Jean-Claude Barbare CHU d’Amiens

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1 Jean-Claude Barbare CHU d’Amiens
Hépatologie 2010 Jean-Claude Barbare CHU d’Amiens

2 Fréquence des maladies du foie en France
Prévalence Mortalité* Cirrhose alcoolique VHB VHC CHC Hémochromatose NASH * par an

3 Les 3 étapes du diagnostic
Interrogatoire, examen (foie, HTP, IHC) Biologie simple Echographie (sauf hépatite aigue virale) Imagerie Marqueurs viraux, AFP, auto-ac, métabol. FOGD PBH EEH +/- CPRE

4 Tests biologiques hépatiques simples
ALAT ASAT PAL GGT (x N) Bilirubinémie totale et conjuguée TP Electrophorèse des protides (Albuminémie) NFS (plaquettes)

5 Cirrhose Ascite HD Sepsis CHC Foie normal Virus, alcool...
Patient : anxiété Médecin : Evaluation à long terme Tt étiogique Ascite HD Sepsis CHC

6 Comment éviter le cancer primitif du foie
Comment éviter le cancer primitif du foie ? Carcinome hépatocellulaire (CHC)

7 Alcool SM VHC VHB Fer MCF 1 F 2 3 4 Cirrhose CHC

8 F Alcool SM VHC VHB Fer MCF Cirrhose CHC Tt étiologique Surveillance
MCF 1 F 2 Tt étiologique 3 4 Cirrhose Surveillance CHC Tt

9 Ce qui suppose… De dépister les facteurs étiologiques
De faire le diagnostic de MCF De faire le diagnostic de cirrhose

10 F Alcool SM VHC VHB Fer MCF Cirrhose CHC Tt étiologique Surveillance
MCF 1 F 2 Tt étiologique 3 4 Cirrhose Surveillance CHC Tt

11 Cancers primitifs du foie
CHC ,5% Cholangiocarcinome ,2% Autres ,3% Borie F. Eur J Gastroenterol Hepatol 2009.

12 Incidence du CPF dans le monde
France : 10,4 Bosch FX. Gastroenterology 2004.

13 Augmentation d’incidence dans les pays développés
Taux standardisés / France

14 Évolution du nombre de nouveaux cas de cancers digestifs en France
Côlon Rectum Œsophage Estomac Foie Pancréas

15 333 000 nouveaux cas de cancers en France en 2008

16 Forte association avec les maladies chroniques du foie
Foie cirrhotique > 90% Foie non cirrhotique < 10% Maladie chronique du foie +++ Foie sain très rare

17 Etiologie VHC VHB Alcool Insulinorésistance Fe Cirrhose CHC 9% 16% 70%
17% Cirrhose CHC

18 Surveillance échographique
Volumineux CHC 70% Petit CHC 30% Surveillance échographique Traitement curatif Chang

19 Prise en charge du carcinome hépatocellulaire (CHC) Thésaurus de bonnes pratiques en cancérologie digestive 2010 Rédacteurs JC Barbare, V Boige, K Boudjema, G Créhange, T Decaens, O Farges, B Guiu, R Lecesne, P Merle, J Selves, JC Trinchet.

20 RCP CHC curable Référer centre TH RF TH ?
Cirrhose symptomatique Child-Pugh A Transplantable ? oui non CP B sans ascite Référer centre TH Résection RF TH ?

21 RCP CHC non curable Chimioembolisation Traitement symptomatique
Child-Pugh B ou C Child-Pugh A Flux portal anormal ? Métastases ? non Oui Chimioembolisation Sorafenib Traitement symptomatique Echec : Sorafenib

22 Traitement symptomatique
39% 40 30 Malades % 16% 17% 20 11% 8,5% 8,5% 10 Chirurgie RF THO CEL CT Traitement curatif : 28%

23 Survie à 1 an 60% 24% 481 malades à 1 an de suivi p<0,0001
10 20 30 40 50 60 70 Programme Hors programme dépistage dépistage 481 malades à 1 an de suivi 21 perdus de vue Survie globale : 34% p<0,0001 24% Survie à 1 an : 30% Survie à 5 ans : 8% FRANCIM Eur J Cancer 2007.

24 F Alcool SM VHC VHB Fer MCF Cirrhose CHC Tt étiologique Surveillance
MCF 1 F 2 Tt étiologique 3 4 Cirrhose Surveillance CHC Tt

25 HAS cirrhose

26

27 Porteurs chroniques de l’AgHBs
Cirrhose > 40 ans et élévation des ALAT et/ou ADN>2000 UI Histoire familiale de CHC Africains > 20 ans Hommes asiatiques > 40 ans Femmes asiatiques > 50 ans

28

29 Messages « Cirrhose » Faire le diagnostic « précoce »
Echographie « ciblée » / 6 mois FOGD / 1 à 3 ans

30 F Alcool SM VHC VHB Fer MCF Cirrhose CHC Tt étiologique Surveillance
MCF 1 F 2 Tt étiologique 3 4 Cirrhose Surveillance CHC Tt

31 Prise en charge des MCF Traitement étiologique
Alcool Traiter les infections virales Prendre en charge les SNA et les surcharges en fer Penser aux comorbidités Faire le diagnostic de fibrose

32 Traiter l’infection chronique par le VHC

33 Histoire naturelle de l’infection VHC
CONTAGE GUERISON SPONTANEE CIRRHOSE DECOMPENSATION HEPATIQUE CANCER DU FOIE 15 % 85 % 20% en 10 à 20 ans 3 à 5 %/an Hommes VIH+ VHB+ Age>40 ans Alcool>50g/j HEPATITE CHRONIQUE HEPATITE AIGUE asymptomatique (80% des cas) INCUBATION 4 à 12S

34 Arbre décisionnel après dépistage VHC
DEPISTAGE Test ELISA Anti-VHC * Négatif Positif Pas d'infection VHC (sauf immunodéprimés**) PCR (ARN VHC) Négatif Positif Castera L., Dhumeaux D., Pawlotsky JM. Hépatites virales chroniques B et C. Epidémiologie, diagnostic, évolution, prévention. Revue du Praticien 2001 ; 51 : Guérison probable (répétition ARN-VHC et ALAT à 6 mois ou 1 an pour confirmation) Infection chronique VHC Génotype Charge virale 34

35 ARN-VHC + Questions : Décisions : Le virus (génotype, charge virale)
Le foie (fibrose) La personne (QdV, psy, social..) Les facteurs de risque L’entourage (dépistage, prévention) Les possibilités de traitement Décisions : Traitement ? Surveillance

36 HISTORIQUE DES TRAITEMENTS
54 % 41 % 16% NOTES 6 % Peg-IF 36

37 Réponse virologique prolongée
ARN négatif 6 mois après la fin du traitement Guérison de l’infection Possibilité de régression des lésions hépatiques Diminution du risque de cirrhose, de complications et de CHC

