Exploration non invasive de la fibrose hépatique

Présentation au sujet: "Exploration non invasive de la fibrose hépatique"— Transcription de la présentation:

1 Exploration non invasive de la fibrose hépatique
Vincent LEROY Clinique Universitaire d’Hépato-Gastroentérologie INSERM U823 CHU de Grenoble

2 Progression vers la cirrhose
1.00 4 682 patients 180 VIH-VHC 701 Alcool 812 VHB 382 Hémochromatose 2313 VHC 93 Stéatose IMC > 25 200 Cirrhose biliaire primitive 0.83 0.67 0.50 Hazard Ratio 0.33 0.17 0.00 20 40 60 80 Age (années) Poynard et al J Hepatol 2003;38:

3 Evaluation de la fibrose : index METAVIR
F1 F2 F F4

4 Délai depuis la biopsie (années)
Co-infection VIH-VHC Survie sans complication hépatique F0 F1 F2 F3 F4 5 10 15 Délai depuis la biopsie (années) 0,25 0,5 0,75 1 AASLD 2009 – Limketkal BN. 4

5 Aire de fibrose 25,1 14,7 % 5,8 3,4 2 F0 F F F F4 Bedossa et al, Hepatology 2003

6 Evaluation de la fibrose
CHC HTP Greffe Décès F4 F3 Surveillance F2 Traitement FOF1

7 Biopsie hépatique AVANTAGES INCONVENIENTS « Gold standard » Risque :
Activité et Fibrose Autres lésions: Alcool Stéatose et NASH Surcharge en fer Autre maladie associée Orientation étiologique Fibrose portale, péri-portale, centro-lobulaire, péri-sinusoïdale INCONVENIENTS Risque : Mortalité : 0,03% Morbidité : 0,3% Non renouvelable facilement Fiabilité prise en défaut Cirrhose : 20% Variabilité d’échantillonnage Observateur (sénior) Taille de l’échantillon (25mm ?) Cout (Hôpital de Jour)

8 Longueur de la biopsie : 25 mm !
Bedossa et al, Hepatology 2003

9 Methodologie : les courbes ROC
Test binaire (ex F0F1 vs F2F3F4) Test nul (hasard) : 0,50 Test idéal : 1,00 Gold standard : biopsie (non idéal) Si précision biopsie = 90 % : 0,90 Sensibilité 1 - Spécificité Mehta et al, J Hepatol 2009

10 Evaluation clinique de la fibrose
J1 J2 S1 S2 F0-3 vs F4 0,76 0,80 0,83 0,86 F0-2 vs F3F4 0,72 0,78 0,79 0,78 F0-1 vs F2F3F4 0,66 0,71 0,64 0,70 Résultats : aire sous courbes ROC Nahon et al, Am J Gastroenterol 2006

11 Evaluation biologique de la fibrose
Marqueurs directs et indirects Collagène Cellule stellaire Inflammation Cytokines TGFb Sinusoides - MMPs + TIMPs - Diminution clairance

12 Score APRI Score = ASAT (n) / plaquettes x 100
< 0,5 : VPN Fibrose = 80% > 2 : VPP Cirrhose = 50% Variabilité : 25% 0.0 2.0 4.0 6.0 F1 F2 F3 F4 Shaheen et al, Hepatology 2007 Leroy et al, Clin Chem 2008

13 Scores biologiques de fibrose (VHC +++)
Fibrotest (Biopredictive) Age Sexe Bilirubine totale GGT Haptoglobine Apolipoprotéine A1 2 macroglobuline Fibromètre (Biolavescale) Age Urée Plaquettes ASAT TP Ac. hyaluronique 2 macroglobuline Hépascore Age Sexe Bilirubine totale GGT Ac. hyaluronique 2 macroglobuline

14 Comparaison des tests : F0F1 vs F2F3F4
Performance Sensibilité Spécificité Fibromètre % 75% % Fibrotest % 58% % Hépascore % 63% % Leroy et al, Clin Chem 08

