T. Vial Centre de Pharmacovigilance HEH

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1 T. Vial Centre de Pharmacovigilance HEH
Risques liés aux expositions médicamenteuses pendant la grossesse et l’allaitement T. Vial Centre de Pharmacovigilance HEH

2 Objectifs Changer de message
Mieux vaut ne pas prescrire en cas de grossesse ou d’allaitement Une prescription au cours de la grossesse ou la poursuite de l’allaitement est le plus souvent possible si celle-ci est justifiée mais ceci nécessite D’individualiser le traitement et de discuter une alternative D’assurer une surveillance clinique et/ou biologique parfois nécessaire De s’assurer que la mère a compris d’éventuelles incertitudes liées au traitement D’être convaincu qu’une expérience personnelle est toujours utile pour la collectivité D’accepter un suivi systématique pour engranger des données

3 Données du problème Expositions médicamenteuses
accidentelles en début de grossesse traitement de pathologies maternelles chroniques traitement de pathologies gravidiques risques de l’automédication (10-20% des traitements) Pauvreté relative des données humaines Rareté des essais cliniques Problèmes médico-légaux potentiels

4 Situations pratiques Une patiente enceinte signale un traitement
évaluation de risque, intérêt d’un diagnostic prénatal poursuite ou arrêt du traitement ? objectif = éviter des IVG inutiles Pathologie maternelle à traiter avant une grossesse désirée au cours d’une grossesse connue objectif = optimiser la stratégie thérapeutique le rapport bénéfice/risque Identification d’une anomalie chez le nouveau-né le cas doit être déclaré à un centre de pharmacovigilance évaluation du lien de causalité avec le médicament

5 Le problème des médicaments et de la grossesse
A propos de 4 exemples

6 Ce que l’on ne doit plus voir

7 Avec un risque toujours possible aujourd’hui

8 La perception du risque… et ses méfaits
Bendectine® La perception du risque… et ses méfaits Environ 40% des patientes exposées aux USA dans les années 60-70 Retrait de la Bendectine suite à des plaintes arguant d’un risque tératogéne Doublement des hospitalisations pour vomissements gravidiques Taux de malformations La Bendectine est l’un des rares médicaments pour lequel l’absence de tératogénicité est presque certaine

9 Diéthylstilbestrol L’identification tardive des risques à long terme
pour un médicament d’inefficacité bien démontrée

10

11 Roaccutane® Connaître le danger ne suffit pas à le prévenir
Tératogène connu depuis sa commercialisation Première série humaine en 1985 Echec relatif des programmes de prévention Renforcements successifs des conditions de prescription/délivrance (1997, 1999, 2001)

12 Les nouveaux tératogènes restent l’exception

13 Effets potentiels des médicaments
Effet embryoléthal (parfois avec malformations) Effet tératogène (anomalies morphologiques) Effet foetotoxique Retard de croissance intra-utérin Toxicité spécifique d’organe Retard mental, anomalie du comportement Cancer, effet sur l’immunité Retentissement de l’allaitement

14 Principe de base de l’évaluation du risque
Les agents tératogènes ou foetotoxiques font varier un risque de base parfois élevé dans la population générale Ex: incidence spontanée des malformations majeures: environ 2%

15 Causes des malformations
Causes inconnues % Maladies génétiques % Agents chimiques % Infections % Maladies maternelles %

16 Principes de la tératogénèse
Accessibilité au produit de conception Sensibilité d’espèce Un effet “tératogène” dépend de l’administration d’un xénobiotique spécifique, à une dose déterminée, à une espèce génétiquement sensible, à une période sensible du développement (Karnofsky, 1965) Relation dose effet Stade du développement

17 Accessibilité du toxique au produit de conception
Principe 1 Accessibilité du toxique au produit de conception

18 Facteurs influençant le passage placentaire
Age gestationnel Surface d’échange (3 m2  13 m2) Épaisseur du placenta (25 µm  2 µm) Débit sanguin utérin (500 ml/min en fin grossesse) L’importance du passage dépend de: Liaison aux protéines plasmatiques Gradient de concentration Taille de la molécule Liposolublité Degré d’ionisation

