PATHOLOGIES HEREDITAIRES

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1 PATHOLOGIES HEREDITAIRES
LE POINT SUR LES PATHOLOGIES HEREDITAIRES DE SURCHARGE EN FER

2 Le Métabolisme du fer

3 Fer = élément paradoxal
Indispensable à la vie Toxique  Transport de O2 Respiration cellulaire  Fonctions vitales  Radicaux libres Synthèse d’ADN Synthèse de l’hème Métabolisme xénobiotiques … Existe sous deux formes Fe2+ Fe3+ peu solubles au pH physiologique

4 Le fer dans l’organisme 4-5g
Pertes 1-2 mg/J Absorption 3 mg Utilisation 300mg 20-25 mg/J ferritine Stockage 300 mg 2,5 g 1,6 g Le fer dans l’organisme 4-5g Circulation

5 L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER Entérocytes Différenciés
Hème Fe2+ DCYTB Fe3+ Hème HCP1 DMT1 DAP Entérocytes Différenciés ABSORPTION Fe2+ Biliverdine HMOX1 ? Ferritine Ferroportine Héphaestine + apoTf holoTf

6 L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER
Hème Fe2+ DCYTB Fe3+ Entérocytes Différenciés ABSORPTION DMT1 DAP ? HCP1 Hème Fe2+ Biliverdine HMOX1 Ferritine Ferritine ? Ferroportine Héphaestine + apoTf holoTf

7 Natural Resistance Associated Macrophage Protein
DMT1 / NRamp2 Natural Resistance Associated Macrophage Protein Transporteur membranaire de cations métalliques divalents Fe2+, Zn2+, Mg2+, Cu2+ Conservation au cours de l’évolution : protéines similaires chez les vertébrés, µorganismes, insectes, plantes 2 isoformes DMT1- IRE duodénum DMT1 non IRE endosome Expression fortement inductible par la carence en fer

8 DAP (DMT1 associated protein)
- Expression majoritaire dans l’intestin et le colon - Co-localisée avec DMT1- IRE dans le duodénum - DAP interagit avec DMT1- IRE - Régulation post-transcriptionnelle par le fer intracellulaire

9 L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER Entérocytes Différenciés
Hème Fe3+ Fe2+ DCYTB ? HCP1 DMT1 DAP Hème Entérocytes Différenciés ABSORPTION Fe2+ Biliverdine HMOX1 ? Ferritine Ferroportine Héphaestine + apoTf holoTf

10 HCP1 (Heme Carrier Transporter 1)
Chez le rat identification d’une protéine localisée au niveau e de la bordure en brosse du duodénum Médie le transfert du fer héminique quand exprimée dans les cellules HeLa et les oocytes de xénopes HCP1 est régulée par le statut en fer : déficit en fer protéine localisée au pôle apical entérocytes surcharge en fer protéine migre vers le cytoplasme HCP1 mRNA fortement exprimés dans le duodénum régulés par l’hypoxie mais pas par le fer HCP1 serait le transporteur du fer héminique

11 L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER Entérocytes Différenciés
Hème Fe3+ Fe2+ DCYTB ? HCP1 DMT1 DAP Hème Entérocytes Différenciés ABSORPTION Fe2+ Biliverdine HMOX1 ? Ferritine Ferroportine Héphaestine + apoTf holoTf

12 La Ferritine Hétéropolymère de 24 sous-unités, assemblées en sphère
creuse pouvant contenir 4000 atomes de fer sous forme Fe3+ Deux types de chaînes polypeptidiques: H (heart ou heavy) et L (liver ou light) Synthèse dans toutes les cellules Variation du rapport H/L selon les tissus Propriétés physico-chimiques différentes Chaîne H activité ferroxydase (Fe Fe3+) Chaîne L catalyse la formation du noyau Fe3+

13 L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER Entérocytes Différenciés
Hème Fe3+ Fe2+ DCYTB ? HCP1 DMT1 DAP Hème Entérocytes Différenciés ABSORPTION Fe2+ Biliverdine HMOX1 ? Ferritine Ferroportine Héphaestine + apoTf holoTf

