JR Zahar EOH-EMI Service de Microbiologie – Hygiène Hospitalière

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1 Entérobactéries Sécrétrices de BLSE: L’Epidémiologie communautaire doit elle changer nos pratiques ?
JR Zahar EOH-EMI Service de Microbiologie – Hygiène Hospitalière CHU Necker Enfants-Malades Université René Descartes- Paris V

2 Quelle est notre problématique ?
Diffusion des Entérobactéries Sécrétrices de Bêta-Lactamase à Spectre Elargi (EBLSE) en communautaire - Risques individuels Inadéquation et retard thérapeutique Augmentation de la morbidité et de la mortalité - Risques collectifs Réservoir humain, potentiellement important Diffusion clonale et plasmidique Transmission manu portée Sélection sous antibiotique

3 Cefotaximase-M Gène chromosomique résident chez Kluyvera
Activité céfotaximase > ceftazidimase Premier cas décrits au Japon en 1980 Epidémie en Argentine en 1990 Actuellement CTX-M pandémique

4 Diffusion des CTX-M dans le monde
Rossolini, Clin Microbiol Infect 2006

5 Diffusion des CTX-M au sein des éspèces
Rossolini, Clin Microbiol Infect 2006

6 Plan Rappels et définitions Epidémiologie
Europe – Monde France Facteurs de risques de portage Facteurs de risques d’infection Modalité de maitrise du risque Thérapeutique possible Conclusion

7 BLSE Inhibées par les inhibiteurs des bêta lactamase
Bêta Lactamase à Spectre Elargi Mécanisme plasmidique Hydrolyse toutes les bêta Lactamines à l’exception Des céphamycines Des carbapenems Inhibées par les inhibiteurs des bêta lactamase

8 BLSE CASE HP Antibiotique Amoxicilline R Augmentin I/R Ticarcilline
Claventin S/I Piperacilline Piperacilline + tazo Aztréonam Latamoxef S Imipeneme Cefalotine Cefamandole Cefixime Ceftazidime Ceftriaxone Cefpirome Cefepime

9 Principe du diagnostic bactériologique Dépistage par l’antibiogramme
BLSE CASE hyperproduites Pénicillines, C1G, C2G, C3G R Céphamycines (FOX) S Mecillinam (MEC) S/R Cefepime (FEP) Cefpirome (CPO) Sensibilité aux Inhibiteurs oui non

10 Beta lactamase à spectre étendu (BLSE)
K pneumoniae

11 Plan Rappels et définitions Epidémiologie
Europe – Monde France Facteurs de risques de portage Facteurs de risques d’infection Modalité de maitrise du risque Thérapeutique possible Conclusion

12 Epidémiologie Prévalence des ESBLE avant 2004
- En communautaire, 0,5 % des entérobactéries Goldstein et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000;19:112-7 - En communautaire: 1,9 % des entérobactéries Arpin et al, Antimicrob Agents Chemother. 2003;47: - A l’admission en réanimation: 0,45 % de porteurs Thouverez et al, Infect Control Hosp Epidemiol 2004; 25:

13 EBLSE dans le Monde Recherche dans les selles de 860 patients
426 patients sains 56 (13,5%) porteurs d’EBLSE 92% Escherichia coli 272 patients hospitalisés 71 (26,1%) porteurs d’EBLSE 85% Escherichia coli 162 patients non hospitalisés 25 (15,4%) porteurs d’EBLSE Kader et al, Inf Control Hosp Epidemiol 2007; 28: 1114

14 Epidémiologie Prévalence des ESBLE après 2004
Augmentation des cas en communautaire % de E coli BLSE, isolés des hémocultures Livermore et al, J Antimicrob Agents Chemother ; 50:785-7.

15 Epidémiologie Prévalence des ESBLE après 2004
Augmentation des cas en communautaire En Europe entre 2001 et 2004 Livermore et al, J of Antimicrob Chemother 2007; 59:164-74 Dans le monde depuis 2.1% en 2001 à 7.5% en 2002 Mirelis et al, Emerg Inf Dis 2003; 9 : 1024 13.7% (bactériémies), 10.8% (portage)de prévalence Ben-Ami et al, Clin Infect Dis 2006, 42: Prévalence de 1.1% en France en 2006 Enquête ONERBA

16 Epidémiologie Prévalence des ESBLE après 2004
Augmentation des cas en nosocomial Incidence des SARM et EBLSE pour jours d’hospitalisation