19 Principe 2 Relation dose - effet

20 Relation dose-effet Effet tératogène: en principe dose dépendant
Une dose sans effet devrait exister (radiations, alcool) mais est difficile à démontrer (thalidomide) Les pics de concentrations sont néfastes La polymédication peut majorer le risque

21 En radiodiagnostic, dose < 0,1 Gy (10 rad)

22 Principe 3 Sensibilité d’espèce

23 Sensibilité au thalidomide selon l’espèce
Espèces Dose tératogène (mg/kg/per os) Hamster 0,75 Homme 1 Primate 5 Chat Lapin Souris Rat > 100

24 Sensibilité interindividuelle
L’effet tératogène s’exprime au pire sur 25% des fœtus humains exposés

25 Sensibilité selon le stade du développement
Principe 4 Sensibilité selon le stade du développement

26 Sensibilité selon la période du développement (1)
Avant la grossesse (activité génitale) effet toxique sur les fonctions de reproduction effet mutagène (irréversible et transmissible) Période péri-implantatoire (J0-J12/14) Stade indifférencié, embryotoxicité maximale Réponse de type « Tout ou Rien » arrêt du développement / réparation cellulaire non formellement validée pour les xénobiotiques non valide si le médicament a demi-vie longue

27 Sensibilité selon la période du développement (2)
Période embryonnaire (J14-J58) sensibilité maximale aux effets tératogènes  mort embryonnaire et expulsion embryon  malformation agénésie (absence totale ou partielle) hypoplasie (arrêt du développement) défaut de migration persistance d ’une structure provisoire absence de fusion le type de malformation dépend de la période du développement de la nature de la substance chimique

28 Exemples de tératogène
Risque majeur (20-25%): discussion d’IMG Thalidomide (anomalie réductionnelle des membres) Cytostatiques antifoliques (anomalie SNC, CV, membres) Rétinoïdes de synthèse (anomalie oreille, SNC, CV) Androgènes (masculinisation fœtus féminins) Alcoolisme maternel (SAF) Risque modéré (5-10%) Antiépileptiques (AFTN, dysmorphie faciale) Anticoagulants oraux (hypoplasie aile nez, anomalie épiphyses) Lithium (maladie d’Ebstein) Risque probable, mal quantifié Misoprostol (sydrome de Moëbius) Fluconazole forte dose, ribavirine Mycophenolate mofetil (malformations des oreilles)

29 Sensibilité selon la période du développement (3)
Période fœtale (J58  accouchement) Foetopathie (effet pseudotératogène) Phénomènes « disruptifs » (destruction secondaire à des phénomènes de nécrose, ischémie, hypoxie) RCIU, mort fœtale Prématurité Retentissement psychomoteur Effets indésirables chez le nouveau-né souvent similaires à ceux de l’adulte parfois spécifiques (ex: AINS, IEC) Syndrome de sevrage néonatal

30 Exemples de foetotoxique
Médicament Type d’anomalie Tétracycline Anomalies dentaires et osseuses AINS Fermeture prématurée CA, IRA IEC et sartan Néphrotoxicité, hypocalvarie Antivitamine K Hémorragie cérébrale Aminoside Ototoxicité, néphrotoxicité Amiodarone Dysthyroïdie Analogue nucléosidique Mitochondriopathie Psychotrope Sédation, détresse resp., sevrage

31 Grossesse et évaluation du risque des médicaments
Jusqu’à 1998 le principe de précaution prévalait  des libellés de RCP laconiques privilégiant la contre-indication mauvaise perception du risque risque de sous traiter des maladies risque d’inquiéter inutilement (=> IVG)

32 La réalité Risque tératogène Risque néonatal
Authentifié ou non retenu pour une minorité Possible ou peu probable pour environ 10% Inconnu pour la grande majorité Risque néonatal Trop souvent mal anticipé Peu fréquent mais parfois grave

33 La classification du risque pour le professionnel de santé ou le patient

34 Groupe de travail Afssaps
Réévaluation systématique de toutes les classes Proposer des libellés utiles pour le praticien retentissement sur la fertilité de l’adulte traité ? risque pour le fœtus exposé in utero ? conduite proposée chez une femme enceinte exposée ? choix chez une femme enceinte ou en âge de procréer ?

