre moyen de nouvelles lésions/élargissement des lésions en T2 ajusté de lésions Gd+ Nombre moyen Pour les nouvelles lésions Gd+ (sous-étude IRM réalisée chez 307 patients), la diminution entre S8 et S24 est – respectivement – de 78 % (p < 0,0002 versus placebo) et de 69 % (p < 0,0001 versus placebo). À S52 (totalité de la cohorte), cette diminution est – respectivement – de 86 % (p < 0,0001 versus placebo) et de 79 % (p < 0,0001 versus placebo). Pour les nouvelles lésions en T2 (totalité de la cohorte), la diminution est – respectivement – de 79 % (p < 0,0001 versus placebo) et de 70 % (p < 0,0001 versus placebo). Le daclizumab semble bien toléré, hormis un décès par un abcès du psoas. On attend désormais les résultats de l’étude d’extension de SELECT (8 ans) et ceux de l’étude de phase III DECIDE (1 800 patients). Placebo (n = 104) DAC HYP 150 mg (n = 101) DAC HYP 300 mg (n = 102) Placebo (n = 195) DAC HYP 150 mg (n = 199) DAC HYP 300 mg (n = 200) La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Gold R et al., Abstr. S01.005, actualisé

Ocrélizumab : résultats d’une étude de phase II 220 patients SEP RRMS randomisés selon un schéma 1:1:1:1 Bras A : ocrélizumab J1-J15/dose totale 600 mg Bras B : ocrélizumab J1-J15/dose totale mg Bras C : placebo Bras D : IFN-b 1a 30 μg i.m./1 x sem. À S24, S48, S72 : ocrélizumab en ouvert (A, patients switchés : C, D : 600 mg/cycle) – bras B : mg à S24 et S48 puis 600 mg à S72 Résultats Diminution du taux annualisé de poussées : (A) 0,18 (IC95 = 0,11-0,31) ; (B) 0,22 (IC95 = 0,13-0,35) Absence de poussées ou d’aggravation du handicap : 67,3 % (A) et 76,4 % (B) Pour les patients switchés (évolution S24 à S96) : (C) 0,64 à 0,20 et (D) 0,36 à 0,16 IRM : pas de nouvelles lésions Gd+ dans les bras A et B à S96 (diminution du volume cérébral – respectivement – de 1,1 % et 1,2 % entre S12 et S96) Le deuxième anticorps monoclonal, l’ocrélizumab (i.v. à J1 et J15) donne des résultats intéressants sur une phase II (S. Hauser, San Francisco) avec, là encore, des résultats très positifs sur les paramètres cliniques et IRM habituels. Des essais de phase III sont en cours dans les SEP-RR et SEP-PP. Il faudra être très vigilant sur les effets secondaires décrits. La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Hauser S et al., Abstr. S30.006, actualisé

Neuro-oncologie Marc Debouverie
CHAPITRE VII Neuro-oncologie Marc Debouverie La Lettre du Neurologue