17 Incidence des BLSE Données AP-HP, 1993 – 2005
Densité d’incidence/1000 JH

18 Distribution des EBLSE selon l’espèce Données AP-HP 1995-2005

19 Epidémiologie

20 EBLSE en ville : Etude ONERBA
Etude prospective, 2 mois Souches isolées d’ ECBU Patients vivants à domicile (HAD exclu) Résultats : 6771 entérobactéries isolées 72 EBLSE (71 patients) 0 à 9 / laboratoire Fréquence Globale : 1,1%

21 EBLSE en ville : caractérisation des enzymes
16 enzymes différentes (8 CTX-M, 7 TEM, 1 SHV) 48 E. coli : 40 CTX-M [23 M-15, 6 M-1, 5 M-14, 2 M-2, M–9 et 1 M-3, 1 M-27 ] : 7 TEM [5 TEM-52, 1 TEM-3 et 1 TEM-29] : SHV-12 10 E. aerogenes : 9 TEM-24b 1 TEM-49 4 C. koseri : 4 TEM-3 + Case plasmidique 4 P. mirabilis : 2 TEM-24b, 1 TEM-21, 1 CTX-M-1 3 K. pneumoniae : 1 TEM-15, 1 TEM-21 et 1 CTX-M-15 1 K. oxytoca : SHV-12 + Case plasmidique 1 C. freundii : TEM-52 1 P. stuartii : TEM-46

22 Plan Rappels et définitions Epidémiologie
Europe – Monde France Facteurs de risques de portage Facteurs de risques d’infection Modalité de maitrise du risque Thérapeutique possible Conclusion

23 Comment identifier les porteurs ?
Deux groupes distincts de patients à risque Le portage lié aux soins Les anciens porteurs réadmis Les non porteurs connus admis ou ré admis Le portage « communautaire » vrai

24 Facteurs de risque de portage à l’admission en réanimation
Etude prospective Cohorte sur 3.5 an, 5209 dépistage 117(2.2%) patients porteurs d’une ESBLE (E coli , K pneumoniae) Harris et al, Emerg Infect Dis 2007;13:1144

25 Facteurs de risque de portage à l’admission en réanimation
Etude prospective Cohorte sur 3.5 an, 5209 dépistage 117(2.2%) patients porteurs d’une ESBLE (E coli , K pneumoniae) Analyse multivariée : Pipéracilline – tazobactam OR 2,05 ; IC 95 % (1,36 - 3,1) Vancocine OR 2,11 ; IC 95 % (1,34 -3,31) Âge > 60 ans OR 1,79 ; IC 95 % (1,24 – 2,6) Score de maladie OR 1,15 ; IC 95 % (1,04 – 1,27) Harris et al, Emerg Infect Dis 2007;13:1144

26 Facteurs de risque de Portage
Dépistage rectal systématique à l’admission 241 patients inclus, 26 (10.8%) porteurs à l’admission Facteurs de risque de portage: Ben Ami et al, Clin Inf Dis, 2006

27 Comment identifier les porteurs ?
Problématique des anciens porteurs réadmis 62 patients anciennement porteurs réadmis Délai moyen de réadmission : 177 jours 31 (50%) positifs à la ré admission Données NEM,

28 Comment identifier les porteurs ?
Données NEM,

29 Anciens porteurs : durée de portage
Warren et al, Clin Microbiol Infect 2008

30 Comment identifier les porteurs ? Le portage lié aux soins
Problématique des anciens porteurs réadmis Des 413 patients EBLSE positifs 54 (13,1 %) identifiés antérieurement 40 (74 %) ré admis dans l’année qui suit le 1er isolement 15 (37,5 %) porteurs persistants 14 (26 %) ré admis plus d’un an après le 1er isolement 2 (14,3 %) porteurs persistants Reddy et al, Clin infect Dis 2007; 45:846

31 Identifier les patients infectés ?
Facteurs de risques de bactériémies ? Etude cas- contrôle incluant 43 cas de bactériémies à E coli BLSE 70% des souches possèdent le plasmide CTX-M 19% sont communautaires vraies Comparativement aux patients ayant une bactériémies à E coli non BLSE Antibiothérapie OR 6,6 ; IC 95 % (2,9 – 15) Céphalosporine III ième G OR 3,3 ; IC 95 % (1,2 – 9.1) Fluoroquinolones OR 6,4 ; IC 95 % (2,2 – 18,3) Rodriguez-Bano et al, Clin Microbiol Infect 2007