38 Le traitement actuel Peg interféron SC Ribavirine po
Alpha 2a PEGASYS® 180 µg / sem Alpha 2b VIRAFERON PEG® 1,5 µg/kg/sem Ribavirine po COPEGUS® 1000 mg si < 75 kg 1200 mg si ≥ 75 kg REBETOL ®

39 REPONSE VIRALE PROLONGÉE
82% 79% 54% 47% 42% 33% IFN + R Peg 2b 1,5 + R NOTES 61% 56% 76% 45% 37% 46% IFN + R Peg 2a R 39

40 Indication traitement : génotype 1
Stade de fibrose Grade d’activité Nulle Minime Modérée Sévère Pas de fibrose F0 A0 A1 A2 A3 Fibrose portale F1 Quelques septa F2 Nombreux septa F3 Cirrhose F4 Traitement non recommandé  Surveillance par marqueurs non invasifs Traitement indiqué 40

41 Indication traitement Génotypes 2/3
Un traitement peut être proposé sans évaluation préalable de la sévérité de la maladie hépatique Conf consensus traitement de l’Hépatite C ; Paris 2002

42 Ce qui a changé récemment
Durée de traitement adaptée au génotype et : à la réponse virologique à la charge virale initiale à la fibrose

43 Définition des réponses virologiques
RV / ARN S4 S12 S24 Rapide - Précoce + Lente Dim > 2log NR Dim < 2log +/-

44 Durée traitement (semaines)
Génotype 1 (et 4) Charge virale faible (600 / UI/mL) et F<4 (3) RV Durée traitement (semaines) Rapide 24 Précoce 48 Lente 72 NR Arrêt à S 12

45 Génotype 1

46 Génotypes 2 et 3 Charge virale faible et RVR : 16 semaines
Autres cas : 24 semaines Absence de RVR / CV élevée / F>3 : 48 semaines ?

47 Déterminants de la « résistance »
Facteurs liés au patient Surpoids Insulinorésistance Alcoolisation excessive (diminue l’observance) Quantité de traitement insuffisante Non respect de la posologie de ribavirine (adaptée au poids) Dosage ribavirine Défaut d’observance Effets secondaires cliniques et/ou biologiques Durée de traitement insuffisante chez les répondeurs lents (augmente le taux de rechûte) Résistance virologique vraie : 12 % des patients

48 Adaptation des doses

49 Anémie Neutropénie : G-CSF Cirrhotiques, transplantés, VIH Seuil PN ? (+ monoc ?) Thrombopénie : essais en cours (IL11, eltrombopag)

50 La 3ème révolution dans le traitement de l’hépatite C
Evolution du taux de RVS chez les naïfs génotype 1 80 ? % 70 60 50 46 42 40 36 33 30 20 11 7 10 Interferon IFN+Ribavirine PEGIFN+Riba PEG+R+StatC Poynard 1998, McHutchison 1999, Manns 2001,Fried 2002

51 Traiter l’infection chronique par le VHB

52 Histoire naturelle du VHB
70% asymptomatique 30% symptomatique % fulminante TH Contage Hépatite aigüe IgM anti-HBc (Ag HBs+) Pas de traitement antiviral au stade aigu de l’infection sauf: - dans les formes sévères - dans les formes prolongées: persistance de l’ADN viral B 3 mois après le diagnostic (?)

53 Histoire naturelle du VHB
70% asymptomatique 30% symptomatique % fulminante TH Contage Hépatite aigüe 90-95% Guérison Ag HBs- AntiHBs+ & HBc+

54 Histoire naturelle du VHB
70% asymptomatique 30% symptomatique % fulminante TH Contage Hépatite aigüe 90-95% 5-10% Ag HBs+ (> 6 mois) Guérison Ag HBs- AntiHBs+ & HBc+ Infection chronique

55 Histoire naturelle du VHB
70% asymptomatique 30% symptomatique % fulminante TH Contage Hépatite aigüe 90-95% 5-10% Ag HBs+ Guérison Ag HBs- AntiHBs+ & HBc+ Infection chronique 70% Hépatite chronique 30% ADN VHB++ ALT aN (75%) ADN VHB+/- ALT N (85%) 20% Cirrhose CHC Portage inactif 20% (3-5%/an)

56 Médicaments ayant l ’AMM pour le Traitement de l’hépatite chronique B
1991 Interféron 1998 Lamivudine Zeffix ® 100 mg/ j 2000 Adéfovir Hepsera ® 10 mg/ j 2002 Intérféron Pégylé Pégasys ® 180µg/ sem, 1 an 2006 Entécavir Baraclude ® 0,5 à 1 mg/ j Telbivudine Sébivo ® 600 mg/ j Ténofovir Viread ® mg/ j 2007 2008 ? Clévudine Pradéfovir …..

57 Evaluation pré-thérapeutique
Réplication virale B ADN VHB par PCR en temps réel Recherche co-facteurs et co-morbidités Hépatite Delta Hépatite C, HIV Alcool, facteurs d’insulino-résistance Sévérité de la maladie * critères indirects ASAT, ALAT, Ph.Alc, GGT TP, Albumine, NFS, plaquettes Echo-doppler hépatique * Critère direct Biopsie de foie* - si ADN VHB > 2000 UI/ml - et/ ou ALAT > N 57

58 Buts du traitement Améliorer la qualité de vie et la survie en prévenant la progression de l’hépatite chronique vers la cirrhose et ses complications menaçant le pronostic Cet objectif clinique peut être obtenu en supprimant durablement la réplication virale B, ce qui est associé à une amélioration histologique et une histoire naturelle plus favorable. 58

59 Critères de jugement de l’efficacité du traitement
Critère idéal : Disparition de l’AgHBs Critère satisfaisant : Séroconversion e durable Critère minimal : Indétectabilité ADN VHB 1 2 3 3 EASL Clinical Practices Guidelines, J Hepatol in Press, AOP : 59

60 Résultats à 1, 2, 3 ans ADN VHB indétectable chez les patients AgHBe positifs
82% 80% 80% 56% 68% 39% 48% 76% 67% Patients (%) 60% 40% 14% 36% 40% années 25% 21% ETV1 LdT2 LAM1,2 PEG IFN3 ADV4 TDF5 60

61 Négativation AgHBs chez patients AgHBe positifs
ETV1 LAM1 LdT2 PEG-IFN3 ADV4 TDF4 Négativation AgHBs à 1an 2% <1% 3% 0%

62 Résistance VHB (Ag HBe+)
65 71 55 Patients (%) 46 0,7 25 3 0,7 23 <1 13 années 3 LAM1 ADV2 LdT3 ETV4 FTC5 CLV6 TDF7

63 Résultats à 1-5 ans ADN VHB indétectable chez les patients AgHBe négatif
67% 94% 79% 82% 93% 90% 65% 88% 48% 39% 71% 72% 63% Patients (%) 51% 19% années ETV1 LdT2 LAM1,2 PEG IFN3 ADV4 TDF5 63