15 Interprétation du FibroTest
Estimation du Stade de Fibrose ActiTest Estimation du Grade d’ Activité F4 F3-F4 A3 F3 A2-A3 F2 A2 F1-F2 A1-A2 F1 A1 F0-F1 A0-A1 F0 A0

16 Règles de prudence FibroTest
Standardisation des dosages Inflammation Maladie de Gilbert Médicaments Rosenthal-Allieri MA et al. Clin Bioch 2005;38:473-8

17 Méta-analyse FibroTest
0,66 N=253 0,82 0,69 N=111 0,92 0,80 0,63 F4 N=123 0,95 0,87 0,75 0,65 Poynard et al, Comparative Hepatology 2007

18 Probabilité de fibrose
Leroy et al, Clin Chem 08

19 Images de déformations obtenues dans le foie in vivo
Elastométrie (FibroScan®) Images de déformations obtenues dans le foie in vivo % -5 5 Depth (mm) Time (ms) 20 40 60 10 30 50 VS = 1.6 m/s VS = 1.0 m/s VS = 3.0 m/s E = 3.0 kPa E = 7.7 kPa E = 27.0 kPa F0 F2 F4 Sandrin et al. UMB 2003; 12:

20 EASL 2007 – Friedrich-Rust M - Hambourg, Allemagne, Abstract 230
Méta-analyse de la performance du Fibroscan® pour le diagnostic de fibrose Metavir:F3 versus F4 100 80 60 40 20 Sensibilité (%) 50 Spécificité (%) VHC seul Hépatopathies mixtes sans VHC Hépatopathies mixtes avec VHC Courbe ROC globale 25 50 100 250 500 900 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 Taille de l’échantillon AUROC Cette méta-analyse de la performance du Fibroscan® pour le diagnostic de fibrose montre une grande hétérogénéité entre les études, l’absence de différence entre les aires sous la courbe ROC entre les études étudiant les patients VHC et celles étudiant les patients non VHC. Par ailleurs cette méta-analyse montre que la meilleure performance est obtenue pour le diagnostic cirrhose versus non cirrhose. Les aires sous la courbe sont moins bonnes pour le diagnostic d’une fibrose modérée ou sévère. 36 études (11 articles et 30 abstracts) Hétérogénéité entre les études AUROC F ≥ 2 0,842 ± 0,013 F ≥ 3 0,913 ± 0,007 F ,955 ± 0,006 EASL 2007 – Friedrich-Rust M - Hambourg, Allemagne, Abstract 230 20

21 Limites du FibroScan Disponibilité des appareils
Echecs : < 10% (surpoids, côtes rapprochées) Variabilité interobservateur, intersite (80%) Dispersion des mesures (IQR/médiane > 30%) Lucidarme D et al. Hepatology 2007;46:318A, Boursier et al Clin Gastroenterol Hepatol 2008

22 Mesure-t-on uniquement la fibrose ?
Stéatose Inflammation

23 Hépatite aiguë Le foie est plus dur au cours des hépatites aiguës
18 patients Le foie est plus dur au cours des hépatites aiguës Arena U et al. Hepatology 2008;47:380-4

24 Interprétation du FibroScan
Seuils dépendent de l’étiologie 75 kPa Cirrhose Virus : 12 Kpa Alcool : 20 Kpa Fibrose sévère 13-15 Cirrhose VPN = 95% VPP = 80% Absence de fibrose Fibrose minime 9,5 5-7 2,5 Fibrose modérée Ganne-Carrié N et al. Hepatology 2006;44:1511-7

25 Fibroscan et CHC (VHC+)
Fibroscan à l’inclusion .4 n=984 >25 KPa n=87 n=47 n=76 n=142 <10KPa n=511 P <0.001 .3 Incidence cumulative de CHC .2 Cumulative Incidence of Liver Cirrhosis Cumulative incidence of liver cirrhosis was 5.2%, 6.3%, 10.0%, 23.0% and 37.1% for patients with HBV DNA serum levels <300, x103, x104, X105, and ≥106 copies/mL, respectively. Reference Iloeje U, et al. DDW Poster #M925. .1 1 1 3 Années de suivi Masuzaki et al, Hepatology 2009 25

