Service d’Hématologie Clinique Hôpital Aziza Othmana

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1 Service d’Hématologie Clinique Hôpital Aziza Othmana
EXPERIENCE TUNISIENNE DANS LE TRAITEMENT DE LA LEUCEMIE MYELOIDE CHRONIQUE PAR L’IMATINIB Pr Ag BEN LAKHAL Raihane Service d’Hématologie Clinique Hôpital Aziza Othmana 4ème Congrès Maghrébin d’Hématologie – Avril 2007

2 Traitement palliatif Traitement curatif
Arsenic Irradiation splénique Busulfan Hydroxyurée Combinaison de Chimiothérapie Transplantation Interféron Glivec AMN , BMS

3 Traitement standard de la LMC
INTRODUCTION Imatinib Mesylate ( Glivec ) : - Depuis septembre 2001 - 1er traitement moléculaire - Inhibiteur spécifique du bcr-abl - Efficace +++ - Bien toléré Traitement standard de la LMC mais peu de réponse moléculaire complète Résistances +++

4 CONSENSUS THERAPEUTIQUE
INTERETS Discuter les résultats thérapeutiques du Glivec chez le patient Tunisien Standardiser le protocole d’évaluation de la réponse thérapeutique au Glivec ( Monitoring ) Définir les différents types de réponse thérapeutique Adapter le traitement à la réponse thérapeutique CONSENSUS THERAPEUTIQUE

5 PATIENTS ET METHODES

6 PATIENTS 77 patients 2 centres Tunisiens : - HAO : 58 patients
- Sfax : 19 patients Age médian : 38.5 ans ( 6-73 ans ) Sex-ratio : 1.08 ( 40H/37F) Caractéristiques cliniques - SPM : 63 patients ( 80%) – 13 cm - 4 patients en phase d’accélération

7 Caractéristiques biologiques
* Hémogramme : - GB : médiane = /mm3 ( /mm3) - Hb < 10g/dl : 10 patients ( 12%) - Plaq > /mm3 : 6 patients ( 7%) * Caryotype : - Translocations complexes : 5 patients ( ch 4,17,11,15,21) - Anomalies surajoutées : 4 patients . Trisomie 8 : 2 patients . Dup X : 1 patient . Anomalie 1 : 1 patient

8 Score pronostique de Sokal
- Faible : 20 patients (25%) - Intermédiaire : 29 patients (37%) - Élevé : 28 patients (36%)

9 METHODES (1) Étude rétrospective : Juin 2002-Août 2006
Traitement : Glivec : 400mg/j Le délai médian de prescription du Glivec : 9mois (1à 180 mois ) Délai > 1 an : 45 % des patients Suivi Médian : 32 mois (8 à 57mois)

10 METHODES (2) Évaluation de la réponse :
- Réponse hématologique à 03mois RHC : Hémogramme : GB < 10103/mm3 Plq < SPM : 0 - Réponse cytogénétique : 6 mois-12 mois RCM : RCC : Chr ph+ : 0% RCP : Chr Ph+ : 1 à 35% RCm : Chr ph+ : % Échec : Chr ph(+) > 95 % - Réponse moléculaire : . Méthode quantitative ( à partir de 12 mois) . RMM : réduction de log de la charge tumorale

11 METHODES (3) La survie sans événement :
Événement : Progression ou rechute Les résultats globaux Les résultats selon les facteurs pronostiques:  Facteurs préthérapeutiques : - Le délai de prescription du Glivec - Le score de Sokal  Facteurs thérapeutiques : La réponse hématologique et cytogénétique

12 LES RESULTATS

13 LA TOXICITE DU GLIVEC

14 LA TOXICITE DU GLIVEC - Neutropénie : 5 patients - Anémie : 3 patients
Toxicité hématologique : grades 3-4 - Neutropénie : 5 patients - Anémie : 3 patients - Thrombopénie : 2 patients (Ménorragie) Toxicité extra hématologique : - Œdème périorbitaire : 20 patients - Vomissements – nausées : 10 patients - Myalgies : patients - Éruption cutanée : patients - Crampes musculaires : patient - Arthralgies : patient

15 LA REPONSE THERAPEUTIQUE

16 LA REPONSE HEMATOLOGIQUE A 3 MOIS
RHC = 90%  RHC 6 mois = 95% Délai Sokal RHC à 3 mois Délai< 1 an Délai>1 an Sokal faible Sokal interméd. Ou élevé 93% 85% 100% 87% P = 0.2 P = 0.2