NEURO-ONCOLOGIE Épidémiologie
Une importante cohorte de 500 encéphalites en rapport avec des anticorps antirécepteurs NMDA a été présentée (1) Jeunes femmes ou filles (sexe féminin : 82 % ; âge médian : 21 ans) 40 % de tératomes Symptomatologie initiale : troubles du comportement, crises épileptiques et mouvements anormaux (dyskinésies), notamment chez les enfants 1er traitement : exérèse de la tumeur le cas échéant et Immunothérapie (Ig i.v. + EP) en 1re ligne Cyclophosphamide et/ou rituximab en 2e ligne Jusqu’à 75 % d’amélioration/guérison (lente : 24 mois dans certains cas) De 1973 à 2008, le registre de Rochester a retrouvé cas d’astrocytomes pilocytiques (2) 28 % ont débuté après l’âge de 20 ans 96 % des patients diagnostiqués avant 20 ans sont en vie à 5 ans (versus 53 % pour les plus de 60 ans) Des informations épidémiologiques ont été fournies à partir de 2 impressionnantes cohortes. La première de 500 encéphalites en rapport avec des anticorps antirécepteurs NMDA a été présentée. Il s’agit d’une population de jeunes femmes ou filles (sexe féminin : 82 %, âge médian : 21 ans) et il faut se rappeler la grande fréquence des tératomes (40 % des cas) ; 55 % des femmes de plus de 12 ans ont un tératome (essentiellement ovarien), qui est beaucoup plus rare chez les jeunes filles. La symptomatologie initiale comporte fréquemment une association clinique avec des troubles du comportement, des crises épileptiques, et des mouvements anormaux (dyskinésies), notamment chez les enfants. Le premier traitement est l’exérèse de la tumeur. Une immunothérapie à base d’Ig i.v. + EP est proposée en première ligne et un traitement par cyclophosphamide et/ou rituximab en deuxième ligne en cas d’échec de la première ligne. 75 % des patients s’améliorent ou guérissent (la guérison peut prendre plus de 24 mois) [M. Titulaer, Philadephie, PL01.001]. Les astrocytomes pilocytiques sont des tumeurs de grade 1, essentiellement infantiles. De 1973 à 2008, le registre de Rochester a retrouvé patients dont 865 de début après 20 ans (28 %) ce qui n’est donc pas si exceptionnel que ça ; 96 % des patients diagnostiqués avant 20 ans sont vivants à 5 ans, ce qui n’est plus le cas que chez 53 % des patients après 60 ans (D. Johnson, Rochester, S45.004). AAN 2012 – D’après (1) Titulaer M et al., Abstr. PL ; (2) Johnson D et al., Abstr. S45.004, actualisés La Lettre du Neurologue

NEURO-ONCOLOGIE Pronostic (1)
Une étude franco-américaine a analysé les cas de 437 patients atteints d’un glioblastome diagnostiqué après 70 ans. Un modèle prédictif a été proposé puis validé dans une 2e cohorte française de 265 patients 4 groupes pronostiques ont été définis Patients de moins de 75,5 ans qui bénéficient d’une exérèse chirurgicale (survie médiane de 9,3 mois) Patients de plus de 75,5 ans qui bénéficient d’une exérèse chirurgicale (6,4 mois) Patients avec Karnofski (KPS) > 70 qui bénéficient seulement d’une biopsie cérébrale (4,6 mois) Patients avec Karnofski < 70 qui bénéficient seulement d’une biopsie cérébrale (2,3 mois) Chirurgie Âge KPS I II III IV (n = 161) Survie médiane 9,3 mois (n = 122) Survie médiane 6,4 mois (n = 83) Survie médiane 4,6 mois (n = 70) Survie médiane 2,3 mois < 75,5 ans > 75,5 ans 70-100 < 70 Biopsie GTR/RR Au niveau pronostic, une étude franco-américaine a analysé les cas de 437 patients atteints d’un glioblastome diagnostiqué après 70 ans. Un modèle prédictif a été proposé puis validé dans une 2e cohorte, française cette fois-ci, de 265 patients. Quatre groupes pronostiques sont définis : I – patients de moins de 75,5 ans qui bénéficient d’une exérèse chirurgicale (9,3 mois) ; II – patients de plus de 75,5 ans qui bénéficient d’une exérèse chirurgicale (6,4 mois) ; III – patients avec Karnofski > 70 qui bénéficient seulement d’une biopsie cérébrale (4,6 mois) ; IV – patients avec Karnofski < 70 qui bénéficient seulement d’une biopsie cérébrale (2,3 mois). Cette classification est confirmée dans la cohorte française : médianes de 8,5, 7,7, 4,3 et 3,1 mois. (Nayak, Boston, P07.109). La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Nayak L et al., Poster P07.109, actualisé

NEURO-ONCOLOGIE Pronostic (2) Résultats (1)
Survie globale pour la cohorte MSKCC + CCF (n = 436) Survie globale pour la cohorte française (n = 195) 1,0 1,0 Groupe I – GTR/RR Âge < 75,5 ans Groupe I – GTR/RR Âge < 75,5 ans 0,8 Groupe II – GTR/RR Âge > 75,5 ans 0,8 Groupe II – GTR/RR Âge > 75,5 ans Groupe III – Biopsie KPS Groupe III – Biopsie KPS Groupe IV – Biopsie KPS < 70 Groupe IV – Biopsie KPS < 70 0,6 0,6 Survie Survie 0,4 0,4 p < 0,0001 0,2 0,2 Cette classification est également confirmée dans la cohorte française : médianes de 8,5, 7,7, 4,3 et 3,1 mois (Nayak, Boston, P07.109). Une autre étude nord-américaine rapporte une série de patients âgés de plus de 70 ans. Elle confirme l’âge comme variable péjorative et les traitements (radiothérapie et témozolomide) comme variable favorable (J. Singerman, Toronto, P07.110). 10 20 30 40 50 5 10 15 20 25 Mois depuis le diagnostic Mois depuis le diagnostic Une autre étude nord-américaine rapporte une série de patients âgés de plus de 70 ans (2) : confirmation de l’âge comme variable péjorative et des traitements (radiothérapie et témozolomide) comme variable favorable La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Nayak L et al., Poster P ; (2) Singerman J et al., Poster P07.110, actualisés

