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EPU Senlis: Gammapathie monoclonale Juin Laurent Garderet Hôpital Saint Antoine Service d’hématologie
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Question 1: Dans quelles circonstances cliniques faut il demander une électrophorèse des protéines sériques?
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Réponse 1: Douleurs osseuses rachidiennes permanentes (60ans)
Asthénie (AEG) Infections à répétition
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Question 2: Dans quelles circonstances biologiques faut il demander une électrophorèse des protéines sériques?
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Réponse 2: VS élevée Hyperprotidémie
Anémie normo/macrocytaire arégénérative Hypercalcémie Insuffisance rénale
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Question 3: Bilan à réaliser devant une gammapathie monoclonale?
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Réponse 3: Immunofixation sérique Dosage pondéral des immunoglobulines
NFS, réticulocytes Calcémie, albuminémie, β2 microglobulinémie Urée, créatininémie Protéinurie des 24h, électrophorèse des protéines urinaires, PBJones Cliché du squelette corps entier
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Question 1: Quand faut il traiter un myélome?
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Réponse 1: Dans au moins une des circonstances suivantes:
Hypercalcémie (> 2.9 mmol/L) Insuffisance rénale (créat > 177 μmol/L) Anémie (Hb < 10g/dl) Lésions osseuses radiologiques
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Question 2: Quels sont les traitements classiques du myélome?
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Réponse 2: Les corticoïdes Les chimiothérapies
Type alkylant: melphalan (alkeran), le cyclophosphamide (endoxan) Les anthracyclines
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Question 3: Quelles sont les 3 nouvelles molécules thérapeutiques?
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Réponse 3: Le Thalidomide Le bortézomib: Velcade®
Le lénalidomide: Revlimid®
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Question 4: Citer les principaux effets secondaires des nouvelles molécules
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Réponse 4: Thalidomide: Velcade: Revlimid
Neurotoxicité périphérique sensitive irréversible Thrombose Velcade: Neurotoxicité périphérique sensitive Thrombopénie Zona Revlimid Myélotoxicité, Thrombose
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Question 5: Quelles sont les urgences thérapeutiques dans le myélome?
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Réponse 5: Hypercalcémie aiguë Insuffisance rénale aiguë
Compression médullaire
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Les gammapathies monoclonales dites de signification indéterminée = MGUS (Monoclonal Gammapathy of Unknown Significance)
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MGUS > 50 years: 3% have MGUS! MM is consistently preceded by MGUS
MGUS > Myeloma: 1% per year Poor prognosis 1/ M protein > 15g/L 2/ non IgG isotype 3/ abnormal FLC ratio
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Le myélome
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Plan 3 cas cliniques A/ Physiopathologie B/ Critères diagnostiques
C/ Les facteurs pronostiques D/ Le traitement E/ Bibliographie
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Md P.. 68 ans Douleurs vertébrales lombaires, dyspnée
IgGk = 84 g/L, Hb = 8g/dl, creat = Nl, Alb = 28 g/L, β2μ = 7,6 , forme ostéocondensante, stade III A
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Traitement Initial: MP, transfusion de CG, Aranesp 300 μg/s, Lytos 500: 2cp/j Après 2 cycles: pancytopénie à J19 (PNN = 104, Hb = 7.8, Pq = ) 2 jours d’alkéran au lieu de 4 FA augmente A partir de C3, MP + Thalidomide = 100mg/j + Lovenox: 40 mg/j
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Efficacité MP MP + Thal Epo: stop Transfusion CG
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Toxicité Alkéran (Melphalan): cytopénie Thalidomide:
- neurologique: paresthésies des extrémités, EMG au 6 ième mois: nerf médian sensitif diminué de 50%, - ralentissement psychomoteur, - constipation
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Md V.. 86 ans Douleurs vertébrales lombaires, asthénie
IgAλ, FA: 65 g/L, Pt: 117g/L, plasmocytose médullaire: 28%, déminéralisation osseuse diffuse + fractures branches ilio et ischiopubiennes
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Traitement Initial: Endoxan iv + corticothérapie/ 3 semaines pendant 2 ans Juin 06: MP + Néorecormon + Zometa + morphine, 4 cures: echec Octobre 06: Velcade 1.3 mg/m2 J1, J4, J8, J11, cycle de 3 semaines avec dexaméthasone: 20 mg par injection de Velcade
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Efficacité Velcade + Dex Epo : stop Marche sans canne
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Toxicité Infectieux: Zona après 2 cures de Velcade + Dex Neurologique:
Troubles sensitifs modérés des 2 membres inférieures
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Md F.. 51 ans Myélome révélé par une pneumopathie
15% plasmocytes dysmorphiques, IgGk, anémie, os et reins: Nl, B2m: 3.2, délétion du chromosome 13
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Traitement Juillet 2005 - Velcade + Dex: 4 cures
- DCEP puis 2 cures de DT-PACE - Melphalan: 200 mg/m2 avec autogreffe de CSP le 02/06/06 Aout 2006: Revimid - 25 mg/j 21 jours par mois avec Dex 40 mg/j J1-J4, J9-J12, J17-J20, pas de traitement pendant 2.5 mois, reprise à 15 mg/j, 21 jours par mois en novembre
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Efficacité 4 Velcade + Dex Rev + Dex (1 cure) Rev DCEP + 2 DT-PACE
Mel auto CSP Rev + Dex (1 cure) Rev
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Toxicité Infectieuse +++ Hématologique: Cytopénie
Après 3 cycles de Revimid à 15 mg/j, 21 jours par mois GB: 2230, 981 PNN, Hb: 10.5, pq:
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A/ Physiopathologie
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Multiple Myeloma Epidemiology
15,200 new cases, 50,000 total cases, 2% cancer deaths in U.S. High incidence in African Americans, Pacific Islanders Mean age 62 yrs men, 61 yrs women MGUS, irradiation or petroleum products, farmers, paper producers, furniture manufacturers, wood workers Greenlee RT. CA Cancer Clin 2004;51:15 Bergsagel DE. Blood 1999;94:1174
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Le plasmocyte tumoral
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Interaction of MM Cells and Their
BM Microenvironment Hideshima T & Anderson KC Nat Rev Cancer :
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Signaling Cascades Medating Growth, Anti-
Apoptosis (Drug Resistance) and Migration in MM Hideshima T & Anderson KC Nat Rev Cancer :
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Lytic lesions Pathologic fractures Hypercalcemia Anemia Marrow infiltration Bone destruction Multiple Myeloma Monoclonal antibodies Reduced globulin Urine: kidney failure Blood: hyperviscosity cryoglobulin cold agglutinin Tissue: neuropathy amyloidosis Infection
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La maladie osseuse
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Les biphosphonates dans le myélome - Myélome et lésions osseuses : 85% - Ostéoclastes ––––––––––> lésions osseuses - Biphosphonates –––––––> Anti-ostéoclastes Anti-myélome ? - Acide Zolédronique >> Pamidronate (> 100) · corrige plus vite et plus longtemps l’hypercalcémie maligne · prévient les complications osseuses ostéolytiques malignes · aussi bien avec aussi bonne tolérance · 15’ au lieu de 4 heures IVL · augmenterait l’apoptose des plasmocytes tumoraux
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B/ Critères diagnostiques
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Critères diagnostiques:
1/ Plasmocytose médullaire > 10% et/ou présence d’un plasmocytome(prouvé histologiquement) 2/ Une gammapathie monoclonale sanguine et/ou urinaire 3/ Atteinte d’au moins un organe liée au myélome: C: Hypercalcémie R: Insuffisance rénale (>2 mg/dl) A: Anémie (< 10g/dl) B: Une lésion osseuse
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C/ Les facteurs pronostics
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Classification de Salmon et Durie
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Myeloma Prognostic Factors
Plasmablastic morphology Serum 2 microglobulin Plasma Cell Labeling Index (PCLI) Interleukin-6, C-reactive protein Karyotype (incl. chromosone 13 del; other translocations) Cell surface phenotype, serum cytokine/receptor levels Peripheral blood PC Combinations: 2 microglobulin, PCLI (6 mo) vs 2 microglobulin, PCLI (54 mo); 2 microglobulin + Albumin Greipp P. Blood 1985;65:305 Durie B. Blood 1990;75:823 Bataille R. Blood 1992;80:733 Greipp P. et al, IMMW 2003 Witzig T. Blood 1996;88:1780 Kuehl M. Nat Rev Cancer 2002;2:175
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PROGNOSTIC FACTORS RISK GROUPS
IFM (Facon 2001) b2 M + chr 13 abnormalities (FISH) Nb adverse PF (20%) 1 (50%) 2 (30%) Median SV 111 m 47 m 25 m
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Overall survival according to the number of unfavorable prognostic factors (b2m ³ 2.5 mg/L, D13)
# factors O/N Survival time median ± se (month) / > 111. / ± 4.6 / ± 3.2 P < .0001 time from diagnosis (month)
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D/ Traitement étiologique
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Survie après rechute d’ autogreffe Blood 2008;111:2516
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INDICATIONS FOR STARTING THERAPY
Therapy is indicated for symptomatic MM Therapy should be delayed in asymptomatic (smoldering / indolent) MM Asymptomatic patients with at least one lytic lesion should be treated immediately Asymptomatic patients with abnormal MRI ?
