Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes

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2 Les Highlights en digestif synthétisés et rédigés par des spécialistes
Gérard Lledo Modérateur Rédacteurs Rosine Guimbaud Astrid Lievre Pascal Artru Emmanuel Mitry Julien Taïeb 2

3 Tumeurs digestives Cancers colorectaux

4 TRAITEMENT NEO-ADJUVANT DES CANCERS du RECTUM
Cancers colorectaux TRAITEMENT NEO-ADJUVANT DES CANCERS du RECTUM  

5 Cancer du rectum (néo-)adjuvant : Actualisation étude CAO/ARO/AIO 94
Phase III randomisée allemande (Sauer, NEJM 2004) RTE 50.4 Gy + 5FU CT adjuvante X4 Adk Rectal St II, III N=823 R Chir RTE 50.4 Gy + 5FU CT adjuvante X4 Objectif principal : survie globale à 5 ans Obj. Secondaires : taux rechute locale et à distance, SSP SUIVI MEDIAN 134 mois R. Sauer et al., ASCO 2011, A3516 5

6 Cancer du rectum (néo-)adjuvant : Actualisation étude CAO/ARO/AIO 94
Pre-op Post-op p n 406 393 - SG 10 ans 59,9% 59,5% 0,86 SSP 10 ans 71,4% 73% NS Rechute locale Après R0 À 10 ans 6,8% 10,5% 0,009 Récidive à distance 25% R. Sauer et al., ASCO 2011, A3516

7 Cancer du rectum (néo-)adjuvant : 5-FUc IV vs capecitabine : l’équivalence ?
401 pts, phase III randomisée de non-infériorité Capecitabine CT-ARCC-CT  Chir Adk Rectal Stades II, III R S 5FUc IV Chir  ARCC  CT Stratification pré-op (1/3) vs péri-op. (2/3) Design complexe +++ Objectif principal SG, secondaires DFS et tolérance R. Hofheinz et al., ASCO 2011, A#3504 7

8 Cancer du rectum (néo-)adjuvant : 5-FUc IV vs capecitabine : l’équivalence ?
392 pts évaluables, suivi médian 52 mois 5-FU Cape p Toxicité ↑leucopénie ↑ SMP, asthénie, rectite - Récidive locale 7% 6% 0,66 SSR à 5 ans 54% 68% 0,035 SG à 5 ans 67% 76% 0,0004 Augmentation significative de la SG et de la SSP en cas de SMP  Non infériorité acquise, limite supériorité (p=0,053) R. Hofheinz et al., ASCO 2011, A#3504 8

9 Cancer du rectum (néo-)adjuvant : NSABP R-04 L’oxaliplatine à écarter définitivement ?
1608 pts, phase III randomisée de supériorité Capecitabine 1650 mg/m² 5j/7 Oxaliplatine 50 mg/m² hebdo Adk Rectal Stades II, III R R 5FUc IV 225mg/m² 5j/7 rien RTE : 45Gy en 5 sem + boost 5.4 à 10.8 Gy Objectif : pCR, préservation sphinctérienne, réduction tumorale NS. Roh et al., ASCO 2011, A#3503 9

10 Equivalence capecitabine et 5-FU IV !
Cancer du rectum (néo-)adjuvant : NSABP R-04 L’oxaliplatine à écarter définitivement ? 5-FU +/- Ox Cape +/- Ox p pCR 19% 22% 0,12 Préservation Sphinctérienne 61% 63% 0,56 Réduction tumorale 21% 23% 0,62 Diarrhée 3-4 11 % 11% 0,86 Equivalence capecitabine et 5-FU IV ! NS. Roh et al., ASCO 2011, A#3503 10

11 Cancer du rectum (néo-)adjuvant : NSABP R-04 L’oxaliplatine à écarter définitivement ?
Pas d’oxaliplatine p pCR 21% 19% 0,46 Préservation Sphinctérienne 60% 64% 0,28 Réduction tumorale 23% 0,48 Diarrhée 3-4 15 % 7% 0,0001 Oxaliplatine n’apporte aucun bénéfice sur ces critères de jugement et augmente la toxicité digestive ! NS. Roh et al., ASCO 2011, A#3503 11

