JE VOIS DES MÉDICAMENTS......

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1 JE VOIS DES MÉDICAMENTS.....

2 PRONOSTIC DE LA MALADIE DE BEHCET
MORTALITÉ FAIBLE (PLUS GRAVE CHEZ L'HOMME JEUNE) ANÉVRYSME ARTÉRIELS PULMONAIRES 50% DÉCÈS MORBIDITÉ FORTE CÉCITÉ EN MOYENNE DANS LES 3 À 4 ANS SUIVANT L'UVÉITE ATTEINTE NEUROLOGIQUE

3 SANS EMPLOI 103/223 HOMMES = 46.2% 111/122 FEMMES = 91%
PRONOSTIC A 20 ANS Medicine 2003;82:60-76 DÉPENDANTS: 57 = 25.6% 44 = ŒIL 3 = CNS 8 = ŒIL + CNS 2 = ARTICULATIONS SANS EMPLOI 103/223 HOMMES = 46.2% 111/122 FEMMES = 91% DÉPENDANTS: 10 = 8.2% 7 = ŒIL 2 = CNS 1 = ARTICULATIONS (Sans rapport)

4 DÉCÈS 39/262 HOMMES = 14.9% 3/125 FEMMES = 2.4%
PRONOSTIC A 20 ANS Medicine 2003;82:60-76 11 = ARTÈRES 5 = CŒUR 7 = VEINES 5 = CNS 4 = CANCERS 4 = REIN (2 AMYLOSE) 2 = AUTOLYSE 1 = AVP 3 = ? DÉCÈS 39/262 HOMMES = 14.9% 3/125 FEMMES = 2.4%

5 THÉRAPEUTIQUES UTILISÉES
IMMUNOSUPPRESSEURS CORTICOÏDES INTERFÉRON ALPHA ANTI-TNF PLASMAPHÉRÈSES PÉNICILLINE PENTOXYPHYLLINE - DISULONE - ASPIRINE ……………

6 RECHERCHE DIFFICILE MALADIE ORPHELINE
PAS DE CRITÈRE BIOLOGIQUE INDISCUTABLE URGENCE THÉRAPEUTIQUE MALADES VUS EN Nème MAIN COLLABORATION SERVICE CLINIQUE & LABO DE RECHERCHE CASCADE INFLAMMATOIRE: valeur de l’instant PEU DE PRÉLÉVEMENTS TISSULAIRES

7 THÉRAPEUTIQUES D’ÉFFICACITÉ DÉMONTRÉE
AZATHIOPRINE THALIDOMIDE CICLOSPORINE COLCHICINE

8 Hamuryudan et al Arthritis Rheum 1997;40:769-75
PRONOSTIC DE LA MALADIE DE BEHCET Hamuryudan et al Arthritis Rheum 1997;40:769-75 MORTALITÉ 15% 3% CÉCITÉ 40% 13% PLACEBO AZATHIOPRINE 2,5mg/kg/j NEURO 18% 7% VASC

9 BUTS DU TRAITEMENT Sauvetage fonctionnel (œil, SNC...)
Contrôle des symptômes: (aphtes±; arthralgies, thromboses..) COURT TERME S'opposer à l'évolution prévisible Prévenir les poussées Préserver la qualité de vie; Insertion socio-professionnelle MOYEN TERME Guérir la maladie??? Prévenir les poussées Eviter et gérer les séquelles Prévenir et limiter les effets délétères différés des traitements LONG TERME

10 TRAITEMENT AGIR SURVEILLER EDUQUER

11 "LE MOYEN"

12 INITIATION PAR BOLUS (1g X 3) RELAI: 1mg/kg/j
CORTICOÏDES INITIATION PAR BOLUS (1g X 3) RELAI: 1mg/kg/j TRAITEMENT D'ATTAQUE: 6 SEMAINES BAISSE PROGRESSIVE (10%; palier de 5 à 15 j) SEVRAGE??? EFFETS SECONDAIRES (QS)

13 LES GROS MOYENS

14 RÈGLES D'EMPLOI DES IMMUNODÉPRESSEURS
Possibilité d'un suivi correct Menace fonctionnelle et/ou vitale Lésions "a priori" réversibles Inefficacité et/ou intolérance aux traitements conventionnels PAS d'infection(s) concommitante(s) Efficacité démontrable Dépistage toxicité aiguë et/ou chronique Interdiction conception et/ou allaitement