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Critères de traitement: il faut les 3
1/ Plasmocytose médullaire > 10% et/ou présence d’un plasmocytome(prouvé histologiquement) 2/ Une gammapathie monoclonale sanguine et/ou urinaire 3/ Atteinte d’au moins un organe liée au myélome: C: Hypercalcémie R: Insuffisance rénale (>2 mg/dl) A: Anémie (< 10g/dl) B: Une lésion osseuse
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On dispose de: I/ Les corticoïdes
II/ Les cytotoxiques (alkylant, anthracycline) III/ Inhibiteur du proteasome: Velcade IV/ IMID: Revlimid, Thalidomide
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Le thalidomide
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Le Velcade
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X Bortezomib 1
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Le Revlimid
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Modes of action of lenalidomide in MM
Lenalidomide targets MM cells in the bone marrow microenvironment Blocks Bone marrow vessels Stimulates Bone marrow stromal cells VEGF Lenalidomide Lenalidomide IL-6 VEGF Myeloma cells Cytolysis Lenalidomide Growth arrest IL-2 IFN- T cells Lenalidomide NK cells Davies FE, et al. Blood 2001;98: Gupta D, et al. Leukemia. 2001;15: Hideshima T, et al. Blood. 2000;96: Richardson PG, et al. Blood. 2002;100:
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Deux essais majeurs
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> 75 ans
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Myélome > 75 ans : traitement - Médiane de survenue du myélome : 65 ans - Traitement de référence : Prednisone + Alkéran (Alexanian 1969, JAMA) % de réponse survie globale : 2 ans - Thalidomide : patients en rechute après intensification (Barlogie 1999, NEJM) réponse : 1/ dose ? - Effet additif de Thalidomide + Prednisone-Alkeran sur lignées cellulaires - Effets secondaires de la thalidomide : / somnolence / neuropathie périphérique / constipation / thrombose
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IFM 01-01, Cyrille Hulin (Nancy)
MP Bras A: Placebo Bras B: Thalidomide: 100 mg/j
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< 65 ans - Réduction tumorale : Velcade + Dexaméthasone (+/- IMID)
- Melphalan à hautes doses (> 140 mg/m2) suivie d’une autogreffe de cellules souches périphériques - Traitement d’entretien?
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> 65 ans Melphalan + Prednisone + Thalidomide (AMM)
Melphalan + Prednisone + Velcade (AMM) MPThal vs Rev dex (First)
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Preference for one MP-combination?
Solid data: MP-T, MP-V Antecedent or risk of DVT: MP-V Antecedent of PN: MP-L Renal insufficiency: MP-V Distance from hospital: MP-L or MP-T Poor PS: MP-V Costs: MP-T
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Tailored treatment: old patients
Aggressive disease: MPV Non aggressive: MPT Renal failure: VD Poor cytogenetic: MPV Peripheral neuropathy: Len based Very elderly: MPT (Thal 100) Logistics: MPT/Len based
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New agents New PI: Carfilzomib New IMIDS: Pomalidomide
HDAC inhibitor: Vorinostat, Panobinostat AKT inhibitor: Perifosine HSP 90 inhibitor: Tanespimycin In combination?