64 Résistance VHB (Ag HBe-)
60 55 45 29 Patients (%) 18 22 11 0,7 0,7 15 10,8 3 <1 13 2 années LAM1 ADV2 LdT3 ETV4 FTC5 CLV6 TDF7

65 Indications thérapeutiques
Identiques chez AgHBe + etAgHBe - Hépatite chronique B active: - ADN VHB > 2000 UI/ ml et/ou ALT >N - Maladie du foie significative A et/ou F ≥ 2 Situations particulières: - Cirrhose avec ADN sérique détectable - Personnel soignant avec ADN VHB > 2000 UI/ ml - Avant tt immunosuppresseur 65

66 Taux élevé de séroconversion Puissance anti-virale forte
PEG-IFN Analogues Avantages Durée limitée Absence de résistance Taux élevé de séroconversion Puissance anti-virale forte Bonne tolérance Voie orale Inconvénients Puissance anti-virale faible Mauvaise tolérance Voie injectable Durée indéfinie Risque de résistance Taux faible de séroconversion 66

67 Interféron pégylé alpha-2a 48 semaines
Hépatite chronique B active A ≥ 2 ou F ≥ 2 et ADN VHB > 2000 UI / ml Si - ADN VHB < 2 x 106 UI / ml ALAT > 3 N Absence de cirrhose décompensée (Ag HBe+, Génotype A) Interféron pégylé alpha-2a 48 semaines Arrêt si non réponse primaire ie : Diminution de ADN VHB <1 log à S12 67

68 Interféron pégylé alpha-2a 48 semaines
Hépatite chronique B active A ≥ 2 ou F ≥ 2 et ADN VHB > 2000 UI / ml Analogue nucléos(t)idique puissant et à haute barrière génétique en monothérapie Entecavir ou Tenofovir pendant une durée prolongée - AgHBe + : jusqu’à séroconversion e - Ag HBe - : jusqu’à disparition AgHBs Si - ADN VHB < 2 x 106 UI / ml ALAT > 3 N Absence de cirrhose décompensée (- Ag HBe+, Génotype A) Interféron pégylé alpha-2a 48 semaines Arrêt possible 6 à 12 mois après séroconversion e stable, sauf chez patients atteints de cirrhose Arrêt si non réponse primaire ie : Diminution de ADN VHB <1 log à S12 68

69 Echecs thérapeutiques
Interféron Pégylé Délai Définition Non-réponse primaire 12 semaines ↓ < 1 log Réponse virologique 24 semaines ADN-VHB < UI/ml Réponse sérologique Post-traitement Séroconversion HBe 24% Analogues Délai Définition Non-réponse primaire 12 semaines ↓ < 1 log Réponse virologique partielle 24 – 48 semaines* ↓ > 1 log mais ADN-VHB + Réponse virologique 48 semaines ADN-VHB – Echappement Sous traitement ↑ > 1 log / nadir 69

70 Echecs thérapeutiques
Rechercher mauvaise compliance +++ Rechercher et caractériser mutation(s) de l’ADN polymérase Traitement de 2ème ligne Association avec analogue sans résistance croisée Tt de 1ère ligne Traitement de 2ème ligne recommandé Lamivudine Lamivudine + Ajout Ténofovir Adéfovir Switch pour Ténofovir + Ajout nucléosidique Telbivudine Telbivudine + Ajout Ténofovir Entécavir Entécavir + Ajout Ténofovir Ténofovir Ténofovir + Ajout nucléosidique 70

71 Laisser fer ?

72 Hyperferritinémie H > 300 µg/L F > µg/L

73 H : 55 - 345 µg/L F réglée : 16 - 76 µg/L F ménopausée : 29 – 166 µg/L
Ferritinémie H : µg/L F réglée  : µg/L F ménopausée : 29 – 166 µg/L

74 Hyperferritinémie Lyse cellulaire (muscle, foie) Augmentation de synthèse Induction : surcharge en fer, OH, inflammation Dérégulation génétique : gène L ferritine

75 1. Rechercher le CIDA C I D A

76 1. Rechercher le CIDA Cytolyse Inflammation Dysmétabolisme Alcoolisme

77 1. Rechercher le CIDA Cytolyse Inflammation Dysmétabolisme Alcoolisme
Causes très fréquentes (> 90%) De diagnostic facile Associées à surcharge nulle ou modérée (HSD)

78 1. Rechercher le CIDA Cytolyse : ALT/AST, NF réticulo, CK
Inflammation : CRP Dysmétabolisme SM évident ou non Intérêt IRM Association à stéatopathie non alcoolique (à évaluer) Alcoolisme

79 2. En l’absence de CIDA et CST > 45%
Cirrhose évoluée Dysmyélopoièse compensée (âge, anémie, VGM) ou décompensée (transfusions) Hémochromatose HFE (C282Y) En l’absence d’homozygotie C282Y, rechercher hémochromatoses non HFE (hémojuvéline, hepcidine, RTf2)

80 2 bis. En l’absence de CIDA et CST ≤ 45% IRM
Surcharge hépatique Hépatosidérose dysmétabolique Hémochromatoses Ferroportine Céruloplasmine DMT1 Pas de surcharge hépatique Gaucher, dysthyroïdie, cancer, hyperferritinémie-cataracte

81 C I D A Ferritine +/+ HFE-H1 C282Y N ou IRM Non HFE (H2, H3)
ALT/AST/CK/CRP NF IMC Cirrhose grave Dysmyélopoièse C I D A CST N ou +/- HSD +++ H4 (ferroportine) acéruloplasm. Gaucher 0 cataracte activ macroph Thyr, cancer IRM

82 Hyperferritinémie et SHNA
Ne pas faire C 282 Y si CST normal Eliminer autres causes d’hyperferritinémie IRM pour quantifier la concentration hépatique en fer CHF>100: saignées si pas de contre-indication

83 Hémochromatose: Suivi et Traitement 83

84 Surcharge en fer chronique génétique
84

85 HFE JUVENILE Type 3 2B Type 1 Type 4 Type 2 2A RTf2 Hepcidine
Ferroportine Type 4 Hémojuvéline 2A 85

86 C282Y +/+. mutation fréquente. Prévalence population : 2 à 8 / 1000
C282Y +/ mutation fréquente Prévalence population : 2 à 8 / pénétrance Mutation Signes biologiques +/- symptômes Risque vital Modulation par sexe, alcool, virus, autres gènes…

87 4 3 2 1 Ferritine Ferritine Ferritine Sat.Tf Sat.Tf Sat.Tf Sat.Tf
Risque vital Ferritine Qualité de vie Sat.Tf Suivi prétraitementnt Traitement et son suivi 3 Ferritine Qualité de vie Sat.Tf 2 Ferritine Sat.Tf 1 Sat.Tf 87