15 LES BUTS DE LA SURVEILLANCE
RISQUES HÉMATOLOGIQUES LEUCOPÉNIE (> / MM3) GRANULEUX (> / MM3 THROMBOPÉNIE (> / MM3) LYMPHOMES (SJOGREN) LEUCÉMIES RISQUES INFECTIEUX VIRUS GERMES BANAUX MYCOSES PARASITES INFECTIONS NOSOCOMIALES BACTRIM PENTAMIDINE CANCERS & HÉMOPATHIES X 1,5 RISQUES VISCÉRAUX SPÉCIFIQUES

16 EVIDENCE BASED MEDICINE
PEU D’ÉTUDES CONTÔLÉES HABITUDES DE CHACUN AUCUN IMMUNOSUPPRESSEUR « PASSE PARTOUT »

17 LES OUTILS ALKYLANTS CYCLOPHOSPHAMIDE PER OS-IV CHLORAMBUCIL PER OS
ANTIMÉTABOLITES MÉTHOTREXATE PER OS-IM-SC THIOPURINES AZATHIOPRINE PER OS MYCOPHÉNOLATE PER OS MOFÉTIL CICLOSPORINE PER OS INTERFÉRON a SC ANTI-TNF REMICADE IV ENBREL SC

18 LES RAISONS DU CHOIX AZATHIOPRINE Per Os 2 À 3 mg/kg/j INHIBE
TOXICITÉ HÉPATIQUE FOIE? PANCRÉAS? PAS D'ALLOPURINOL ATTENTION AVK EFFET DÉMONTRÉ GROSSESSE ACTION SUR LES T INHIBE SYNTHÈSE ADN & ARN

19 LES RAISONS DU CHOIX CYCLOPHOSPHAMIDE Per Os: 2 mg/kg/j
IV: mg/m2/Mois TOXICITÉ VÉSICALE (Acroléine --> Mesna) STÉRILITÉ F & H TÉRATOGÈNE FOIE? CŒUR? POUMON? RAPIDITÉ D'ACTION EN IV ÉFFICACITÉ RECONNUE ACTION SUR T & B OBSERVANCE "OBLIGÉE"

20 EVIDENCE BASED MEDICINE
Maladie de Behçet Lê Thi Huong Du et al Presse Méd 1990;19:1355-8 Hamza et al Ann Méd Interne 1992;143: ( > Prednisone) Kazokoglu et al Ann Ophtalmol 1991;23:148-51 URGENCE UVÉITE SÉVÈRE NON COMPLIANT

21 LES RAISONS DU CHOIX CICLOSPORINE Per Os: 3 à 5 mg/kg/j INHIBE
TOXICITÉ RÉNALE HTA HIRSUTISME INTERACTION DOSAGES RÉPÉTÉS ÉFFICACITÉ DÉMONTRÉE ACTION SUR T NON MYÉLOTOXIQUE EFFET SUSPENSIF INHIBE CYTOKINES INTERLEUKINE 2

22 EVIDENCE BASED MEDICINE
Nussenblatt RB Arthritis Rheum 1985;28:671-9 430 publications Posologie 10mg/kg/j ----> 2mg/kg/j Diaz-llopis et al Curr Eye Res 1990;9:17-23 (2mg/kg/j) SUSPENSIF REBOND À L’ARRÊT ASTREINTE DOSAGES SURVEILLANCE NÉPHOLOGIQUE AUGMENTATION ATTEINTE SNC (BEHçET)?

23 Isnard Bagnis C et al J Am Soc Nephrol 2002;13:2962-8
Long-term renal effects of low-dose cyclosporine in uveitis-treated patients. 41 Patients 4.3 ± 1.6 mg/kg/j 55.4± 0.2 2ème biopsie = 11 patients p< Elévation Créatininémie Baisse clairance créatinine Filtration glomérulaire isotopique HTA 85% Fibrose interstitielle Atrophie tubulaire

24 Interactions Médicamenteuses
CICLOSPORINE Interactions Médicamenteuses AUGMENTATION TX PLASMATIQUES KÉTOCONAZOLE CIMÉTIDINE MACROLIDES TICARCILLINE INHIBITEURS CALCIQUES CORTICOÏDES CONTRACEPTIFS ORAUX DIMINUTION TX PLASMATIQUES PHENYTOÏNES PHÉNOBARBITAL CARBAMAZÉPINE PRIMIDONE RIFAMPICINE AMINO-GLUTÉTHIMIDE AGGRAVATION DES EFFETS SECONDAIRES FOIE: CYCLOPHOSPHAMIDE HTA: CORTICOÏDES REIN: AMINOGLYCOSIDES AMPHOTÉRICINE B MELPHALAN BACTRIM AINS