35 Intérêt des données animales négatives
« En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, un effet malformatif dans l’espèce humaine N’EST PAS ATTENDU En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l’espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l’animal au cours des études bien conduites sur deux espèces »

36 Cas particulier du misoprostol
Contractions utérines Ischémie de certains nerfs crâniens

37 Eléments de l’évaluation
données animales données cliniques Cas isolés Études épidémiologiques Essais cliniques Suivis de vos questions

38 Puissance Relative Risk (Detectable at 80% Power)
Defect type Population rate Number of Live Births Observed Relative Risk (Detectable at 80% Power) RR 2.0

39 Analyse des données humaines (5 situations possibles)
 Données en faveur d’une innocuité . écartant un doublement du risque (H0+) . écartant une augmentation du risque entre 2 et 10 (H0-) - au moins 300 suivis de grossesse - prise en compte de: ancienneté et niveau présumé d’exposition  Absence de donnée (H?)  Risque malformatif non exclu (HM+/-)  Risque malformatif certain (HM+)

40 Conduite à tenir proposée (1)
Prescription possible I+ : le XXX peut être utilisé I- : l’utilisation de XXX peut être envisagée Prescription à éviter par précaution II : préférable, par mesure de précaution, de ne pas utiliser… Ce n’est pas une contre-indication

41 Conduite à tenir proposée (2)
Utilisation déconseillée (peser le B/R) III : l’utilisation du XXX est déconseillée tout au long ou pour une partie de la grossesse et chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de mesure contraceptive. Utilisation contre-indiquée IV: l’utilisation du XXX est contre-indiquée

42 Où trouver les informations ?
Bases de données spécifiques Centre de renseignements spécialisés CRPV (31 en France) CRAT (1 à Paris) Industrie pharmaceutique RCP des spécialités pharmaceutiques Nécessité d’un référentiel validé

43 Le livret en ligne de l’Afssaps

44 Le livret en ligne de l’Afssaps

45 Le livret en ligne de l’Afssaps

46 Quelques règles importantes
Ne pas déséquilibrer une maladie chronique réévaluer le diagnostic et l’intérêt de traiter rediscuter la nature du traitement et les doses Ne pas sous traiter une pathologie aiguë Ne pas négliger la période fœtale Ne pas inquiéter inutilement après exposition Solliciter un avis spécialisé en cas de doute

47 Médicaments anti-allergiques

48 Anti-H1 et grossesse prescription au premier trimestre
En 1ère intention Anti-H1 non sédatif Pas de spécialité validée Anti-H1 sédatif Donormyl® ou autre spécialité à base de doxylamine En 2ème intention Anti-H1 non sédatif Telfast® Puis Virlix®, Zyrtec® Anti-H1 sédatif Polaramine® Phénergan® Atarax®

49 Anti-H1 et grossesse prescription après T1
Anti-H1 de 1ère génération Effets atropiniques (distension abdominale, retard évacuation méconium, iléus abdominal) Effets sédatifs (dim. tonus/réactivité, trouble succion) Syndrome de sevrage (rares cas avec Atarax) Préférer les anti-H1 récents Cétirizine (Zyrtec®, Virlix®) Loratadine (Clarityne®)

50 Prévention et traitement des manifestations allergiques
En première intention acide cromoglicique (Nalcron®, Cromabak®) nédocromil (Tilade®) A éviter par insuffisance de données kétotiféne (Zaditen ®) azélastine (Allergodil ®)

51 Médicaments de l’asthme, des pathologies respiratoires ou ORL

52 Antiasthmatiques et grossesse
Danger de l’asthme > danger du traitement Contrôle optimal de l’asthme = objectif essentiel car risque de complications maternelles (HTA gravidique) obstétricales (préeclampsie) néonatales (prématurité, RCIU, mortalité périnatale) Un traitement bien équilibré ne doit pas être « bouleversé » même si le niveau d’information est insuffisant avec certaines molécules récentes

53 Béta-2 d’action brève 1ère intention: salbutamol terbutaline (Bricanyl®) En se méfiant de l’augmentation abusive des doses car la la ß2 sélectivité disparaît avec risques de troubles: - du rythme cardiaque fœtal et/ou néonatal - de la glycorégulation néonatale 2ème intention: fénotérol (Bérotec®), pirbutérol (Maxair®)

54 Béta-2 d’action prolongée
En 1ère intention = salmétérol (Sérévent®) ou formotérol (Foradil®) car analogie avec salbutamol et terbutaline passage systémique faible bénéfice thérapeutique ++ En 2ème intention = terbutaline (Bricanyl®) et bambutérol (Oxéol®) mais possibilité d’effets secondaires systémiques en fin de grossesse et existence d’alternatives par voie inhalée.