12 Cancer du rectum néo-adjuvant : AIO-04 Place de l’oxaliplatine ?
Phase III randomisée 7/2006-2/2010 RTE 50.4 Gy + 5FU IV CT adjuvante 5FU IV 4 cycles Adk Rectal Atteinte graisse +/-N+ R Chir RTE 50.4 Gy +5FU + oxaliplatine Folfox 6 m 8 cycles Bras contrôle : 5FU IV J1-5 et J29-33 Bras expérimental : 5FUc225 mg/m² J1-14 et J22-35 + oxaliplatine 50 mg/m² j1/8/22/29 Objectif principal :  SSP à 3 ans de 75 à 82%  1200 pts nécessaires, 1265 inclus. C. Roedel et al., ASCO 2011, LBA#3505 12

13 Cancer du rectum néo-adjuvant : AIO-04 Place de l’oxaliplatine ?
Bras contrôle Bras oxaliplatine n 624 613 Tox. Grades 3-4 (%) 22 23 Diarrhée Gr. 3-4 (%) 8 12 Résection R0 92 90 ypT0 13 18 ypN0 67 ypT0N0 12,8 16,5 (p=0,045)  Schéma adjuvant dans bras contrôle obsolète  Pas de résultat quant à objectif principal : SSP à 3 ans  Augmentation du taux de pRC dans cette étude grâce à l’oxaliplatine ? C. Roedel et al., ASCO 2011, LBA#3505 13

14 Cancer du rectum néo-adjuvant : EXPERT-C Place du cetuximab ?
Phase II randomisée CAPOX + cetuximab X4 Puis RTE 50.4 Gy CAPOX + cetuximab X 4 Adk Rectal Haut risque N=164 R Chir CAPOX X4 Puis RTE 50.4 Gy CAPOX X 4 60% (90) des tumeurs analysées KRAS et BRAF WT 15 tumeurs non analysées dont 8 en pCR Objectif principal : pCR (ou cCR) A. Dewdney et al., ASCO 2011, A3513 14

15 Cancer du rectum néo-adjuvant : EXPERT-C Place du cetuximab - résultats pts WT
Bras contrôle Bras cetuximab p n 44 46 RR après CT 50 70 0,038 RR après ARCC 72 89 0,028 cCR/pCR (%) 9/7 11/11 NS SSP 3 ans 77 80 SG 3 ans 81 96 0,035  Aucune différence significative sur population globale de l’étude  Bons résultats de survie sur population avec tumeur avancée  Phase III à prévoir ? A. Dewdney et al., ASCO 2011, A3513 15

16 Cancer du rectum néo-adjuvant : Le retour de la radiothérapie de contact ?
Phase III randomisée Danemark-Canada RTE 50.4 Gy + UFT + BOOST 2X5 Gy Adk Rectal T3-4 , <10cm MA, Clair.<5 mm, PS0-2 N=248 R RTE 50.4 Gy + UFT UFT 300 mg/m² et AF 22.5 mg p.o. les jours de RT Objectif principal : pCR Obj. Secondaires : TRG, R0, contrôle local, DFS,OS AK . Jokobsen et al., ASCO 2011, A3512 16

17 Cancer du rectum néo-adjuvant : Le retour de la radiothérapie de contact ?
Boost Pas de Boost p n pCR 22 20 NS R0 / T3 99 90 0,03 TRG +2 44 29 0,04 Tox / c.postop 25 19  Faisabilité confirmée  Résultats prometteurs sur contrôle local  Attendre l’analyse finale de l’étude AK . Jokobsen et al., ASCO 2011, A3512 17

18 Pas de morbidité post-op. accrue, curages ganglionnaires équivalents
Cancer du rectum néo-adjuvant : Intensifier la chimiothérapie pré-opératoire ? 3 phases II successives américaines, pas de randomisation Pas de CT Adk Rectal Stades II,III RTE 50.4 Gy + 5FU IV Folfox 2 cycles Chir Folfox 4 cycles CT pré-op 2 4 n 60 67 48 pCR 18 25 29 Pas de morbidité post-op. accrue, curages ganglionnaires équivalents J. Garcia-Aguilar et al., ASCO 2011, 3514 18

19 Cancer du rectum : Analyse poolée des essais FFCD 9203 et EORTC 22921
La radio-chimiothérapie néo-adjuvante est un standard de traitement pour les tumeurs T3 et T4 Elle permet un meilleur contrôle local mais pas d’effet évident sur la SSP et la SG. EORTC 1011 pts 50% CT adj. cT3 ou cT4, M0 < 15 cm de l’anus PS 0 ou 1 45 Gy +/- 5FU IV 1773 pts FFCD 762 pts 100% CT adj F. Bonnetain et al., ASCO 2011, A3506