25 LES RAISONS DU CHOIX FK 506 INHIBE CYTOKINES INTERLEUKINE 2
Kilmartin DJ et al Ocul Imunol Inflamm 1998;6:101-9 Sloper CM et al Ophthalmology 1999;106:;28:723-8 6 patients en échec de cyclosporine 0.10mg/kg/j ÉFFICACITÉ DÉMONTRÉE ACTION SUR T NON MYÉLOTOXIQUE EFFET SUSPENSIF TOXICITÉ RÉNALE TOXICITÉ NEURO HYPERGLYCÉMIE INHIBE CYTOKINES INTERLEUKINE 2

26 DIHYDROFOLATE RÉDUCTASE
LES RAISONS DU CHOIX METHOTREXATE Per Os EN 3 PRISES IM, SC 7, mg / Semaine TOXICITÉ HÉPATIQUE TOXICITÉ PULMONAIRE TÉRATOGÈNE - ABORTIF PAS DE BACTRIM ± FAIBLES DOSES? EFFET "MODE" ACTION SUR LES T INHIBE DIHYDROFOLATE RÉDUCTASE

27 LES RAISONS DU CHOIX CHLORAMBUCIL Per Os: 0,2 mg/kg/j
TOXICITÉ HÉMATOLOGIQUE ++ LEUCÉMOGÈNE (X 10) STÉRILITÉ F & H ÉFFICACITÉ RECONNUE ACTION SUR T & B

28 Leucémie Aiguë Myéloblastique
HLA B5 + Mr B.... Eric Né en 1967 Th Surale G AB + AG + PF 09-02 Leucémie Aiguë Myéloblastique 1-00 Aplasie Thrombopénie Uvéite G 11-96 bolus CP 16 10-97 Chloraminophène 4-99 3-97 Aza 4-96 DÉCÈS Colchicine Prednisone 10 60 8

29 MYCOPHÉNOLATE MOFÉTIL Ionosine monophosphate
LES RAISONS DU CHOIX MYCOPHÉNOLATE MOFÉTIL Per Os 2 g/j GROSSESSE ? ACTION SUR LES T & B VOMISSEMENT DIARRHÉE PAS D'ACICLOVIR INHIBE Ionosine monophosphate dehydrogenase

30 LE 21 ÈME SIÈCLE INTERFERON ? MONOCLONAUX ? ANTI-TNFa CD4 CD5 IL2
CORTISONE ! INTERFERON ? MONOCLONAUX ? ANTI-TNFa CD4 CD5 IL2 INDUCTION TOLÉRANCE ? LE 21 ÈME SIÈCLE

31 Mr L..Arnaud Né en 1981 150 160 147 171 Uvéite post Aphtes buccaux HSP
9-93 Uvéites D + G 3-94 Uvéite G 10-94 Uvéite D 4-95 150 Uvéite D CT 1-98 JOURS ALTERNES 160 6-93 1-04 147 171 70 mg Prednisolone Imurel Méthotrexate Interféron alpha 3 M X 3

32 Mme F... Karine Née en 1973 AB 7-96 END. LASER 11-96 3-97 Imurel 7-97
Chlor 12-03 9-97 INF a G:CLD D:2/10 AG Grossesse 1996 UVEITE BIL. G:CLD D:1/10 CICLO 1994 1996 Prednisone TORENTAL 10 60

33 BEFORE & AFTER INTERFERON
VISUAL ACUITY BEFORE & AFTER INTERFERON (12 EYES/ 8 PATIENTS)

34 8 Patients

35 EXPÉRIENCE CHU PITIÉ-SALPÊTRIÈRE
BEHçET & INTERFERON EXPÉRIENCE CHU PITIÉ-SALPÊTRIÈRE 22 PATIENTS Mai Novembre 2001 BILATÉRALE 21/22 ÉVOLUTIVITÉ : 44.9 MOIS (6-169) MONOPHTALMIE 5 DR 1 Atrophie Rétine 1 Glaucome 2 Vascularite 1 VASCULARITE 19 ŒDÈME MACULAIRE CYSTOÏDE 10 PAPILLITE 8 HYPERTONIE 7