55 Bronchodilatateur anticholinergique (Atrovent®, Tersigat®)
Faible absorption après inhalation (< 10%) Pas d’effet tératogène chez animal Pas de donnée épidémiologique mais recul clinique d’environ 20 ans Peuvent être prescrits ou poursuivis si nécessaire

56 Corticoïdes inhalés En 1ère intention En 2ème intention
Budésonide (Pulmicort®) Béclométhasone (Bécotide®...) En 2ème intention Fluticasone (Flixotide®) Flunisolide (Bronilide®) Mais, il est parfois préférable de poursuivre des médicaments moins bien évalués si l’asthme est bien équilibré

57 Corticoïdes per os Risque tératogène
démontré chez l’animal possible chez l’homme (fentes faciales x 2-4) Risque fœtal/néonatal (traitement chronique) RCIU modéré insuffisance surrénalienne aiguë exceptionnelle En pratique les cures courtes sont sans risque un traitement prolongé est possible et nécessite une surveillance maternelle (poids, tension, risque infectieux) un bilan néonatal (poids, diurèse, glycémie)

58 Antitussifs Proscrire les associations Choix entre Dans toux les cas
antiH1 sédatif: chlorphénamine (Hexapneumine®), prométhazine (Rhinathiol prométhazine®), dexchlophéniramine (Polaramine Pectoral®) opiacés en 1ère intention: codéine, dextrometorphan (Tuxium®) en 2ème intention: pholcodine, codéthylline Dans toux les cas prudence en fin de grossesse (effets sédatifs, atropiniques, effet morphinomimétique ou sevrage) traitement court, respect des posologies, veiller à l’automédication

59 Attention aux vasoconstricteurs
Données expérimentales peu fiables Données cliniques rassurantes pour pseudoéphédrine, phényléphrine absentes ou insuffisantes pour les autres Risque théorique d’ischémie utéroplacentaire, de RCIU, de malformations squelettiques Effet vasoconstricteur puissant (PO)

60 Propositions pour les vasoconstricteurs
VOIE ORALE A déconseiller pendant toute la grossesse VOIE NASALE A éviter si possible En cas de nécessité Limiter la durée de traitement (5-10 jours) Préférer les spécialités à base D’éphédrine (Rhinamide®, Rhinosulfuryl®) De phényléphrine (Humoxal®, Polydexa®) Privilégier rapidement les corticoïdes locaux

61 Dépression, antidépresseurs et grossesse
Risques et critères de choix des médicaments

62 Dépression et grossesse
Prévalence estimée à 10-20% Comportements à risque Moins bon suivi des recommandations Tabagisme, alcoolisme associé Troubles du comportement alimentaire Réaction d’impulsivité ou psychotique Majoration de l’inquiétude maternelle

63 Conséquences de la dépression sur la grossesse
Fausses couches spontanées Prématurité Petit poids de naissance Retard de croissance intra-utérin Accouchement plus douloureux Préeclampsie ( horm. vasoactives) Dépression du post-partum Moins bonne prise en charge du nourrisson

64 Effets tératogènes des AD ?
Pas de potentiel tératogène démontré Niveau de preuve variable selon les molécules Les molécules les mieux évalués sont : Les IRS : fluoxétine et sertraline Débat actuel avec la paroxétine Les tricycliques: clomipramine, amitriptyline, imipramine Une seule étude (critiquable) a retrouvé plus d’anomalies mineures avec la fluoxétine

65 Risque néonatal ? Majoration possible
du risque de prématurité d’un faible poids de naissance Manifestations néonatales (possible chez 10-30% des nouveau-nés) Mauvaise adaptation néonatale tachypnée, hypoglycémie, hypothermie, nervosité, hypotonie, cri faible, désaturation, détresse respiratoire Sevrage ou syndrome sérotoninergique a minima ? agitation, rigidité, trémulation, irritabilité, pleurs fréquents, difficultés alimentaires, troubles du sommeil. rôle de la maladie ?