88 Evaluation biologique
2 3 4 Suivi prétraitement Risque vital Ferritine Sat.Tf Qualité de vie Ferritine Qualité de vie Sat.Tf 1 Sat.Tf Ferritine Sat.Tf Evaluation clinique / 3 ans / an Evaluation biologique STf + Ferritinémie / 3 ans / an 88

89 Traitement et son suivi
2 3 4 Suivi prétraitement Risque vital Ferritine Sat.Tf Qualité de vie Ferritine Qualité de vie Sat.Tf 1 Sat.Tf Ferritine Sat.Tf Traitement et son suivi 89

90 Phase d’induction 90

91 7ml/kg (≤550ml) IRON STORES 91

92 7ml/kg/semaine (≤550ml) STOCK de FER IRON STORES Ferritine≤50 92

93 IRON STORES STOCK de FER ≤50 Ferritine Début des saignées
300 (H) 200 (F) STOCK de FER Tous les mois Toutes les 2 saignées IRON STORES ≤50 «Désaturation» 93

94 IRON STORES STOCK de FER ≤50 Hb Début des saignées (>11 g/dl)
Tous les mois STOCK de FER Toutes les 2 saignées IRON STORES ≤50 «Désaturation» 94

95 Phase d’entretien 95

96 Objectif Ferritine ≤ 50 96

97 Ferritine toutes les 2 saignées
Hb avant saignée 97

98 Hôpital EFS Cabinet médical Cabinet IDE Domicile 98

99 Déférasirox (Exjade®) ?
Deferasirox is a novel, orally active tridentate iron chelator with a high affinity and specificity for iron 99

100 HFE C282Y En complément des saignées RTf2 Hepcidine Hémojuvéline
Th ewhite line corresponds to the three iron overload entities related to decreased hepcidin deficiency ; the blus line to the mechanisms of ferroportin iron overload and the violet line to the mechanism specific to the development of iron oexcess in aceruloplamsinemia. Hémojuvéline 100

101 HFE C282Y En substitution des saignées RTf2 Hepcidine Hémojuvéline
Th ewhite line corresponds to the three iron overload entities related to decreased hepcidin deficiency ; the blus line to the mechanisms of ferroportin iron overload and the violet line to the mechanism specific to the development of iron oexcess in aceruloplamsinemia. Hémojuvéline 101

102 Élévation chronique des transaminases
Que faire quand on a rien trouvé ? Continuer à chercher ? Surveiller ? PBF ? Rien ?

103 Élévation chronique inexpliquée des transaminases
Tests normaux ou négatifs : Consommation d’alcool < 50 g/j Ag HBs, anticorps anti-VHC FAN, AML, AMT, anti-microsomes Alpha-1-anti-trypsine Céruloplasmine, cuprurie Saturation de la Tf, ferritinémie

104 Facteurs d’élévation des transaminases chez des sujets sains
Interférence analytique Repas, exercice Garrot Alcool, médicaments IMC Sexe masculin Age ans

105 Causes inhabituelles d’élévation chronique des transaminases
Affection Test diagnostique Hyperhémolyse NFS, réticulocytes Atteintes musculaires CPK Macro-ASAT Électrophorèse Hyper ou hypothyroïdie TSH Insuffisance surrénale T. au Synacthène ® Maladie cœliaque Anti-endomysium

106 Causes occultes d’élévation chronique des transaminases
Affection Test diagnostique Infection virale B ou C PCR Hépatite auto-immune Score, PBF Cholangite sclérosante Bili-IRM, PBF Wilson, déficit alpha-1-AT PBF Atteinte cardio-vasculaire Écho cœur, PBF Alcool (< 50 g/j, déni) Interr, CD-tect, PBF Toxicité Chronologie, exclusion, littérature, +/- PBF

107 Élévation chronique des transaminases Qu’est-ce qu’il ne faut pas faire quand on a rien trouvé ?
PBF demain matin

108 Que faire ? Chercher encore
Interrogatoire (famille, alcool, poids, médic.) Recherche de signes d’hépatopathie chronique examen clinique échographie TP, EP, plaquettes, immunoglobulines PBF ? Eléments d’orientation ? Bilan biologique « exhaustif »

109 Proposition de bilan NFS, réticulocytes CPK, TSH CD-tect
Anti-HBc, anti-HBs +/- PCR VHB et VHC A. de Kayser-Fleischer, cérulo. et cuprurie Anti-endomysium, +/- ANCA Test au Synacthène ®

110 Faut-il faire une PBH en cas d’élévation inexpliquée des ALAT ?
Etude prospective française V de Ledhingen et al, J Hepatol 2006;45:592. N = 272 S métabolique : 19% Diabète : 9% BMI : 27 Quel diagnostic ? Quelle fibrose ? Quelles conséquences pratiques ?

111 Résultat PBH Divers (59) : HCA (16), H lobulaires (7), lésions mixtes (10), HNR (4), fibrose CL (11), fer (4)….

112 Quelle fibrose ? Fibrose significative : 27% Fibrose sévère : 9%
Cirrhose que si NASH

113 Facteurs prédictifs de fibrose
Associés à F ≥ 2 Tabac BMI > 25 Diabète Associés à F0-F1 Sexe féminin BMI < 25

114 STEATOPATHIES NON ALCOOLIQUES

115 SHNA HEPATOPATHIE LA PLUS FREQUENTE EN FRANCE
RISQUE DE CIRRHOSE ET CHC TEMOIGNE D’UNE INSULINORESISTANCE

116 DEFINITIONS Stéatose =
vacuoles de lipides occupant l’hépatocyte et refoulant le noyau Stéatohépatite = stéatose + infiltrat inflammatoire et altération hépatocytaire pouvant évoluer vers fibrose et cirrhose

117 DIAGNOSTIC SHNA Eliminer autres causes d’élévation de l’ALAT (alcool, VHB, VHC, Autoimmunité) Biologie compatible (ALAT>ASAT, ferritine, diabète…) Stéatose en échographie Eliminer autres causes de stéatose (corticoides, tamoxifène, amiodarone, méthotrexate) Contexte métabolique (60% IMC > 25)

118 Syndrome métabolique TT ≥ 94 (homme) ou ≥ 80 (femme)
Critère indispensable + + + + au moins 2 des critères suivants Triglycéridémie ≥ 1,50 g/l (ou dyslipidémie traitée) HDL < 0,40 g/l (homme), < 0,50 g/l (femme) TA ≥ 130/80 (ou HTA traitée) Glycémie à jeun ≥ 1 g/l TT=tour de taille

119 Syndrome métabolique Si doute sur un syndrome métabolique rechercher insulinorésistance INDICE HOMA INSULINEMIE A JEUN µui/L x GLYCEMIE A JEUN mmol/L/22,5 IR si ≥ 3 L’insulinorésistance, avec la concentration sérique élevée en insuline entraîne: Une accumulation intra-hépatocytaire d’acides gras Constitution d’une stéatose Evolution inflammatoire avec nécrose et/ou fibrose