36 Suivi moyen 26.4 mois (3-77 mois)
BEHçET & INTERFERON Résultats Suivi moyen 26.4 mois (3-77 mois) TAUX DE RECHUTE AVANT APRÈS TOUS RÉPONDEURS CORTICODÉPENDANCE AVANT APRÈS TOUS mg 11 mg RÉPONDEURS 22.4 mg 7.9 mg

37 BEHçET & INTERFERON Koetter et al 50 patients 6 millions X 3/ semaine NB % RÉPONDEURS 46 92 NON RÉPONDEURS 4 8 RECUL 36.4 MOIS SEVRAGE 20 PATIENTS (40%) 7 à 58 mois (29.5)

38 EFFETS SECONDAIRES FIÈVRE ----> paracétamol RÉACTIONS POINTS DE PIQURE THROMBOPÉNIE - LEUCOPÉNIE ÉTATS DÉPRESSIFS FRÉQUENTS THYROÏDITES ---> anticorps HYPERTHYROÏDIE AMÉNORRHÉE DIARRHÉE CONVULSIONS FÉBRILES RARES

39 EXPÉRIENCE CHU PITIÉ-SALPÊTRIÈRE
Effets secondaires % FIÈVRE THROMBOPÉNIE 2 9 LEUCOPÉNIE 6 27 DÉPRESSION 2 9 HYPOTHYROÏDIE 1 4 ARTHRALGIES 1 4 RAYNAUD 1 4 TOUX 1 4 NORB 1 4 RÉTINOPATHIE

40 ANTICORPS ANTIRECEPTEURS
ANTICORPS ANTI-TNF ANTICORPS ANTIRECEPTEURS DU TNF

41 Mlle F Lætitia Née en 1980 HLA B52 + Uvéites D 0/10 G 6/10
Enucléation OD OD = 0 OG = 6/10 Hémiparésie Dte AB + AG Phlébite 6-96 12-96 12-97 8-99 12-99 3-00 5-01 6-01 7-01 2-04 AZA CICLO 300 INFLIXIMAB Interferon  3 B CP Métho Colchicine 60 mg Prednisolone 80 Prednisone 13 8

42 Mr C.. Thierry Né en 1968 HLA B5 - Ph. Cérébrale œd Pap Bil
G 2/10 D 9/10 AB + AG + PF Nécrose RETINE OG UVÉITE OD 1/10 OD9/10 ONA Hanches 9-97 4-99 9-99 10-00 9-01 03-0 12-03  bolus CP 22 INFLIXIMAB Colchicine 30 Prednisone 5 80 10 60

43 Membrane épirétinienne0
HLA B5 + Mme P.. Claudine Née en 1963 Membrane épirétinienne0 AB + PF AV: 6/10 AV: 3/10 --> 6 AV: 3/10 AV: 6/10 Uvéite D U D 1/20 1994 1995 12-96 3-99 6-00 6-01 12-01 4-02 Interferon  INFLIXIMAB  bolus CP 18 Colchicine AZA Prednisone 30 60 10 60 10 60 10 Thalidomide

44 ANTI-TNF: DATES DE SURVENUE DE LA TUBERCULOSE

45 UVÉITES & INFLIXIMAB ?Les Questions? DOSES 3mg/kg 5mg/kg
EN 1ère INTENTION EN 2ème INTENTION RYTHME Unique? A la demande? 8 semaines TERRAIN Tuberculose - Comp Neurologiques? Tt. ASSOCIÉS Corticoïdes Immunosupresseurs: MT - Aza Antituberculeux? SURVEILLANCE THORAX - AC- LEAD???

46 AUTRES EFFETS SECONDAIRES
UVÉITES & INFLIXIMAB AUTRES EFFETS SECONDAIRES PANCYTOPÉNIE VASCULARITES - LUPUS? THROMBOSES (Rétine - EP) EUROPATHIE OPTIQUE HÉMOPHAGOCYTOSE INS CARDIAQUE GAUCHE KAPOSI CHOLÉCYSTITE INFECTIONS Histoplasmose Salmonellose listériose hépatite B (fulminante) ………..