26 Quel est le meilleur test ?
F2F3F4 F3F4 F4 Fibrotest 0,79 0,82 0,85 Fibromètre 0,83 0,87 0,88 Hépascore 0,81 0,82 0,87 Fibroscan 0,82 0,86 0,93 Zarski et al, AFEF 2009

27 Peut on combiner les tests ?
F01 versus F234 FibroScan FibroTest APRI 1 100 1.0 6.0 0,8 0.7 4.0 Sensitivity 0,6 AUROC APRI : 0.78 FT : 0.85 FS : 0.83 FS+FT : 0.88 10 0.3 2.0 0,4 1 0.0 0.0 F1 F2 F3 F4 F1 F2 F3 F4 F1 F2 F3 F4 0,2 Fibrosis stage Fibrosis stage Fibrosis stage 0,2 0,4 0,6 0,8 1 N = 183 patients ; F %, F4 25 % 1-Specificity Castera et al. Gastroenterology 2005; 128:

28 Combinaison de deux méthodes
F 2-3-4 F 3-4 F 4 FibroScan 0.83 0.90 0.95 FibroTest 0.85 0.87 FS + FT 0.88 Castéra L, et al. Gastroenterology 2005; 128:

29 Algorithme de Bordeaux
FibroScan + FibroTest Discordants Concordants PBH Fibrose minime (FS < FT < F2) Fibrose modérée (FS  FT  F2) Fibrose sévère (FS  FT  F3) Traitement ou Suivi Suivi Traitement Traitement Surveillance Castera et al. Gastroenterology 2005; 128:

30 Performance dans l’hépatite B ?
Diagnostic de fibrose significative VHB VHC % de discordance P<0,05 F0 F1 F2 F3 F4 Leroy et al, AASLD 2008

31 Papatheodoridis et al, Hepatology 2008
Prévalence des lésions > A1F1 % > – – < Porteurs inactifs n= n= n= n= n=35 Papatheodoridis et al, Hepatology 2008

32 Diagnostic du portage inactif : Ag HBe -
ALAT < N ADN VHB < UI/ml Fibrotest < 0,21 > 0,21 Age < 40 FS < 7 Age > 40 FS > 7 Portage inactif Surveillance / 3 mois PBH * < 0,21 : 75% des patients Leroy et al, soumis

33 Intérêt des tests pour le suivi thérapeutique ?
Masson trichrome stain: blue is scar tissue KEY TAKEAWAY Masson trichrome staining shows a reduction in scar tissue following long-term entecavir therapy. Patient 51355 The images on this slide come from a 60 year old white, Greek male at baseline and following entecavir therapy at Week 48 and Week 268. At baseline, scar tissue is stained blue due to excess collagen and is scant at Week 268 following a reduction in collagen levels and scar tissue. Other virological, biochemical and histological parameters were measured at these time points and are summarised in the table below. A reduction in HBV DNA, ALT levels and Ishak fibrosis score was observed at Week 48. Anti-HBe was also observed at Week 48. Time HBV DNA HBeAg HBeAb ALT value ALT x ULN (40) NI Ishak (log 10) Fibrosis Baseline neg neg Week neg pos <1 x ULN Week neg pos <1 x ULN 33 Baseline Week 48 Week 268 33

34 Réversibilité des cirrhoses Impact sur la morbidité
Réponse virologique Réponse histologique Mallet et al, Ann Intern Med 2008 34 34

35

36 Evaluation non invasive : conclusions
Au mieux test sanguin + fibroscan Toujours à interpréter avec la clinique Capables d’identifier avec une forte probabilité (90%) Hépatites minimes (F0F1) si scores sanguins très faibles Cirrhose (Fibroscan ou Fibromètre très élevés) Incapables de distinguer F2 versus F1 (et F3) La PBH reste dans cette optique l’examen de référence

37 L’avenir…prédiction des complications !
F METAVIR Tests non invasifs

38 L’avenir…prédiction des complications !
F METAVIR Tests non invasifs