120 SM, cause majoritaire des CHC sans f.de risque
Augmentation de fréquence Nécessaire prise en compte pour soins et recherche France ,5 M ,9 M – Siegel AB, Cancer 2009

121 Foie gras NA : pas grave ? La stéatose pure a un excellent pronostic hépatique 4 séries 244 malades biopsiés, suivis jusqu’ à 21 ans 3 cirrhoses 1 mort du foie Dans ces séries, on ne dit rien des autres causes de décès (cancers et maladies CV) Mais, dans la série d’ Eckstedt, les 36 malades pas fibreux du tout et dont « un petit nombre avait des lésions nécroinflammatoires au départ », rebiopsiés en moyenne 14 ans plus tard avaient une fibrose F2-F3 La stéatose a tendance a diminuer avec le temps, comme les transaminases Teli MR et al. Hepatology 1995; 22:1714; Matteoni CA et al Gastroenterology 1999;116:1413 Dam Larsen S et al. Gut 2004;53:750. Eckstedt M et al Hepatology 2006;44:865

122 Foie Gras NA : Grave ? La stéato-hépatite a un risque élevé de maladie sévère du foie ~10 % de cirrhose à ans Mortalité : 20 % à 10 ans Hépatique : 70 % Cardiaque : 8% Carcinome HC : 7% à 10 ans Le risque de CHC est celui observé sur l’ ensemble des 149 malades avec cirrhose NASH (3 avaient un CHC à l’ entrée et n’ ont pas été gardés), dont 74 étaient Child A, 43 B et 35 C au départ, les 3 cancers initiaux étant Child C); dans le texte, le risque est de 10/149 , la durée de surveillance n’ est pas indiquée, et sur la courbe cumulative de survie on a plutot l’ impression de 13% à 10 ans Dans l’ étude de Sanyal, fort recours à la transplantation (34%) Eckstedt M et al. Hepatology 2006;44:865. Sanyal AJ et al. Hepatology 2006;43:682.

123 Evaluation Clinique Biologie (TP, plaquettes, EPP…) Echographie
Tests non invasifs ?? PBH ?

124 Facteurs associés à la SH et/ou à la fibrose
Obésité Âge Sexe féminin Diabète de type II HTA Syndrome métabolique Insulinorésistance Plaquettes AST/ALT > 1 Acide hyaluronique Guha A et al. Gut 2006;55:1650

125 Prédiction de la fibrose F3-F4
Fibrotest® α2MG, apoA1, hapto, bilirubine, GGT AUC 0,92/0,81 /F3-F4 Seuil 0,30: VPN 98% Se 92% Seuil 0,70: VPP 60% Sp 97% 33% « indéterminés » MayoTest d’ Angulo Age, hyperglycémie, IMC, plaquettes, albumine, AST/ALT AUC 0,88/0,82 Seuil -1,455 :VPN 93/88% Seuil 0,676: VPP 90/82% 25% « indéterminés » Ratziu V et al. BMC Gastroenterology 2006;6:6. Angulo P et al. Hepatology 2007;45:846

126 Suspicion de SHNA : indications de la PBF
Signes d’hépatopathie chronique Échographie normale S. métabolique non avéré Autre cause d’hépatopathie Absence d’amélioration après prise en charge Facteurs prédictifs de fibrose : > 50 ans diabète 2 obésité ASAT > ALAT ALAT > 2N Signes de surcharge en fer (vs IRM)

127 Conclusions Le FGNA est une manifestation très fréquente de l’insulinorésistance En cas de SH il existe une forte surmortalité CV mais aussi hépatique, par cirrhose et carcinome hépatocellulaire Le FGNA aggrave probablement toutes les autres maladies chroniques du foie Les tests non invasifs aident à la recherche d’une fibrose significative ou d’ une cirrhose Le traitement repose sur le régime et l’activité physique ; l’ utilité des médicaments n’est pas fermement établie

128 Comment évaluer la fibrose hépatique ?

129 Ne pas oublier les choses simples
Clinique Foie dur, angiomes, ascite… Biologie TP, plaquettes, EPP ASAT/ALAT

130 Les outils disponibles
Biopsie hépatique Indispensable pour le diagnostic d’une hépatopathie chronique d’origine indéterminée ou si on veut examiner la topographie et la distribution de la fibrose et d’autres lésions

131 Les outils disponibles
Biopsie hépatique Regev et al. Am J Gastro 2002 : F2-4 vs F % de discordance entre le lobe droit et le lobe gauche Erreur d’échantillonnage Distribution hétérogène des lésions + 1 /

132 Insuffisante Non applicable ou Les outils disponibles
Biopsie hépatique Description de l’histoire naturelle et surveillance Insuffisante Non applicable ou Mesurer l’effet des traitements Conforter son intervention Dépistage de la fibrose chez des sujets à risque

133 Limites de la biopsie hépatique
Morbidité élevée Morbidité entre 0,3 et 0,6 % Mortalité entre 0 et 0,05 % Cadranel, Hepatology 2000

134 Les évaluateurs moins invasifs
Les outils disponibles Les évaluateurs moins invasifs Spécifiques de la fibrose hépatique Indépendants des paramètres métaboliques ou autres pathologies + Performant et Reproductible + Facile à réaliser et Acceptable Utile au moment du “diagnostic” et au cours du suivi

135 Les évaluateurs moins invasifs
Les outils disponibles Les évaluateurs moins invasifs APRI Fibromètre® Fibrotest® FIB-4 Forns Hepascore Lok ….. FibroScan® IRM

136 Mise au point du FibroTest®
Les outils disponibles Mise au point du FibroTest® 339 VHC + AUROC : – pour F≥ 2 > pour F4 Imbert-Bismut F et al Lancet 2001 Score > 0.58 Score Score < 0.31 Validation indépendante > 4600 patients VHC + AUROC 0.84 pour F≥ 2 Valeur pronostique

137 Précautions d’utilisation et d’interprétation du FibroTest ®
Les outils disponibles Précautions d’utilisation et d’interprétation du FibroTest ® Age Sexe a2-macroglobuline : Sd inflammatoire gGT : Cholestase, médicaments Bilirubine : Gilbert, cholestase, médicaments Haptoglobine : Hémolyse, inflammation, médicaments Apolipoprotéine A1 Standardisation des dosages

138 Précautions d’utilisation et d’interprétation du FibroTest ®
Les outils disponibles Précautions d’utilisation et d’interprétation du FibroTest ® Age Sexe a2-macroglobuline : Sd inflammatoire gGT : …………. Bilirubine : Gilbert, cholestase, Médicaments Haptoglobine : Hémolyse, inflammation, medicaments Apolipoprotéine A1 Standardisation des dosages

139 Mise au point du Fibromètre®
Les outils disponibles Mise au point du Fibromètre® 383 VHC + et 95 patients OH AUROC : – pour F≥ 2 >0.900 pour F4 Cales P et al. Hepatology 2005 Validation indépendante AUROC 0.86 pour F≥ 2