32 Identifier les patients infectés ?
Facteurs de risques de bactériémies Etude cas- contrôle incluant 43 cas de bactériémies à E coli BLSE 70% des souches possèdent le plasmide CTX-M 19% sont communautaires vraies Comparativement aux patients ayant la même durée de séjour Rodriguez-Bano et al, Clin Microbiol Infect 2007

33 Identifier les patients infectés ?
Rodriguez-Bano et al, Clin Microbiol Infect 2007

34 Identifier les patients infectés ?
Facteurs de risques d’infections urinaires communautaires à EBLSE Etude prospective incluant 128 EBLSE et 183 E non BLSE, isolées d’un examen cytobactériologique des urines FDR OR IC 95% CSP II G 15.8 CSP III G 10.1 Hospitalisation < 3 mois 8.95 3.77 – 21.25 Fluoroquinolones 4.1 1.8 – 9.0 Pénicillines 4.0 1.6 – 9.0 Antibiotiques < 3 mois 3.23 1.76 – 5.91 Âge>60 ans 2.65 1.45 – 4.83 Diabètes 2.57 1.20 – 5.51 Sexe masculin 2.47 1.22 – 5.01 Infection a Klebsiella 2.31 4.54 Colodner et al, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004, 23:163

35 Identifier les patients infectés ?
Facteurs de risques d’infections urinaires à E coli BLSE Etude cas (19) – contrôles (55) Appariés sur l’âge, le sexe, la date d’hospitalisation, séjour en Long séjour Analyse univariée Hospitalisation Infection bactérienne préalable Anomalies de l’arbre urinaire Antibiothérapie par cefuroxime Analyse multivariée Antibiothérapie par cefuroxime, OR =21,42 ; (IC 95 % 5,38 – 85,2) Calbo et al, J Antimicrobial Chemother 2006, 57; 780

36 Identifier les patients infectés ?
- 65 souches de E Coli BLSE, CTX-M - 47 souches de E coli BLSE, non CTX-M Facteurs de risques associés au E coli CTX-M OR Maladie rénale 8.4 Diabète 5.2 Infections urinaires 17.9 Communautaire 26.7 Chirurgie 7.1 Chirurgie gynécologique 6.9 Sonde urinaire 4.1 Facteurs de risques associés au E coli BLSE non CTX-M OR Trachéotomie 14.8 Prélèvement cutané 23.3 Nosocomiale Lavigne et al, J Clin Microbiol 2007; 630

37 Comment identifier les « communautaires » vrai?
Facteurs de risques d’infections à E coli BLSE 293 patients avec une infection à E coli BLSE 45 (15%) nosocomiales, 248 communautaires 177 (72%) communautaires vrais 55 (28%) liés aux soins FDR OR IC 90% Hémodialyse 56 Incontinence urinaire 21 15 – 30 Cancer 11 7 – 17 Insuffisance cardiaque 6 4 – 9 Diabète 4 2 – 7 Voyage en Inde 145 77 – 252 Voyage au Moyen-Orient 18 8 – 35 Voyage en Afrique 7 2,8 – 17 Laupland et al, K-131, ICAAC 2007

38 EBLSE en ville : caractéristiques des patients Etude ONERBA
Total E. coli Autres Age moyen 66 (1-97) 62 (1-97) 73 (33-96) Sexe Ratio F/H 1.6 1.8 1.2 Soins à domicile 56% 41% 85% ALD 73% 61% 96% Hosp. antérieure 62% 58% 67% ATB < 3 mois 68% 59% 86% EBLSE connue 36% 28% 50% x2 +10% x1,5 D’après J Robert, Pitié salpétrière

39 Analyse des facteurs de risque
Témoins (n=947) : 18% ont un antécédent d’hospitalisation : contre 62% chez les BLSE+ ( p<0,01) aussi bien chez E. coli BLSE+ que les autres EBLSE CAS BLSE+ Témoins % Total 72 6771 1,1 Sans ATCD hosp. 27 5552 0,5 Sans Hosp+ALD+SAD 10 - Sans ATB 6 D’après J Robert, Pitié salpétrière

40 Plan Rappels et définitions Epidémiologie
Europe – Monde France Facteurs de risques de portage Facteurs de risques d’infection Modalité de maitrise du risque Thérapeutique possible Conclusion