47 Enbrel: 18 cas Infliximab: 89 cas Délai court: 8 semaines (2 à 40) LYMPHOME NON HODGKINIEN: 81% REGRESSION DANS 2 CAS À L ’ARRÊT ANTI-TNF 68 cas nouveaux depuis acceptation 54 probables 14 possibles

48 Forme pseudo-tumorale
Mme B.. Jeanne Née en 1938 6-84 Uvéite post Aphtes buccaux HSP 11-95 Vertiges Méningo-encéphalite Forme pseudo-tumorale 1-98 "Guérison" 9-95 Colchicine 1 mg Prednisolone 5 mg IV Cyclophosphamide

49 THÉRAPEUTIQUE CHRONIQUE
APHORISME  THÉRAPEUTIQUE CHRONIQUE

50 Mlle G..B... Solange Née en 1962 AB + AG Phlébite Arthralgies
Hémiparésie G S. Cérebelleux Tr Déglutition Tr Psychiques IRM EST AUTONOME Poussée Neuro Poussées oculaires Uvéites D + G 12-84 2-86 8-88 3-89 5-89 2-90 12-93 OD = 0 OG = 6/10 El: 100 mm3. P: 0,25 g/l OD = 0 OG = 3/10 9 B CP 15 EP Imurel Prednisone 60 mg Prednisolone CT Aspirine

51 AMELIORATION IMPREVUE
APHORISME NE PAS BAISSER LES BRAS AMELIORATION IMPREVUE

52 Mme El B……. Né en 1965 HLA B5 + AV: 20/100 R X N AV: 2/150 AB +AG + PF
Uvéite AV: 0 AV:0 1994 1998 2001 2008  bolus CP 2 AZA Colchicine Prednisone

53 APHORISME OMPLIANT PRONOSTIC AMÉLIORÉ

54 RÉPONSE THÉRAPEUTIQUE GRADUÉE !!!
INTERFERON MONOCLONAUX.... PLASMAPHÉRÈSES IMMUNOGLOBULINES IMMUNOSUPPRESSEURS CORTICOTHÉRAPIE COLCHICINE + ASPIRINE AINS

55 ACUITÉ VISUELLE INITIALE
14 12 74 ACUITÉ VISUELLE À 6 ANS 16 11 71

56 LE RISQUE 0 N’EXISTE PAS!!!!

57 LES PETITS MOYENS

58 COLCHICINE 1 à 2 mg/j Chemotactisme (Mizushima)
Tolérance améliorée avec le temps Diminution taille, nombre, durée des aphtes Prévention des poussées? (poussées à l'arrêt) Grossesse autorisée Lactation autorisée Oligospermie? Neuromyopathies (ins. rénale) Rhabdomyolyse (1 cas) Toxicité aiguë (anticorps anticolchicine) Colchimax autorisé Interférences: cimétidine, tolbutamide, erythromycine A DOUBLE BLIND TRIAL OF COLCHICINE IN BEHçET’S SYNDROME Yurdakul Arthritis Rheum 2001;44:

59 THALIDOMIDE 100 mg/j FORMES CUTANÉO-MUQUEUSES+++ Formes articulaires+
Formes oculaires ± Formes digestives & neurologiques? Toxicité fœtale > Contraception F & H Neuropathie ----> EMG régulier Somnolence - constipation Rashs cutanés Gonades (Aménorrhée - Impuissance) Tromboses THALIDOMIDE IN THE TREATMENT OF THE MUCOCUTANEOUS LESIONS OF BEHçET’S SYNDROME Hamuryudan Ann Intern Med 1998;128:443-50

60 PENTOXIFYLLINE 600 mg/j FORMES CUTANÉO-MUQUEUSES+++
Formes oculaires (Ann Intern Med 1996;124:891) Diminution du chémotactisme Diminution ions superoxyde Inhibition TNF PLACE EXACTE ????

61 DISULONE 100mg/jour Quelques observations HÉMOLYSE (G6PD)
MÉTHÉMOGLOBINÉMIE CHOLESTASE AGRANULOCYTOSE

62 PENICILLINE Rôle primaire ou permissif d'infections streptococciques
Travaux d'Okteh Lésions cutanéo-muqueuses Arthralgies Action antiagrégante de la pénicilline??

63 DIVERS DÉSUÉTUDE Facteur de transfert Désensibilisation salive
Levamizole Isoprénozine Superoxydismutase Iodure de potassium IVIG DÉSUÉTUDE