140 Précautions d’utilisation et d’interprétation du Fibromètre®
Les outils disponibles Précautions d’utilisation et d’interprétation du Fibromètre® Age Sexe a2-macroglobuline : Sd inflammatoire Plaquettes Ac hyaluronique : mal inflamm art, collagène Urée: Hémolyse, inflammation, médicaments TP : traitement anticoagulant ASAT ALAT

141 Précautions d’utilisation et d’interprétation du Fibromètre®
Les outils disponibles Précautions d’utilisation et d’interprétation du Fibromètre® Age Sexe a2-macroglobuline : Sd inflammatoire Plaquettes Ac hyaluronique : mal inflamm art, collagène Urée: Hémolyse, inflammation, medicaments TP : traitement anticoagulant ASAT ALAT

142 Méta-analyse de 1056 hépatites chroniques C de 9 centres français
Performance globale (AUROC) de 5 tests sanguins selon 3 cibles diagnostiques p<10-3 vs autres tests NS entre tests Cette diapositive montre la performance globale représentées par l'index Auroc, qui est la somme de la sensibilité et de la spécificité. Cet histogramme montre que le FibroMètre est très significativement supérieur aux autres tests quelque soit la cible diagnostique : fibrose significative en vert, sévère en orange, et cirrhose en rouge. Par ailleurs, les 4 autres tests évalués n'étaient pas significativement différents entre eux. JFPD 2008, Sawadogo et al Méta-analyse de 1056 hépatites chroniques C de 9 centres français Calès, Liver Intern 2008

143 Taux de bien classés pour le diagnostic de fibrose significative
p<10-3 vs autres tests NS entre tests 9 centres français : Angers, PACA (5 centres), Tours, Grenoble Cette étude montre que Fib-4 et APRI ont une performance comparable au Fibrotest ou à Hepascore pour la fibrose significative. Le Fibrotest est meilleur que l’Hepascore. Le FibroMètre est supérieur à tous les autres tests. Méta-analyse de 1056 hépatites chroniques C de 9 centres français Calès, Liver Intern 2008

144 Les outils disponibles
APRI ASAT 270 VHC + AUROC : 0.88 pour F≥ 2 >0.900 pour F4 Wai CT et al Hepatology 2003 Plaquettes Classe 1 Pt/2 pour > F2 : VPN 86% seuils < 0.5 VPP 88 % >1.5 Classe 80 % des patients pour F4

145 Les outils disponibles
APRI ASAT 270 VHC + AUROC : 0.88 pour F≥ 2 >0.900 pour F4 Wai CT et al Hepatology 2003 Plaquettes Pas confirmé dans des études indépendantes VPP et VPN : 75 % <1 pour la cirrhose = VPN 91%

146 Les outils disponibles
Hepascore 117 VHC + AUROC : 0.82 pour F≥ 2 >0.890 pour F4 Adams LA et al Clin Chem 2005 Age Sexe a2-macroglobuline Bilirubine Validation indépendante AUROC 0.79 pour F≥ 2 Ac hyaluronique gGT

147 Pas une mesure mais une évaluation
Les outils disponibles Fibroscan Tout ce qui fait varier la dureté du foie fait varier la vitesse de propagation d’une onde choc : la fibrose mais aussi… Pas une mesure mais une évaluation

148 Les outils disponibles
F ≥ 2 F ≥ 3 F4 Ziol 0.79 0.90 0.94 Castéra 0.85 0.95 Ganne-Carrié 0.96 Friedrich-Rust 0.84 0.89 Ziol M et al. Hepatology 2005 Castéra L et al. Gastroenterology 2005 Friedrich-Rust M et al, Gastroenterology 2008 Ganne-Carrié N et al. Hepatology 2006;44:1511-7

149 Valeur normale moyenne 5.5 ± 1.6 kPa
Les outils disponibles Fibroscan Valeur normale moyenne 5.5 ± 1.6 kPa Valeurs plus élevées chez les hommes, quand le BMI augmente et en cas de Sd métabolique Roulot D et al. J Hepatol 2008

150 Les outils disponibles
Fibroscan 10 mesures Taux de réussite 60 % IQR < 30 % de la médiane au mieux < 21 % Faisabilité  Interprétabilité  18 % d’échec Obésité – Expérience Opérateur 4.5 % d’échec : BMI >28

151 Faisabilité  Interprétabilité
Les outils disponibles Fibroscan Valeurs modifiées en cas : - d’hépatite aiguë cytolytique - de cholestase - d’insuffisance cardiaque - de période post-prandiale ? Faisabilité  Interprétabilité

152 Interprétation du FibroScan
Les outils disponibles Interprétation du FibroScan 75 kPa Cirrhose Fibrose sévère 13-15 Absence de fibrose Fibrose minime 9,5 7 2,5 Fibrose modérée 152

153 Les outils disponibles
A l’échelle de population : FibroTest®  Fibromètre®  Fibroscan® Ces tests sont souvent meilleurs que l’APRI et parfois meilleurs que l’Hepascore

154 Les outils disponibles
25 % des cas 75 % des cas Castera L et al. Gastroenterology 2005

155 Les outils disponibles
Recours à la biopsie Algorithme SAFE : APRI puis Fibrotest Algorithme Bordeaux : Fibrotest + Fibroscan Algorithme Angers : Fibromètre + Fibroscan 52% - 56 % 28 % - 29 % 20 % Castera L et al. J Hepatol 2010 Boursier J et al. Liver Inter 2009

156

157 Service attendu suffisant pour
Fibroscan VHC NT et sans comorbidité VHC-VIH Fibrotest, Fibromètre, Hepascore ASA « modérée » III VHC non-traitée sans comorbidité 1ère intention : test NI Si ininterpétable ou discordance avec clinique : 2ème test NI ou PBH VHC VIH 1ère intention : Fibroscan Si ininterpétable ou discordance avec clinique : PBH

158 Points-clés Fibrose = sévérité des hépatopathies
Surveillance des cirrhoses : écho / FOGD Les tt des VHB/VHC sont plus efficaces et plus complexes Les tests NI de fibrose sont validés pour le VHC la PBH garde des indications

159 Points-clés Stéatopathies non-alcooliques
Fréquentes Possiblement sévères Difficiles à évaluer La prise en charge des surcharges en fer est bien codifiée Mains, TP, plaquettes

160 Problèmes non résolus Périodicité optimale (CHC 200O)
Places de la TDM et de l’IRM Nouveaux marqueurs biologiques (sang) Sélection de la population concernée et réévaluation périodique du niveau de risque