66 Développement neuro-comportemental
Peu d’information disponible Dans deux études pas de différence avec AD tricycliques pas de différence avec groupe contrôle Mais: - faibles effectifs - suivis sur une période limitée

67 L’essentiel Stabilité de la pathologie maternelle
Préférer fluoxétine, sertraline ou citalopram Si exposition à la paroxétine à T1: écho cardio ? Un traitement antidépresseur Ne doit pas être interrompu brutalement Son intérêt nécessite d’être réévalué Un traitement jusqu’au terme est possible Surveillance ++ du nourrisson Allaitement possible avec paroxétine, sertraline

68 Benzodiazépines Hypnotiques et apparentés

69 Données expérimentales de tératogénèse
Souvent anciennes Non réalisées dans le cadre du respect des bonne pratiques de laboratoires Utilisation de doses supra-thérapeutiques Interprétation difficile Pas d’effet tératogène évident retenu

70 Données cliniques Forte exposition attendue ( 7%)
Polémique sur le risque tératogène depuis 1974 Nombreuses études épidémiologiques contradictoires ou critiquables Une méta-analyse majeure publiée en 1998 11 études prospectives 12 études cas-témoins

71 Risque global de malformations
Diazépam et chlordiazépoxide

72 Risque spécifique de malformations

73 Risque tératogène Benzodiazépines Autres anxiolytiques ou hypnotiques
Risque actuellement jugé improbable Au pire x 2 du risque de fente faciale Autres anxiolytiques ou hypnotiques Inconnu pour buspirone, captodiame Déconseillé Peu probable pour etifoxine, méprobamate zolpidem, zopiclone A éviter

74 Risque fœtal ou néonatal
Pendant la grossesse Perte de la variabilité cardiaque fœtale Diminution des mouvements fœtaux Risque néonatal Immédiat  syndrome d’imprégnation Retardé  syndrome de sevrage Sensibilité majorée chez le nouveau-né Immaturité du SNC Faibles capacités métaboliques

75 Fréquences des manifestations néonatales
Aspect très peu étudié ou petites séries Risque plus faible avec l’oxazépam si traitement est interrompu 1-2 semaines avant accouchement Incidence majorée par les psychotropes associés Environ 7-10% avec les benzodiazépines seules 30-50% en cas d’association avec psychotropes Répartition des signes observés Imprégnation : 50% Sevrage: 20% Association des deux: 30%

76 Benzodiazépines en pratique
Préférer toujours l’oxazépam Autres recours possible (demi-vie intermédiaire) Lorazépam (Témesta®), Bromazépam (Lexomil®), Alprazolam (Xanax®) Eviter les molécules à demi-vie longue Clorazépate (Tranxène®), Nordazépam (Nordaz®), Diazépam (Valium®), Prazépam (Lysanxia®), Nitrazépam (Mogadon®),flunitrazépam (Rohypnol®) Limiter la posologie et la durée du traitement Si nécessaire, préférer un antidépresseur

77 Antibiotiques et anti-infectieux

78 Antibiotiques: Règles générales
Aucun antibiotique n’est formellement contre-indiqué au cours de la grossesse La priorité reste le bénéfice maternel Le choix sera nuancé en fonction de l’existence de données cliniques du risque d’effet indésirable maternofoetal de l’ancienneté de la molécule

79 Macrolides En 1ère intention: érythromycine, spiramycine
A éviter si possible: roxithromycine, azithromycine en raison du manque de données cliniques clarithromycine, télithromycine en raison de doutes sur les données animales (fente palatine, anomalies cardiaques/squelettique)

80 Quinolones Risque tératogène Risque sur le cartilage articulaire ?
fluméquine (Apurone®) et acide nalidixique (Négram®) =>  éviter si possible à T1 car données animales + non décrit avec ac.pipémidique (Pipram®)/fluoroquinolones Risque sur le cartilage articulaire ? théorique expérimentalement (in vitro, études post-natales) non validé sur l’expérience humaine Risque en fin de grossesse si déficit en G6PD Eviter Négram®, Pipram® et Apurone®

81 Antipaludéens Pays du groupe 1 Pays du groupe 2 Pays du groupe 3
chloroquine (Nivaquine®) Pays du groupe 2 chloroquine-paludrine (Savarine®) chloroquine-atovaquone (Malarone®) (2ème intention) Pays du groupe 3 méfloquine (Lariam®) chloroquine-atovaquone en 2ème intention mais le voyage devrait alors être déconseillé...