20 Cancer du rectum : Analyse poolée des essais FFCD 9203 et EORTC 22921
Pré Op. RCT Pré op. RT P pCR 11% 4% < 0,0001 CL à 3 ans 92,3% 84,7% SSP à 3 ans 64,3% 60,6% 0,49 SG à 5 ans 66,3% 65,9% 0,66 Pas de corrélation entre pCR/CL et survies sans progression ou globale Seule la SSP est prédictive de la survie globale Peut-on garder le pCR/CL comme critère de jugement dans les études futures, impact sur la qualité de vie ? F. Bonnetain et al., ASCO 2011, A3506

21 Cancer du rectum néo-adjuvant : Etude RTOG 0247 Place de l’irinotecan ?
Phase II randomisée déjà présentée à ASCO 2008 RTE 50.4 Gy + Cape-Iri Adk Rectal T3-4 < 12 cm MA Folfox 4 9 cycles R Chir RTE 50.4 Gy +Cape-Oxali Cape- Iri : C = mg/m² 5j/7, I = 50 mg/m²hebdo X 4 Cape-oxali : C = 1650 mg/m² 5J/7, O = 50 mg/m² hebdo X5 Objectif principal : pCR Objectifs secondaires : SSP, SG, rechutes locale et à distance SJ.Wong et al., ASCO 2011, LBA#3517 21

22 Cancer du rectum néo-adjuvant : Etude RTOG 0247 Place de l’irinotecan ?
ARCC Cape -Iri ARCC Cape - Ox N 48/52 pRC 10.4% 20.8% SSP 4 ans 68% 62% SG 4 ans 85% 75% Rechute locorég. 4 ans 16% 18% Récidive à distance 24% 30% SPF ? 2% 6% SJ.Wong et al., ASCO 2011, LBA#3517

23 Cancer du rectum : synthèse
Pas de modification au schéma néo-adjuvant dans l’immédiat : le CAPE 50 reste le standard La capecitabine remplace définitivement le 5FU Pas de place pour l’oxaliplatine RTE de contact ? Cetuximab si WT ? Pas d’intérêt à se focaliser sur pRC, seule la SSP est corrélée à la SG. Pour augmenter la survie diminuer les récidives à distance : intensifier CT systémique ? bioT ?

24 TRAITEMENT ADJUVANT DES CANCERS COLIQUES
Cancers colorectaux TRAITEMENT ADJUVANT DES CANCERS COLIQUES  

25 Cancer colique adjuvant : Actualisation des données de l’étude NSABP-C-08
2673 pts entre sept et oct. 2006 m FOLFOX 6 – 6 mois (n=1 338) Etude de phase III NSABP-C-08 Stade II/III R m FOLFOX 6 – 6 mois + Bevacizumab -1 an (n=1 335) Stades II = 24,9% Objectif principal SSR à 3 ans Suivi médian = 55 mois (vs 36 en 2009) C. Allegra et al., ASCO 2011, A#3508 25

26 Cancer colique adjuvant : NSABP-C-08 Données actualisées
SSR 100 80 mFF Pts, 375 Evts mFF6+Bev 1335 Pts, 368 Evts HR=0.93, 95% CI ( ) P = 0.34 60 % vivants sans maladie 40 20 1180 1240 1036 1086 952 991 798 819 182 173 1 2 3 4 5 Années C. Allegra et al., ASCO 2011, A#3508 26

27 Cancer colique adjuvant : NSABP-C-08 Données actualisées
SG 100 80 60 mFF Pts, 224 décés mFF6+Bev Pts, 218 décés HR=0.96, 95% CI ( ) p= 0,64 % vivants 40 20 1268 1289 1205 1233 1135 1163 942 950 204 1 2 3 4 5 Années C. Allegra et al., ASCO 2011, A#3508 27

28 Cancer colique adjuvant : NSABP-C-08 Conclusion
Résultats : Pas de différence entre les stades II et stades III Effet positif du bevacizumab sur les 15 premiers mois en SSR mais plus ensuite Survie après rechute plus courte (p=0,052) C. Allegra et al., ASCO 2011, A#3508 28

29 Cancer colique adjuvant : Etude AVANT Analyse de sous-groupes
3451 pts entre dec et jun. 2006 FOLFOX 4– 6 mois (n=955) Phase III Stade II HR Stade III FOLFOX 4 – 6 mois + Bevacizumab -1 an (n=960) R XELOX – 6 mois + Bevacizumab -1 an (n=952) Stades II = 17% Objectif principal SSR à 3 ans Suivi médian = 48 mois T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509 29