NEURO-ONCOLOGIE Traitements (1)
Étude rétrospective dans les glioblastomes (GB) en récidive (1) Association bévacizumab (i.v. 10 mg/kg tous les 14 jours) + carboplatine tous les 28 jours (1 cycle = 6 semaines de traitement) Résultats intéressants en termes de tolérance, délai médian jusqu’à progression (18 sem. pour les GB en récidive versus 20 sem. pour l’ensemble de la cohorte) et augmentation du taux de rémission (40 % pour les GB en récidive) Exemple d’évolution radiographique Image en FLAIR (à G) et en T1 gadolinium (à D) montrant une progression limitée à l’hémisphère ipsilatéral Au niveau thérapeutique, une étude rétrospective menée dans les glioblastomes en récidive a été présentée avec une association du bévacizumab (anticorps antiangiogenèse) et du carboplatine. Des résultats intéressants en termes de tolérance et une augmentation du taux de rémission à confirmer ultérieurement ont été montrés (M. Mrugala, Seattle, P04.182). Les résultats préliminaires d’une phase II réalisée dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué (avec Karnofsky > 60) ont été présentés. Cet essai a comparé, chez 114 patients, un bras radiothérapie (60 Gy) + témozolomide à un bras radiothérapie + témozolomide + vandétanib (inhibiteur des VEGFR-2 et EGFR tyrosine kinase). Sur les résultats disponibles, le critère de jugement principal n’est pas statistiquement différent entre les 2 groupes, bien que le vandétanib soit, globalement, bien toléré (E. Lee, Boston, S45.006). Étude de phase II dans le GB nouvellement diagnostiqué (Karnofsky > 60) [2] Comparaison chez 114 patients entre un bras radiothérapie (60 Gy) + témozolomide et un bras radiothérapie + témozolomide + vandétanib (inhibiteur des VEGFR-2 et EGFR tyrosine kinase) Critère de jugement principal non statistiquement différent entre les 2 groupes Bonne tolérance du vandétanib La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après (1) Mrugala M et al., Poster P ; (2) Lee E et al, Abstr. S45.006, actualisés

NEURO-ONCOLOGIE Traitements (2)
La question de l’utilisation des MAE au cours des GB a été évoquée lors d’une étude rétrospective portant sur 172 patients nouvellement diagnostiqués 31 % des patients ont présenté une crise avant le diagnostic Chez les patients naïfs de crise avant le diagnostic, 32 % feront une crise au cours de leur maladie Certains neurologues/neurochirurgiens ont l’habitude de mettre en route un MAE de principe lors de la période chirurgicale, d’autres non : L’incidence des crises est équivalente entre ces 2 groupes Seuls 4 patients feront un état de mal, tous chez les non-traités La question de l’utilisation des antiépileptiques au cours des glioblastomes a été évoquée lors d’une étude portant sur 172 patients nouvellement diagnostiqués. 31 % des patients présentent une crise avant le diagnostic. Chez les patients naïfs de crise avant le diagnostic, 32 % feront une crise au cours de leur maladie. Certains neurologues/neuro-chirurgiens ont l’habitude de mettre en route un MAE de principe lors de la période chirurgicale, d’autres non. L’incidence des crises est équivalente entre ces 2 groupes. Mais 4 patients seulement feront un état de mal, tous chez les non-traités (T. Wychowski, Rochester, P04.185). La Lettre du Neurologue AAN 2012 – D’après Wychowski T et al., Poster P04.185, actualisé

Philippe Boulu (Paris)

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