161 Résistance à la bithérapie pégylée

162 Boceprevir: Etude de phase II chez les malades naïfs de génotype 1
Prétraitement Pas de pré-ttt Faible dose RBV Pas pré-ttt (n = 103) (n = 107) (n = 104) PEG-INF-2b + RBV mg/j x 4 sem. PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j pendant 24 sem. PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV mg/j+ boceprevir 800 mg x 3/j pendant 44 sem. Suivi 44 sem. Suivi 24 sem. PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j durant 28 sem. PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j pendant 48 sem. PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV mg/j + boceprevir 800 mg x 3/j pendant 48 sem. S28 S48 S72 Contrôle PEG-INF-2b 1,5 µg/kg + RBV mg/j pendant 48 sem. (n = 59) (n = 16) 2e partie de l’étude 1re partie de l’étude S4 Le but de l’étude SPRINT 1 est d’évaluer la stratégie thérapeutique la plus efficace dans la prise en charge des malades naïfs de tout traitement, de génotype 1 traités par boceprevir en association avec une bithérapie pégylée : durée du traitement : 28 ou 48 semaines ; prétraitement par PEG-INF-2b + RBV pendant 4 semaines avant l'administration du boceprevir dans deux bras ; dose standard de RBV : 800 à mg/j ou faible dose : 400 à mg/j (2e partie de l’étude). Il s’agit de l’analyse finale de l’étude. Les résultats sont présentés en intention de traiter. EASL 2009 – Kwo P., États-Unis, abstract 4 actualisé 162 162

163 Telaprevir : Etudes de phase II chez les malades génotype 1 en échec thérapeutique
RVS en fonction de la réponse antérieure RVS (%) Chez les sujets non répondeurs au traitement antérieur, le taux de RVS dans les deux bras randomisés à la trithérapie était pratiquement multiplié par 4 par rapport au groupe de patients ayant reçu une bithérapie pégylée de 48 semaines. Il s’agit là des taux très élevés. Non-répondeurs au traitement antérieur Rechuteurs au traitement antérieur EASL D’après Manns M et al. (Allemagne), abstract 1044, actualisé 163 163

164 Telaprevir: chez les patients infectés par génotype non 1
ARN-VHC < 25 UI/ml ARN-VHC < 25 UI/ml ARN-VHC < 25 UI/ml Patients avec RV (%) Patients avec RV (%) Patients avec RV (%) 2/10 4/5 2/8 4/9 6/9 3/8 Chute moyenne de la charge virale à J15 Pour mémoire, en cas d’infection par un virus de génotype 1, la chute de la charge virale à J14 était de 4,2 log dans le bras monothérapie et de 5,3 log dans le bras trithérapie. – 3,1 – 4,0 – 5,3 – 0,5 – 4,7 – 4,5 – 0,9 – 2,0 – 3,4 TVR seul TVR + PEG-IFN + RBV PEG-IFN + RBV Efficacité satisfaisante dans le génotype 2 Décevante dans le génotype 3 Limitée dans le génotype 4 EASL D’après Foster GR et al. (Royaume-Uni), abstract 50, actualisé et Benhamou Y et al. (France), abstract 10, actualisé 164 164

165 Histoire du VHB chronique
UI/mL 108 Charges virales élevées > Immuno- tolérance élimination Portage inactif Guérison 107 106 Charges virales intermédiaires 105 104 20.000 <2000 103 Charges virales faibles 102 <12 10 Charges virales indétectables 1

166 Histoire du VHB chronique
UI/ml 108 Charges virales élevées Pas de traitement antiviral Immuno- tolérance élimination Portage inactif «Guérison» 107 106 Charges virales intermédiaires 105 Traitement antiviral 104 103 Charges virales faibles 102 Pas de traitement antiviral 10 Charges virales indétectables 1 Pas de traitement antiviral

167 Médicaments ayant l ’AMM pour le Traitement de l’hépatite chronique B
1991 Interféron 1998 Lamivudine Zeffix ® 100 mg/ j 2000 Adéfovir Hepsera ® 10 mg/ j 2002 Intérféron Pégylé 2a Pégasys ® 180µg/ sem, 1 an 2006 Entécavir Baraclude ® 0,5 à 1 mg/ j Telbivudine Sébivo ® 600 mg/ j Ténofovir Viread ® mg/ j 2007 2008

168

169 Traitement VHB naïfs Traitement court (interféron)
Si pas de cirrhose décompensée ALAT > 3 x N ADN VHB < 108 log UI/ml Traitement long (analogues) Privilégier efficacité virologique sérologique histologique Bon profil de résistance Souhait du patient et évaluation de sa compliance Section B Date of preparation: August 2007 BAR-06/07/230 169

170 Evolution de l’hépatologie : de la comtemplation à l’activisme
1980 Blakemore APC AB, diurétiques Corticoides 2010 Transplantation Tt HTTP, sepsis Dépistage et tt des CHC Tt anti-viraux Outils diagnostiques Nouvelles maladies hépatite alcoolique NASH fin de l’hépatite chronique

171 Réplicon Système de réplication in vitro: lignée d’hépatome transfectée par le sub-génome ou génome entier du VHC Génotypes 1a, 1b et 2a Screening des molécules spécifiques Inhibiteurs des protéases Inhibiteurs de polymérase Inhibiteurs de NS5a

172 Les inhibiteurs de protéase
Pré-clinique Phase I Phase II Phase III Nom Classe thérapeutique Telaprevir (Vx-950) (Janssen,Tibotec) Inhibiteur protéase NS3/4 Boceprevir (SCH503034) (Schering Plough) TMC (Tibotec Medivir) ITMN-191 R7227 (Intermune, Roche) BI (Boehringer) MK 7009 (Merck) SCH Inhibiteur protéase NS3 AVL-181 (Avila) AASLD 2009 172 172

173 Les inhibiteurs de polymérase (1)
Nom Classe thérapeutique R7128 (Roche, Pharmaset) Inhibiteur Nuc polymérase NS5b GS9190 (Gilead) Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b HCV-796 (Wyeth) VCH-916 (ViroChem pharma) BI (Boehringer ) ANA 598 (Anadys) MK-3281 (Merck) VCH-222 IDX-184 (Idenix) Pré-clinique Phase I Phase II Phase III AASLD 2009 173 173

174 Les inhibiteurs de polymérase (2)
Pré-clinique Phase I Phase II Phase III Nom Classe thérapeutique ABT-333 (Abbott) Inhibiteur non Nuc polymérase NS5b ABT-072 PF Filibuvir (Pfizer) PSI-7851 (Pharmaset) Inhibiteur Nuc polymérase AASLD 2009 – 174 174

175 Les autres molécules 175 Nom Classe thérapeutique SCY-635
(Scynexis) Analogue cyclosporine Debio-025 (Debiopharm) NIM-811 ( Novartis) PRO-206 (Progenics) Inhibiteur entrée JTK-652 (Amsterdam) ANA 773 (Anadys) Agoniste TLR 7 EP-CyP282 (Enanta) Inhibiteur cyclophylline Pré-clinique Phase I Phase II Phase III AASLD 2009 175 175

176 TOLERANCE

177 Quelle est ma question ? Hépatite chronique C
Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ?

178 Quelle est ma question ? Hépatite chronique C
Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ? Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ?