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Traitement symptomatique
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Programme myélome (1) INDUCTION < 65 ans: VTD vs VD: IFM 2007-02
> 65ans: MPThal vs Rev Dex: IFM COLLECTE CSP Filgrastim vs Pegfilgrastim: Neumobil CONDITIONNEMENT À L’AUTOGREFFE Velcade + Melphalan PRÉVENTION DE LA MUCITE KGF: Amgen TRAITEMENT D’ENTRETIEN Revlimid vs Placebo: IFM LA RECHUTE VTD vs TD: IFM LA RECONSTITUTION IMMUNITAIRE KGF: Collaboration St Louis-St Antoine
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Programme myélome (2) Bendamustine + Velcade + Dex
Pomalidomide: ATU en septembre 2009? Tanespimycin +/- Velcade: fin 2009 Panobinostat?
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E/ Bibliographie
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Medical Progress: Multiple Myeloma Bataille R. , Harousseau J. -L
Medical Progress: Multiple Myeloma Bataille R., Harousseau J.-L. Extract | Full Text | PDF N Engl J Med 1997; 336: , Jun 5, Review Articles Drug Therapy: Multiple Myeloma Kyle R. A., Rajkumar S. V. Extract | Full Text | PDF | CME Exam N Engl J Med 2004; 351: , Oct 28, Review Articles The Role of the Wnt-Signaling Antagonist DKK1 in the Development of Osteolytic Lesions in Multiple Myeloma Tian E., Zhan F., Walker R., Rasmussen E., Ma Y., Barlogie B., Shaughnessy J. D. Jr. Abstract | Full Text | PDF N Engl J Med 2003; 349: , Dec 25, Original Articles A Phase 2 Study of Bortezomib in Relapsed, Refractory Myeloma Richardson P. G., Barlogie B., Berenson J., Singhal S., Jagannath S., Irwin D., Rajkumar S. V., Srkalovic G., Alsina M., Alexanian R., Siegel D., Orlowski R. Z., Kuter D., Limentani S. A., Lee S., Hideshima T., Esseltine D.-L., Kauffman M., Adams J., Schenkein D. P., Anderson K. C. Abstract | Full Text | PDF N Engl J Med 2003; 348: , Jun 26, Original Articles Antitumor Activity of Thalidomide in Refractory Multiple Myeloma Singhal S., Mehta J., Desikan R., Ayers D., Roberson P., Eddlemon P., Munshi N., Anaissie E., Wilson C., Dhodapkar M., Zeldis J., Barlogie B., Siegel D., Crowley J. Abstract | Full Text | PDF N Engl J Med 1999; 341: , Nov 18, Original Articles High-Dose Chemotherapy with Hematopoietic Stem-Cell Rescue for Multiple Myeloma Child J. A., Morgan G. J., Davies F. E., Owen R. G., Bell S. E., Hawkins K., Brown J., Drayson M. T., Selby P. J., the Medical Research Council Adult Leukaemia Working Party Abstract | Full Text | PDF N Engl J Med 2003; 348: , May 8, Original Articles A Prospective, Randomized Trial of Autologous Bone Marrow Transplantation and Chemotherapy in Multiple Myeloma Attal M., Harousseau J.-L., Stoppa A.-M., Sotto J.-J., Fuzibet J.-G., Rossi J.-F., Casassus P., Maisonneuve H., Facon T., Ifrah N., Payen C., Bataille R., The Intergroupe Français du Myélome Abstract | Full Text | PDF N Engl J Med 1996; 335:91-97, Jul 11, Original Articles Efficacy of Pamidronate in Reducing Skeletal Events in Patients with Advanced Multiple Myeloma Berenson J. R., Lichtenstein A., Porter L., Dimopoulos M. A., Bordoni R., George S., Lipton A., Keller A., Ballester O., Kovacs M. J., Blacklock H. A., Bell R., Simeone J., Reitsma D. J., Heffernan M., Seaman J., Knight R. D., The Myeloma Aredia Study Group Abstract | Full Text | PDF N Engl J Med 1996; 334: , Feb 22, Original Articles Single versus Double Autologous Stem-Cell Transplantation for Multiple Myeloma Attal M., Harousseau J.-L., Facon T., Guilhot F., Doyen C., Fuzibet J.-G., Monconduit M., Hulin C., Caillot D., Bouabdallah R., Voillat L., Sotto J.-J., Grosbois B., Bataille R., the InterGroupe Francophone du Myélome Abstract | Full Text | PDF N Engl J Med 2003; 349: , Dec 25, Original Articles Management of Myeloma with Bisphosphonates Bataille R. Extract | Full Text N Engl J Med 1996; 334: , Feb 22, Editorials
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