14 La Ferroportine L’Héphaestine
Transporteur membranaire (9 ou 10 domaines) Sortie du fer au pôle basolatéral de l’entérocyte Sortie du fer des macrophages La ferroportine serait la seule protéine d’export du fer Expression majoritaire dans les entérocytes, les macrophages du foie et de la rate, le placenta Expression contrôlée par l’hepcidine L’Héphaestine Oxydation Fe Fe3+ Famille des oxydases Cu-dépendantes 50% à céruloplasmine

15 L’ABSORPTION INTESTINALE DU FER Entérocytes Différenciés
Hème Fe3+ Fe2+ DCYTB ? HCP1 DMT1 DAP Hème Entérocytes Différenciés ABSORPTION Fe2+ Biliverdine HMOX1 ? Ferritine Ferroportine Héphaestine + apoTf holoTf

16 surcharge tissulaire et/ou dommages cellulaires
La Transferrine surcharge tissulaire et/ou dommages cellulaires Synthétisée et sécrétée par le foie Deux sites de fixation pour Fe3+ Conditions N : Saturation 30% Capacité de fixation saturée apparition de fer libre diffusion passive ou ?

17 Captation du fer par les cellules utilisatrices
Endosome Acidification IREG-1 Transferrine TfR Fe3+ Recyclage Fe3+ Fe2+ DMT1 Apo-Tf Mitochondrie Fe2+ Ferritine Circulation sanguine Cellule

18 Récepteurs de la Transferrine
TfR1 - Glycoprotéine homodimérique transmembranaire - Présente à la surface de tous les types cellulaires - Fixe 2 molécules de transferrine TfR2 - 66% de similitude avec TfR1 - Exprimé principalement dans le foie - Affinité de la transferrine 30 fois plus faible

19 Captation du fer par les cellules utilisatrices
Endosome Acidification IREG-1 Transferrine TfR Fe3+ Recyclage Fe3+ Fe2+ DMT1 Apo-Tf Mitochondrie Fe2+ Synthèse de l’hème Biogénèse des Fe-S Ferritine Circulation sanguine Cellule

20 Régulation de la synthèse de protéines clés
du métabolisme du fer

21 Homéostasie du fer dans l’organisme
Inflammation IL6 ? HJV HFE TfR2 DMT1 Fe ferroportine FOIE Hepcidine 25 aa lysosome Internalisation et dégradation de la ferroportine HMOX1 GR sénescent ferritine Inhibition de l’export Fe2+

22 Classification des surcharges en fer héréditaires généralisées

23 Les formes adultes Les formes juvéniles Autosomiques récessives
Type I HFE Type 3 TfR2 Autosomique dominante Type 4 SLC40A1 (ferroportine) Les formes adultes Type 2A HJV Type 2B HAMP

24 L’HEMOCHROMATOSE de Type I
- Maladie héréditaire monogénique - Transmission autosomique récessive - Fréquence 3-5‰ en Europe du nord - Hyperabsorption intestinale du fer surcharge généralisée - Trois phases : • Phase de latence • Expression biologique FeS CS transitoire puis permanente Ferritine • Maladie clinique ans chez l’homme

25 HEMOCHROMATOSE : TABLEAU CLINIQUE
Mélanodermie Cardiopathie Cirrhose Hépatocarcinome Arthralgies Atteintes endocriniennes multiples

26 - Diagnostic : signes chroniques peu caractéristiques
Asthénie Arthralgies Elévation modérée des transaminases - Traitement : soustractions sanguines Volume soustrait et rythme Bénéfices liés à la précocité du diagnostic Mise en place précoce Espérance de vie du malade = Espérance de vie de la population

27 HEMOCHROMATOSE de Type I
1 4 6 5 7 2 ATG p.Cys282Tyr TGA AATAAA - Gène HFE (Feder et al.1996) 3 - Chromosome 6 en 6p.22.2

28 Homozygotie p.Cys282Tyr chez les hémochromatosiques
81% 89% 85% 93% 91% 95% 77% 100% 73% 68% 44% 69% Homozygotie p.Cys282Tyr chez les hémochromatosiques