41 Quelles sont les conséquences ?
A titre individuel Inadéquation de l’antibiothérapie Zahar et al, Clin Microbiol Infect ;13:219 Délai d’adéquation associé à la surmortalité Melzer et al, J Infect 2007, 55:254 Délai d’adéquation augmenté, OR : 5.56, IC 95% Mortalité augmentée, OR 1.85, IC95% Schwaber et al, J Antimicrob Chemother 2007;60:913

42 Quelles sont les conséquences ?
A titre collectif : Dissémination de la ville vers l’hôpital (?) -13,7 % des hémocultures à Entérobactéries isolées dans les 48 premières heures Ben-Ami et al, Clin Infect Dis 2006, 42: 925 -51 % des bactériémies E coli EBLSE étaient communautaires dont 19% communautaires vraies Rodriguez-Bano, Clin Infect Dis 2006; 43:1407 Les EBLSE isolées dans les 48 premières heures à NEM représentent 44 % des EBLSE totales Données NEM

43 Pourquoi faut il dépister ? Identifier le réservoir
Le % des prélèvements cliniques est faible Seuls 29 (25%) des 117 porteurs à l’admission auront secondairement un prélèvement clinique positif Harris et al, Emerg Infect Dis 2007;13:1144 Seuls 35 (8.5%) des 413 porteurs identifiés auront secondairement une bactériémie Reddy et al, Clin infect Dis 2007; 45:846 En l’absence de dépistage le réservoir risque d’être méconnu Le dépistage a permis d’identifier 89 (59%) des 150 patients porteurs d’EBLSE isolées dans les 48 premières heures de leur hospitalisation Données NEM

44 PREVENTION DE LA DIFFUSION DES BMR
Pourquoi SARM et EBLSE ? Acquisition Réservoir Transmission Sélection Diffusion Hum Env. Manup. Indirecte sous AB clonale SARM EBLSE ± A. baumannii ± Eb HPCase P. aeruginosa ERV

45 Harris et al, Am J Infect Conrol, 2007
Etude de cohorte prospective 1806 admissions dont 74 porteurs à l’admission Délai moyen de séjour en réanimation : 6.8 jours 27 acquisitions d’K pneumoniae BLSE 23 acquisitions d’ E coli BLSE  97 souches étudiées en PFGE Harris et al, Am J Infect Conrol, 2007

46 Harris et al, Am J Infect Conrol, 2007

47 23 acquisitions d’ E coli BLSE
14 type différents de PFGE 3 patients épidémiologiquement liés et avec même profil PFGE

48 Existe-t-il un risque environnemental ?
Etude prospective suite à une épidémie de BLSE: 7 espèces différentes 46 (26%) des 176 prélèvements environnementaux sont positifs à EBLSE L’étude génotypique met en évidence 13 profils environnementaux différents 23 profils patients différents Seules 4 souches sont identiques Etude prospective sur 2 mois 150 prélèvements de surface, 101 isolats d’entérobactéries 14 (9%) entérobactéries BLSE (toutes CTXM-15) Kac et al, Infect Control Hosp Epidemiol 2004 Touati et al, J Hosp Infect 2007

49 Maîtriser la prescription antibiotique
Etude des facteurs de risques d’acquisition d’EBLSE 119 cas et 132 témoins Facteurs de risques : Jour de ventilation mécanique 1,1 (1,06 – 1,15), p < 0,001 SDRA 3,1 (1 – 9,7), p=0,05 Aminosides 2,7 (1,2 – 6,1), p=0,02 CSP 3ième génération 7,2 (2,6 – 20), p=0,01 TMP-SMX 8,8 (3,1- 26), p=0,001 Graffunder et al, J Antimicrob Chemoth 2005

50 Maîtriser la prescription antibiotique
Graffunder et al, J Antimicrob Chemoth 2005

51 Plan Rappels et définitions Epidémiologie
Europe – Monde France Facteurs de risques de portage Facteurs de risques d’infection Modalité de maitrise du risque Thérapeutique possible Conclusion

52 Karisik et al, J Antimicrob Chemother, 2008
Virulence et ESBLE : 114 isolats d’E coli BLSE Souches CTXM-15 et non CTXM-15 Souches épidémiques et non épidémiques Etude des groupes pylogénétiques Screening par PCR pour 33 gènes de virulence Appartenance au groupe phylogénétique B2 100% des souches épidémiques CTX-M15 60% des souches non épidémques CTX-M15 75% des non CTX-M15 Prévalence des gènes de virulence : pas de différence majeure Karisik et al, J Antimicrob Chemother, 2008