179 Quelle est ma question ? Hépatite chronique C
Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ? Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ? Faut il traiter ? Aide avec le contexte et le bon sens

180 Quelle est ma question ? Hépatite chronique C
Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ? Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ? Faut il traiter ? Aide avec le contexte et le bon sens Comment évolue la fibrose sous et après traitement : données insuffisantes

181 Quelle est ma question ? Non applicable Hépatite chronique C
Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ? Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ? Faut il traiter ? Aide avec le contexte et le bon sens Comment évolue la fibrose sous et après traitement : données insuffisantes Non applicable

182 Quelle est ma question ? Hépatite chronique B
Existe-t-il une cirrhose : surveillance : Oui/Non ? Absence de Fibrose : guérison : Oui/Non ? Faut il traiter ? Aide avec le contexte et le bon sens Comment évolue la fibrose sous et après traitement : données insuffisantes

183 Quelle est ma question ? Hépatite chronique B
Histoire naturelle différente Traitement au long cours Données moins nombreuses pour tous les tests Performances apparaissent moins bonnes

184 Quelle est ma question ? Evaluateurs sériques Test F2F3F4 F3F4 F4
Myers Fibrotest 0,78 Poynard 0,76 0,82 Leroy 0,81 Mallet APRI 0,73 FIB-4 Hepascore 0,79 Fibromètre

185 Quelle est ma question ? Fibroscan n F1F2F3F4 F2F3F4 F3F4 F4 Marcellin
173 0,81 0,93 Chan 161 0,80 0,87

186 Recommandations de l’EASL
Quelle est ma question ? Hépatite chronique B Recommandations de l’EASL Biopsie hépatique : si transaminases augmentées ou charge virale > 2000 UI

187 Quelle est ma question ? Alcool Existe-t-il un cirrhose ?
Données prometteuses en particulier avec le Fibroscan® pour le diagnostic et la surveillance de la cirrhose Eviter les poussées d’hépatite alcoolique aiguë

188 Quelle est ma question ? Alcool F ≥ 2 F ≥ 3 F4 Nguyen-Khac 0.91 0.90
0.94 Nahon 0.87

189 189

190 Quelle est ma question ? Syndrome Métabolique
Existe-t-il une cirrhose ? Beaucoup moins de données Peu de validation indépendante Obésité : Principale cause d’échec du Fibroscan®

191 Quelle est ma question ? Syndrome Métabolique

192 Quelle est ma question ? Syndrome Métabolique Score BAAT Age  50 ans
BMI 28 kg/m2 Triglycérides  1,7 mmol/l ALAT  2N Si score < 2 : VPN d’une fibrose significative 100 % Score BARD  : 1 point si BMI > 28 kg/m2 2 points si ASAT/ALAT >0.8 1 point si diabète Si score < 2 : VPN d’une fibrose significative 96 %

193 Incidence du CHC en France
H ,4 / /an (8ème) F / /an (19ème) SR H/F : 6 6500 nouveaux cas/an (2005) Belot A. Rev Epidemiol Sante Publique 2008;56:

194 Profil type Age : 66 ans H : 85 % Caucasiens : 80%
Dg PBH : 30% (vs 60% en 1990) Cirrhose : 90% Curable : 30% Child-Pugh A/B/C : 44 / 38 /18%

195 La cirrhose (> 90%) conditionne le pronostic et le choix du traitement
Petit CHC Shiina S. Gastroenterology 2005;129:122. Cirrhose CHC évolué D’Amico G. J Hepatol 2006;44:217. Barbare JC. Eur J Cancer 2009.

196 Les nouveaux traitements anti-VHC De la virologie à la clinique

197 Antiprotéases en phase III
Telaprevir Boceprevir

198 Efficacité du Boceprevir
Patients naïfs génotype 1 Traitement court: de + 16 à + 18 % par rapport TTT standard de 48 sem Traitement long: de + 29 à + 37 % par rapport TTT standard de 48 sem Patients rechuteurs ou non répondeurs: pas de données exploitables Autres génotypes: pas de données disponibles

199 Efficacité du Telaprevir
Patients naïfs génotype 1 Traitement court: de + 23 % par rapport TTT standard de 48 sem Traitement long: de + 26 % par rapport TTT standard de 48 sem Patients en échec: rechuteurs : + 50 % Non répondeurs: + 30 % Autres génotypes: bénéfice nul ou incertains

200 Telaprevir Boceprevir
Effets secondaires Telaprevir Boceprevir Rash (37%) Anémie x 2 (50%) Sévère 7% Anémie Dysgeusie Vomissement Arrêts effets secondaires Arrêts effets secondaires 13 – 20% % McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : Hezode C et al . N Engl J Med 2009; 360: EASL 2009 – Kwo P et al. (États-Unis), abstract 4, actualisé

201 Effets secondaires Nécessité d’une surveillance hématologique hebdomadaire au début du traitement Nécessité d’une surveillance clinique rapprochée au début de traitement (toutes les semaines ? Toutes les 2 semaines ?)

202 Conclusions Boceprevir et Telaprevir permettent un gain de RVS d’au moins 20 % chez le génotype 1 naïf Bénéfice également chez les rechuteurs et les non répondeurs ATU probable fin 2010, début 2011 AMM probable fin 2011 début 2012

203 Points qui exigeront notre vigilance
Gestion des effets secondaires: suivi précoce attentif Interactions médicamenteuses: méthadone, buprenorphine ?… Observance: prise toutes les 8 heures Risque de résistance: Charge virale précoce: S4, S2 ? Nouvelles règles d’arrêt de traitement: si ARN + à S4 suivi attentif et arrêt rapide si absence de RV

204 Augmentation d’incidence dans les pays développés
H France Taux standardisés / F Belot A. Rev Epidemiol Sante Publique 2008;56:

205 Séroconversion HBe chez patients Ag HBe positifs
43% 39% 28% 23% 31% 30% 29% 25% 26% Patients (%) 32% 21% 23% 18% 22% 21% 12% années ETV1 LdT2 LAM1,2 PEG IFN3 ADV4 TDF5 205

206 En pratique Obtenir perte de poids avant traitement
Prise en charge alcool Effets secondaires : information, prise en charge Psychologie : évaluation, prise en charge (traitement) Anémie : EPO si Hb < 10 g (PTT) PN : tolérer jusqu’à 500 PN +/- f de croissance Dépister répondeurs lents

207 Re traitement En fonction du premier traitement
Arrêt à S12 si ARN détectable Sinon traiter 48 semaines 72 semaines si Génotype 1 et pas de RVP à bithérapie pegylée

208 avec des bithérapies orales courtes et bien tolérées?
CONCLUSION 100% de guérison d’ici 10 ans avec des bithérapies orales courtes et bien tolérées?