29 Autres mutations de HFE1
p.Glu168X p.Trp169X p.Gln283Pro p.Cys282Tyr AATAAA ATG TGA 1 2 3 4 5 6 7 p.His63Asp IVS3 + 1G T p.Ser65Cys E168X (1,16%) et W169X (0,2%) – Nord de l’Italie mutations privées

30 Polymorphismes de HFE1 - p.His63Asp : Exclusive de p.Cys282Tyr
Fréquence : 16 % p.Cys282Tyr /p. His63Asp : 2,5% Susceptibilité à la surcharge en fer Surcharge en fer < homozygotes p.Cys282Tyr Hémochromatose type I - p.Ser65Cys : Fréquence : 3,3 % p.Cys282Y / p.Ser65Cys : données

31 PROTEINE HFE - Protéine HFE HLA Classe I- like
3 1 S 2 C282Y S S 2M - Protéine HFE HLA Classe I- like - Localisation : Entérocytes indifférenciés Foie Macrophages - Routage à la membrane : liaison à la 2M - Mutation p.Cys282Tyr : liaison HFE - 2M - Complexe HFE- TfR1 de l’affinité du récepteur pour son ligand de l’entrée du fer dans la cellule « HFE sensor » ??

32 HEMOCHROMATOSE TYPE 3 - Transmission autosomique récessive,
- Tableau clinique similaire à l’hémochromatose type I - Gène TfR2 - localisé en 7q22 - Protéine TFR2 : Pas de régulation par le fer intracellulaire Pas d’interaction avec HFE - Rôle dans le métabolisme du fer ? Absence de gène fonctionnel = surcharge en fer - Mutations décrites dans familles d’origine sicilienne, italienne, portugaise, française

33 Pronostic plus favorable
HEMOCHROMATOSE TYPE 4 - Transmission autosomique dominante - Anomalie biologique : Hyperferritinémie majeure Saturation Tf normale, subnormale Précoce - Histologie : Dépôts de fer prédominent dans les cellules de Küpffer - Hémochromatose de type 4 ou Syndrome ferroportine Fréquence non négligeable Pronostic plus favorable

34 HEMOCHROMATOSE TYPE 4 - Gène SLC40A1 localisé en 2q32 : nombreuses mutations 1 2 7 3 4 5 6 8 Ala77Asp Trp158Leu Val162del Asp181Val Asn185Asp Gly204Ser Arg371Trp Gly490Asp Gly80Ser Arg88Gly Asn144His Asp157Gly Gln182His Gly323Val - Mutation perte de fonction Entérocyte pas de conséquence Macrophage Anémie abs intes Fe surcharge en fer - Mutation résistance à l’hepcidine expression en continu de ferroportine dans l’entérocyte

35 HEMOCHROMATOSES JUVENILES
- Pathologie rare, transmission autosomique récessive - Début précoce, évolution rapide Troubles endocriniens et myocardiopathie - Expression identique dans les deux sexes - Type 2A - Type 2B

36 HEMOCHROMATOSE JUVENILE TYPE 2A
- Gène HJV codant l’hémojuvénile - Protéine de 426 AA comportant plusieurs domaines fonctionnels : . Transmembranaire . RGM (« repulsive guidance molecule »; guidage des neurones ) . Von Willebrand « like » - Fonction biologique inconnue Inter-action entre Hémojuvéline et Hepcidine Sujets mutés = hepcidine indétectable dans les urines

37 hémojuvéline Protéine prédite par Pfam 5’ 3’ Exon 1 Exon 3 Exon 4 ATG
N269fsX311 R288W R335Q I222N E302K C361R G319fsX N372D G250V G320V R385X V74fsX113 G99V D149fsX245 C80R R176C S85P R131fsX W191C G99R A168D S205R L101P F170S H180R S105L D172E hémojuvéline Protéine prédite par Pfam GRP RGD vWD GRP : Protéine riche en glycine RGD : Arginine – Glycine – Acide Aspararartiqueartique vWD : domaine von Willebrand like 5’ 3’ Exon 2