30 Cancer colique adjuvant : Etude AVANT
SSR FOLFOX4 FOLFOX4 + Bev XELOX + Bev Evénements 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 FOLFOX4 (N=955) FOLFOX4 + Bev (N=960) XELOX + Bev (N=952) HR (95% CI) 1.17 (0.98, 1.39) 1.07 (0.90, 1.28) 6 18 30 36 42 48 12 24 Temps (mois) 54 60 66 72 T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509 30

31 SG interim. (ITT Stade III) Suivi médian 48 mois (range 0-66)
FOLFOX4 FOLFOX4 + Bev XELOX + Bev Evénements 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 FOLFOX4 (N=955) FOLFOX4 + Bev (N=960) XELOX + Bev (N=952) Evénements HR (95% CI) 115 (12%) 151 (16%) 1.31 (1.03, 1.67) 145 (15%) 1.27 (0.99, 1.62) 6 18 30 36 42 48 12 24 Temps (mois) 54 60 66 72 T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509 31

32 Cancer colique adjuvant : Etude AVANT Et après la rechute ?
Event-free rate FOLFOX4 FOLFOX4 + Bev XELOX + Bev 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 FOLFOX4 + Bev N=259 XELOX + Bev N=228 HR (95% CI) 1.23 ( 0.95, 1.60) 1.10 (0.84, 1.44) Recurrence/new occurrence 6 18 30 36 42 48 12 24 Time (months) 54 60 66 72 T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509 32

33 Cancer colique adjuvant : Etude AVANT Analyse de sous-groupes
Résultats : Pas d’effet positif du bevacizumab quels que soient les sous-groupes analysés : Sexe, âge, race Nombre de gg analysés, statut N1 ou N2 Stade II et stade III Rechutes là encore plus agressives T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509 33

34 Cancer colique adjuvant : Impact du bevacizumab
Deux études internationales concordantes Aucun intérêt du bevacizumab en situation adjuvante Quel que soit le sous-groupe analysé Rechute plus agressive ? Métastases non détectables => prise en charge plus tardive Maladie rendue plus agressive Pas d’administration de bevacizumab chez une partie des patients en rechute Inaccessibilité de la maladie résiduelle à la chimiothérapie par anti- angiogéniques T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509 34

35 Cancer colique adjuvant : Impact du bevacizumab
Études ancillaires en cours T. Andre et al., ASCO 2011, A#3509 35

36 Cancer colique adjuvant : stade II NSABP C05-06-07-08
3000 patients stade II haut (HR) et bas risque (BR) traités dans les études du NSABP 2009 pts traités par 5-FU et 901 par 5-FU+ oxaliplatine À 5 ans oxaliplatine Pas d’oxali DFS HR 81% 76% DFS BR 83% 80% OS HR 90% 87% OS BR 91% 89% Rapport bénéfice risque discutable et pas de consensus, comment avancer ? GA Yothers et al., ASCO 2011, A#3507 36

37 Cancer colique adjuvant : Phase II randomisée : étude FOxTROT
Traitements néo-adjuvants efficaces en Oncologie digestive (rectum, œsophage, estomac…) et le côlon ? Si KRAS wt 2 1 m FOLFOX 4 – 6 mois périop panitumumab Côlon T3 ht risque* T4 N=150 R R m FOLFOX 4 – 6 mois Post-op rien 1 1 * Définis par scanner : envahissement extramural > 5 mn D. Morton et al., ASCO 2011, A#3568 37

38 Cancer colique adjuvant : Phase II randomisée : étude FOxTROT
Résultats : 85% de la dose programmée administrée Tox Gr. 3/4 < 10% des pts Pas de différence de morbi-mortalité péri-op. /DMS Résection R0 90% vs 77% p=0,04 2 ypCR, 8 ypT2 (10/93) vs 1 pT2 (1/45) ypN0 60% vs pN0 49% Cette phase II randomisée confirme le concept de Néo-adjuvant Phase III en cours, en France Etude ECKINOXE en sept. 2011 D. Morton et al., ASCO 2011, A#3568 38