82 Epilepsie et grossesse
Données actuelles

83 Influence de la grossesse sur l’épilepsie
Environ 5000 grossesses/an en France Aggravation possible de la maladie (1/3) Mauvaise observance Diminution des doses Baisse des concentrations plasmatiques (LMT, OXC) Troubles du sommeil Etat de mal < 1% des grossesses Risque majoré en fin de grossesse

84 Influence de l’épilepsie sur la grossesse
Risque malformatif x 2-3 chez épileptique traitée Risque débattu de complications obstétricales Toxémie, pré-éclampsie, prématurité (x1,5-3) Mortalité périnatale (x1,2-2) Pas de relation entre type ou sévérité des crises et malformation Le risque foetal lié à l’épilepsie semble limité à l’EM épileptique Acidose lactique Baisse du débit sanguin placentaire Rôle probablement mineur de la maladie

85 Fréquence des malformations dans la population épileptique
Epilepsie traitée Epilepsie non traitée Témoins N = 1255 N = 182 N = 3756 6,8% 2,8% 2,3%

86 Risque avec les AE classiques (1)
Registre Nombre de grossesses Valproate Carbamazépine Phénobarbital Phénytoine Suédois (2004) 1398 9.7% 4% - 6.8% Finlandais (2005) 1231 10.6% 2.7% 2.6% UK 3607 6.2% 2.2% 3.7% Nord Américain 10.7% 2.5% 6.5 Australien (2004) 14.4% NEAD 333 17.4% 4.5% 7.1%

87 Risque malformatif des AE classiques
Risque proche entre CBZ, PB, PHT, > pour VPA Malformations les plus fréquentes Cardiaques (22,5%) Hypospadias (11,2%) AFTN (8,5%) Fentes oro-faciales (5,8%) Spécificité de certains AE Phénytoïne: fente faciale, dysmorphie faciale et anomalies digitales Phénobarbital: malf. cardiaque, fentes, dysmorphie faciale Valproate: AFTN (x20), malf.urogénitales, cardiaques, squelettiques Carbamazépine: AFTN (x10), malf. cardiaques et urinaires

88 Risque malformatif des nouveaux AE
Peu de données sauf pour la lamotrigine. Registre EURAP (05/2007) = 3512 grossesses suivies 1055 suivi pour les nouveaux AE en monothérapie (77% lamotrigine) 727 suivi pour les nouveaux AE en polythérapie (53% lamotrigine) Pas d’activité antifolique, et a priori pas de métabolites tératogènes

89 Registre EURAP (mai 2007) Nombre total de grossesses exposées à une monothérapie

90 Lamotrigine et risque malformatif Plus de 1000 suivis
Taux de malformations (%) Taux de malformation variant entre 1 et 3.2% Risque contesté fentes labio-palatines (8.9/1000 vs 0.37/1000)

91 Relation dose effet malformatif Taux de malformation selon la dose
Effet dose dépendant: LMT >200mg/j = VPA mg/j

92 Relation entre risque malformation et nombre d’AE

93 Rôle préventif de l’acide folique ?
Population générale ou ATCD d’AFTN Diminution du risque d’AFTN en prévention primaire (0,4 mg/j) en prévention secondaire (4-5 mg/j) Diminution d’autres risques malformatifs ? Non formellement démontré dans l’épilepsie Effets délétères ???? Grossesses multiples ? Majoration du risque de cancer du sein ?