38 HEMOCHROMATOSE TYPE 2B - gène HAMP HEPCIDINE
Hepcidine : régulateur central de l’homéostasie du fer précocité et gravité des hémochromatoses liées aux taux résiduels d’hepcidine - Peptide antibactérien de 25 AA, riche en cystéine - 5 mutations homozygotes décrites

39 DIAGNOSTIC Et/ou ferritine HFE Homozygotep.Cys282Tyr
Cs transferrine Et/ou ferritine Homozygotep.Cys282Tyr Homozygote p.Cys282Tyr HFE Cs % Cs > 65% Cs normal, abaissé Type 2A ou 2B Type 3 TfR2 Type 1 mutation? Digénisme ? Syndrome ferroportine Ft >1000 µg/L Hétérozygotie composite HFE Syndrome ferroportine Syndrome dysmétabolique

40 Autres Pathologies Hémochromatose néonatale
Hémochromatose des africains Acéruloplasminémie Atransferrinémie Syndrome GRACILE

41 PRISE EN CHARGE DE L’HEMOCHROMATOSE HFE
Les Recommandations de l’H.A.S. (Haute Autorité de Santé)

42 Situation du problème Sujet connu pour être p.Cys282Tyr/p.Cys282Tyr
Quelle prise en charge diagnostique et thérapeutique ?

43 Classification du sujet p.Cys282Tyr/p.Cys282Tyr

44 4 3 2 1 SCPV Ferritine SAQV Ferritine SAQV Ferritine STf STf STf STf
>45% >300 H >200 F

45 Quel traitement ? Quel suivi ?

46 1 2 3 4 STf Ferritine SAQV CPL SAIGNEES STf

47 Phase d’induction

48 7ml/kg/semaine ( 550ml) STOCK de FER Ferritine 50

49 Phase d’entretien

50 Objectif Ferritine  50

51 Quel suivi ?

52 Evaluation biologique
1 2 3 4 STf Ferritine SAQV CPL Evaluation clinique / 3ans / an à chaque saignée Evaluation biologique STf + Ferritinémie / 3ans / an Induction Entretien

53 IRON STORES STOCK de FER 7ml/kg/semaine ( 550ml) Ferritine

54 IRON STORES STOCK de FER 7ml/kg/semaine ( 550ml) Ferritine
300 (H) 200 (F) Tous les mois STOCK de FER Toutes les 2 saignées IRON STORES Ferritine  50

55 IRON STORES STOCK de FER 7ml/kg/semaine ( 550ml) Hb Ferritine  50
(>11 g/dl) STOCK de FER IRON STORES Ferritine  50

56 Ferritine toutes les 2 saignées
Hb dans les 8 jours qui précèdent la saignée

57 Lieu Hôpital EFS Cabinet médical Cabinet IDE Domicile
(Hôpital de jour) EFS Cabinet médical Cabinet IDE Domicile

58 Lieu Hôpital EFS Cabinet médical Cabinet IDE Domicile (L.A.M.)

59 « Bien qu’il s’agisse d’un geste thérapeutique, la réalisation des saignées au sein des LAM paraît au groupe de travail une option dont il faut encourager le développement. Celle-ci permettrait en effet de bénéficier du maillage de proximité des LAM sur l’ensemble du territoire, d’un niveau de sécurité certain et des possibilités de gestion des déchets. Cette possibilité nécessite cependant une modification de la législation en vigueur. »

60 Conseil Génétique

61 Parents du 1er degré Fratrie Enfants Parents
Informés par le probant lui-même Fratrie Test Génétique Sat. Tf + Ferritine ( 18 ans) Enfants Parents

62 CONCLUSION

63 Si des avancées importantes ont été faites dans
la compréhension du métabolisme du fer le démembrement des surcharges en fer De nombreuses questions concernant les relations entre les protéines intervenant dans l’homéostasie du fer restent encore sans réponse

64 SERVICE DES MALADIES DU FOIE - INSERM U522
LABORATOIRE DE GENETIQUE MOLECULAIRE - CHU A. MOSSER V DEHAIS V. DAVID UMR 6061 J.Y LE GALL J. MOSSER P. FERGELOT SERVICE DES MALADIES DU FOIE - INSERM U522 Y. DEUGNIER P. BRISSOT O. LOREAL