53 Morbidité – Mortalité ? Etude de cohorte incluant 99 patients bactériémiques à EBLSE et 99 témoins (appariés sur l’espèce isolée) Etude des conséquences: Mortalité Mortalité due à l’infection Durée d’hospitalisation Délai d’adéquation antibiotique Schwaber et al, AAC 2006

54 Mortalité due à l’infection Durée d’hospitalisation
Morbidité – Mortalité ? cas témoins OR IC 95% p Mortalité 35% 18% 2.5 1.3 – 4.7 0.01 Mortalité due à l’infection 30% 16% 2.3 1.4 – 4.5 0.03 Durée d’hospitalisation 11 jours [5 – 21] 5 jours [3 – 9] <0.001 Délai d’adéquation 66% 7% 25.1 10.5 – 60.2 0.001 Coûts (shekels) 65509 23538 Schwaber et al, AAC 2006

55 Morbidité – Mortalité ? Schwaber et al, AAC 2006

56 EBLSE en ville: Etude ONERBA
D’après J Robert, Pitié Salpetrière

57 Résistances associées
285 souches d’Entérobactéries sécrétrices de BLSE (E Coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp, Salmonella, Citrpbacter spp) CTX-M prédominantes (65.8% communautaire, 58.6% nosocomiales) Morosini et al, AAC 2006

58 Résistances associées
Calbo et al, J Antimicrobial Chemother 2006, 57; 780

59 MH Nicolas-Chanoine et al, Clin Microbiol Infect 2008
Epidémiologie AP-HP MH Nicolas-Chanoine et al, Clin Microbiol Infect 2008

60 Résistance et Fluoroquinolones
Plusieurs mécanismes de résistance Chromosomiques Plasmidiques, PMQR Qnr A, Qnr B, Qnr S Bas niveau de résistance (Nal R, Ciprofloxacine CMI =0.5-1) Prévalence % Enzymatique aac (6’) –Ib-cr Acétyl transférases, KTA résistant Qep A gene Touche Norflo et Ciprofloxacine Prévalence 0.3% Signification clinique ?

61 Plan Rappels et définitions Epidémiologie
Europe – Monde France Facteurs de risques de portage Facteurs de risques d’infection Modalité de maitrise du risque Thérapeutique possible Conclusion

62 Thérapeutique: que nous reste t’il? La Témocilline ?
Glupczynski, Eur J Clin MIcrobiol Infect Dis 2007

63 Thérapeutique: que nous reste t’il? La Témocilline ?
Glupczynski, Eur J Clin MIcrobiol Infect Dis 2007

64 Thérapeutique: que nous reste t’il? Carbapenems
Imipenem Meropenem Ertapenem Spectre large Cmax (mg/l) Demie vie Liaison aux protéines Elimination urinaire 12-20 0.95 13-20 70 23 10 155 4 95 38

65 Thérapeutique: que nous reste t’il?
Fosfomycine Résistance chez E coli = Faible incidence (<2%) excrétion urinaires élevée ( > 85%) Nitrofurantoine Résistance rare, 1.8% (Honderlick, 2006) 71.8% des souches BLSE sont sensibles excrétion urinaire ( > 47%) Tigecycline Glycylcycline dérivé de la minocycline Activité bactériostatique CMI<2 mg/l

66 Conclusion 1 Diffusion des EBLSE en communautaire
L’Epidémiologie Françaises semble encore être de « type nosocomial » L’amplification du phénomène est prévisible Antibiothérapie Hygiène Hospitalière La diffusion des EBLSE est une problématique majeure des prochaines décennies

67 Conclusion 2 Les patients potentiellement porteurs sont :
EBLSE liés aux soins Les anciens porteurs Les patients transférés d’unité à risque Les patients avec du matériel étranger EBLSE communautaires Les infections urinaires « répétées » La prescription préalable d’antibiotique (place des CSP ?) Les patients venant de pays à prévalence élevée

68 Conclusion 3 La maîtrise du risque passe par
L’identification du réservoir Le contrôle de la prescription antibiotique La mise en place des mesures contacts Reste à définir les services hospitaliers concernés