94 Anomalies du développement psychomoteur Un nouvel aspect du choix du traitement ?

95 Divers effets à long terme possibles
Données expérimentales compatibles Etude rétrospective chez 246 enfants de mères épileptiques traitées: 23% de retard de développement vs 12% chez témoins Étude rétrospective sur 57 cas de dysmorphie liée aux AE Troubles cognitifs et du comportement fréquents Hyperactivité et diminution concentration (4 TDAH) Cas d’autisme (4) ou syndrome d’Asperger (2) Retard psychomoteur 81 % des enfants avait été exposés à VPA Cas publiés de Fetal Valproate Syndrom associé à un autisme

96 Distribution du QI verbal chez des nouveau-nés de mères épileptiques

97 Distribution du QI verbal chez des nouveau-nés de mères épileptiques

98 Distribution du QI verbal chez des nouveau-nés de mères épileptiques

99 Avant un projet de grossesse chez une épileptique
Informer des risques et planifier la conception Si contraception => CO contenant au moins 50µg d’oestrogènes Réévaluer l’intérêt du traitement et ou d’une polythérapie Eviter CBZ ou VPA si ATCD familiaux d’AFTN Monothérapie si possible avant la conception et à T1 Optimiser le traitement (dose, nbre prises, forme LP) ++ pour VPA Prévoir une supplémentation en acide folique (4-5 mg/j) (1 mois avant et pendant les 3 premiers mois) Informer des risques mais rassurer la patiente (observance++)

100 90% des grossesses auront une évolution normale

101 Surveillance de la grossesse chez une épileptique
Echographie morphologique (13-16 SA et SA) Dosage maternel de l’alpha-FP (16-18 SA) Amniocentèse si doute (± dosage alpha-FP et acétylcholinestérase) Pour les antiépileptiques inducteurs, supplémentation En vitamine D (Stérogyl® UI/j au 3° trimestre) En vitamine K1 chez la mère pendant le dernier mois (10-20 mg/j) Chez le nouveau-né (1 mg IM à la naissance) Pour l’acide valproïque, prévoir NFP, fibrinogène et TCA avant l’accouchement et chez le nouveau-né Suivi thérapeutique des concentrations plasmatiques

102 Quelle attitude vis-à-vis de l’acide valproïque ?
Dans l’épilepsie Envisager les alternatives avant un souhait de grossesse Ne plus considérer l’acide valproïque en première intention Tenter de réduire les doses ( 1000 mg/j) Ne pas interrompre si découverte de la grossesse et maladie mal équilibrée Dans les maladies psychiatriques S’informer d’un projet de grossesse (contraception ?) Modifier le traitement si souhait de grossesse Interrompre le traitement dès le diagnostic de grossesse Le lithium est peut être la meilleure alternative

103 Médicaments cardiovasculaires

104 Anticoagulants oraux au 1er trimestre
Risque malformatif démontré pour la warfarine Warfarin fetal syndrome hypoplasie du nez, trouble respiratoire, atrésie des choanes calcification anormale des zones de chondrogénèse: squelette axial, os longs (épiphyses ponctuées) hypoplasie extrémités (hypotrophie ongle, doigts courts) hypotrophie Période à risque: 6-9 ou 6-12 SA Fréquence: 4-7%

105 Médicaments et allaitement

106 Etat des lieux La crainte de nuire et le principe de précaution CAR
Données bibliographiques peu nombreuses Professionnels de santé mal informés Incertitudes sur certains risques Mauvaise prise en compte des bénéfices de l’allaitement Beaucoup de médicaments passent dans le lait MAIS Les taux dans le lait sont souvent très faibles Très peu de médicaments seront réellement dangereux

107 La réalité du risque (Ito et al., 1993)
Suivi de 838 nouveau-nés allaités Aucun effet secondaire sévère Symptômes mineurs chez 11% des nouveau-nés Diarrhées sous antibiotiques Somnolence sous psychotropes et codéine Irritabilité sous antihistaminiques Plus d’évènement si polythérapie (15% vs 10%) Arrêt (allaitement ou traitement) dans 30% des cas Analgésiques (23%) Antibiotiques (20%) Antihistaminiques (10%) Sédatifs et anxiolytiques (5%)

108 La réalité du risque (Anderson et al., 2003)
Revue « systématique » de la littérature ( ) Seulement 100 cas d’EI rapportés (++ 1er mois de vie) Classes les plus fréquemment impliquées Anti-infectieux 17% Antiépileptiques 16% Antidépresseurs 13% Sédatifs / Hypnotiques % AINS % Environ 50% des cas concerne des psychotropes Absence réelle de danger, sous notification ? Arrêt de l’allaitement ou du traitement ?