17 REPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOIS
Résultats globaux : RCM : 56% RCC : 29 % RCm : 9.5 % Échec : 34%

18 LA REPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOIS
Délai de prescription Sokal RCM à 6 mois Délai< 1 an Délai>1 an Sokal faible Sokal interméd. Ou élevé 78% 31% 65% 49% P = 0.005 P = 0.3

19 REPONSE CYTOGENETIQUE A 12 MOIS
RCM : 63% RCC : 57 % RCm : 6 % Échec : 25%

20 LA REPONSE CYTOGENETIQUE A 12 MOIS
Délai de prescription Score de Sokal RCM à 12 mois Délai< 1 an Délai>1 an Sokal faible Sokal interméd. ou élevé 84% 46% 77% 51% P = 0.001 P = 0.1

21 LA REPONSE MOLECULAIRE
63 patients évaluables : RMM : 26 patients ( 41 %) Délai 3  72 mois Délai médian : 12 mois Résistances primaires : 12 patients Résistances secondaires : 3 patients

22 LA SURVIE SANS EVENEMENT

23 LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA REPONSE HEMATOLOGIQUE

24 LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA REPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOIS

25 LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA REPONSE CYTOGENETIQUE A 6 MOIS

26 LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LA REPONSE CYTOGENETIQUE A 12 MOIS

27 LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LE SCORE DE SOKAL

28 LA SURVIE SANS EVENEMENT SELON LE SCORE DE SOKAL
P = 0.1

29 COMMENTAIRES I Étude rétrospective Série hétérogène
Monitoring de la réponse : Très variable Analyse très difficile des résultats

30 COMMENTAIRES II Toxicité acceptable - Les oedèmes  58% des cas
- Les crampes musculaires  40% des cas Rash cutané  37 % des cas Toxicité hématologique : - Neutropénie  15% des cas - Thrombopénie  8 % des cas Anémies  3% des cas Toxicité hépatique : - Cytolyse  17 % des cas

31 COMMENTAIRES III Toxicité : 1ère année du traitement 
Contrôle régulier de l’hémogramme et des enzymes hépatiques Toxicité gonadique ? Effet tératogène ?  Contraception systématique Évolution clonale

32 COMMENTAIRES IV La réponse hématologique : comparable à la littérature > 90% La réponse cytogénétique La réponse moléculaire  Très difficiles à analyser Série hétérogène – délai de suivi

33 COMMENTAIRES V Le suivi sous Glivec Hémogramme Caryotype médullaire
Q-PCR Diagnostic Toutes les semaines Avant traitement RHC Toutes 2-4 semaines Tous les 3 mois RCC Toutes les 4-6 semaines Tous les mois RMM Toutes les 6 semaines Tous les 12 – 18 mois Tous les 3 mois

34 Définition des réponses au Glivec
COMMENTAIRES VI Définition des réponses au Glivec Échec : - Absence de RHC à 03 mois ( 2%) - Absence de RCm à 6 mois - Absence de RCM à 12 mois - Absence de RCC à 18 mois Réponse suboptimale : - Absence de RCM à 6 mois - Absence de RCC à 12 mois Réponse optimale : - RCC à 6 mois - RMM à 12 mois Résistance secondaire : - Perte d’une RHC - Perte d’une RC (  de 30 % des métaphases ph + ) -  Transcrit bcr-abl

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36 Les facteurs pronostiques
COMMENTAIRES VII Les facteurs pronostiques Les facteurs pré thérapeutiques : -Les anomalies cytogénétiques surajoutées  Phase d’accélération - Le score de Sokal - La sensibilité intrinsèque à l’Imatinib : IC 50 imatinib ( Imatinib) nécessaire à l’inhibition de 50% l’activité bcr-abl Kinase ( in vitro)

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38 Les facteurs pronostiques
COMMENTAIRES VIII Les facteurs pronostiques La réponse précoce au traitement +++ - La réponse hématologique à 3 mois - La réponse cytogénétique - La réponse moléculaire

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40 CONCLUSION Imatinib à 400mg/j : traitement standard de la LMC ?
Plusieurs questions : 1- Place de l’imatinib à mg d’emblée chez certains patients à haut risque ? 2- Faut-il arreter l’imatinib en cas de résistance ? 3- Traitement des résistances ? - allogreffe de MO -  des doses de l’Imatinib - Association avec IFN ou arac - Autres antityrosines kinases