109 Les vraies contre-indications à l’allaitement sont exceptionnelles
Substances radioactives (arrêt temporaire) Anti-mitotiques Ergotamine Fluindione Amiodarone

110 Des réserves doivent être émises pour de quelques médicaments
Certains bétabloquants (acébutolol, aténolol) La clonidine (si débutée en post-partum) Certains psychotropes Fluoxétine Doxépine Benzodiazépines à demi vie longue Sulpiride Des antiépileptiques (lamotrigine, phénobarbital, topiramate, lévétiracétam) Le lithium L’aspirine à dose > 300 mg/j

111 Données minimales à prendre en compte pour l’évaluation du risque et la prise de décision

112 Le traitement (1) Pertinence et /ou «urgence» de la prescription
Type de prescription envisagée (ponctuelle, prolongée) Profil de toxicité du médicament Indication pédiatrique du médicament Existence d’alternatives thérapeutiques Si interruption allaitement conseillée, respecter une demi-vie d’élimination est souvent suffisant

113 Le médicament idéal ? Faiblement absorbé par voie orale
Poids moléculaire important Hydrosoluble Fortement lié aux protéines plasmatiques Demi-vie courte Sans métabolites actifs A faible concentration sérique et/ou faible VD Utilisable chez le NN ou profil de sécurité rassurant Choisir le médicament qui présente le moins de risque, à efficacité équivalente ; on utilise donc le méd : Ttmt cisapride par NN : administration de macrolides chez la mère CI (torsades de pointes) Allt artificiel peut remplacer AM en cas de ttmt indispensable ou si ttmt court, suspendre transitoirement

114 Au sein d’une classe thérapeutique, des alternatives peuvent toujours êtres discutées

115 Antihypertenseurs Bétabloquants
Molécule Liaison PP Rapport L/P Dose estimée EI décrit Acébutolol (métabolite actif) 26% 7,1 – 12,2 4% Oui Aténolol 5% 1,5 – 6,8 6-20% Labétalol 50% 0,8 – 2,6 < 1% Non Métoprolol 12% 3 – 3,8 1,4% Propranolol 90% 0,5

116 Le nouveau-né (2) Age, poids Notion de prématurité
Pathologie en cours ou antécédent si pertinent Estimation de l’exposition par le rapport quantité estimée ingérée/ dose thérapeutique habituelle

117 Calcul de la dose estimée ingérée par le nouveau-né (DNN)
DNN (mg/kg/j) = C mat. (mg/L) x [L]/[P]mat. x Vol (L/kg/j) DoseNN / Dose maternelle (mg/kg/j) > 10% OU DoseNN > 10% de posologie pédiatrique  situation potentiellement à risque pour le NN (seuil à moduler selon le risque pharmacologique ou toxique)

118 La mère (3) Modalités de l’allaitement (exclusif, mixte, nombre de tétées/j) Capacité à être alertée par un effet indésirable Motivation pour l’allaitement Prendre en compte avec elle les conséquences d’un arrêt de l’allaitement, même de courte durée les possibilités éventuelles de tirer le lait

119 Le centre régional de pharmacovigilance
Un recours pour l’évaluation du risque après exposition et l’aide à la prescription

120 Apport du CRPV Le CRPV offre : Bonne connaissance du médicament
Bibliographie spécialisée abondante Données internes de pharmacovigilance Expérience enrichie par le suivi des patientes exposées Partage d’expérience en réseau et avec les cliniciens Le CRPV offre :  Une consultation pharmacothérapeutique personnalisée  Une évaluation actualisée des risques  Une aide au choix du médicament  Des conseils pour la prise en charge et le suivi

121 Attentes en retour du CRPV
Une collaboration à double sens Des données précises pour toute patiente pour La qualité de la réponse et de la prise en charge Assurer un suivi individualisé La possibilité de pouvoir suivre les demandes Constitution d’un registre d’exposition Enrichissement de la base de connaissance Mise à disposition ultérieure des données

122 Nos coordonnées  Centre de Pharmacovigilance de Lyon
162 avenue Lacassagne 69424 Lyon cedex 03    CAP en dehors des heures ouvrables