39 Cancer colique adjuvant : Analyse des patients traités par FOLFIRI+/- cétux dans l’étude NO147
FOLFIRI+ Cetux N=40 p DFS à 3 ans 66,7% 86,6% 0,04 SG à 3 ans 84% 92% Ces résultats ne permettent pas de conclure mais donnent envie de tester cette association dans le futur J Huang et al., ASCO 2011, A#3522 39

40 Cancers colorectaux CCR MÉTASTATIQUES  

41 CCRM : Mutation G13D et sensibilité aux anti-EGFR
Tumeurs KRAS Mutées G13D potentiellement sensibles au cetuximab ? (De Roock,JAMA 2010) Comparaison à partir des pts d’OPUS et CRYSTAL 83 pts avec mutation G13D sur 533 patients KRASmt soit 6% des pts Cetux Pas Cetux p RR (%) 40 22 0,07 SSP (mois) 7,4 6 0,1 SG (mois) 15,4 14,7 0,37 Pas de certitude mais une piste à confirmer à partir des autres essais disponibles ? S. Tejpar et al., ASCO 2011, A#3511 41

42 CCRM : EGFR, C-met et IGF1-R : 3 cibles, 3 molécules !
Pmab : panitumumab, AMG102 (anti-HGF/Cmet), AMG479 (anti-IGF1-R) 142 pts, IP 0-1, 1ère ligne Pmab N=48 Pmab + AMG102 N=48 Pmab + AMG479 N=46 RP (%) 21 31 22 SD (%) 35 40 39 PD (%) 33 23 PFS (mois) 3.7 5.2 5.3 Tox. Gr 3/4 (%) 54 79 72 Seule la combinaison Pmab + AMG 102 remplit les critères d’amélioration de la réponse Pas de corrélation évidente entre IHC c-met et efficacité C. Eng et al., ASCO 2011, A#3500 42

43 Pas de place pour les anti-IGF1-R dans le CCRm !
CCRM : EGFR et IGF-1R plus chimiothérapie : le mieux est l’ennemi du bien ? Dalotuzumab : Ac monoclonal anti-IGF1-R Pts avec CCRM, KRAS WT en dernière ligne Objectifs améliorer PFS et SG en combinaison avec cetuximab-irinotecan Etude stoppée à 345 pts inclus pour manque d’efficacité Cetux + Iri + D hebdo N=116 Cetux + Iri + D biw. N=117 Cetux + Iri + placebo N=111 PFS (mois) 3.3 5.4 5.6 SG (mois) 10.8 11.6 14 Une phase II avec l’anti-IGF1-R, le figitumumab a aussi rapporté des résultats décevant s (A#3525, C. Becerra ) Pas de place pour les anti-IGF1-R dans le CCRm ! D. Watkins et al., ASCO 2011, A#3501 43

44 Étude PRIME : FOLFOX4 + panitumumab en traitement de 1ère ligne
Étude de phase III, randomisée et menée en ouvert FIN DU TRAITEMENT FOLFOX4 + panitumumab (6 mg/kg/2 sem.) (n = 593) KRAS CCRm non antérieurement traité (n = 1 183) Suivi à long terme R1:1 FOLFOX4 (n = 590) Critère principal : SSP (relecture par un comité indépendant) JY. Douillard et al., ASCO 2011, A#3510 44

45 Étude PRIME : FOLFOX4 + panitumumab en traitement de 1ère ligne
Répartition des patients dans chaque bras de traitement et selon leur statut KRAS Patients éligibles (n = 1 378) Non-inclusion (ne remplissent pas les critères) (n = 195) Patients randomisés (n = 1 183) FOLFOX4 + panitumumab 6 mg/kg (n = 593) FOLFOX4 (n = 590) Échantillon tumoral disponible et KRAS évalué (n = 546) Échantillon tumoral disponible et KRAS évalué (n = 550) KRAS sauvage FOLFOX4 + panitumumab (n = 325) KRAS muté FOLFOX4 + panitumumab (n = 221) KRAS sauvage FOLFOX4 (n = 331) KRAS muté FOLFOX4 (n = 219)  Statut KRAS évalué prospectivement et disponible pour 93 % de la population de l’étude 60 % (n = 656) de patients KRAS sauvage 40 % (n = 440) de patients KRAS muté JY. Douillard et al., ASCO 2011, A#3510 45

46 Étude PRIME : FOLFOX4 + panitumumab en traitement de 1ère ligne
N=656 KRAS WT Folfox + Pmab Folfox p RR (%) 57 48 0,018 SSP (mois) 10 8.6 0,009 SG (mois) 23.9 19.7 0,17 Impact sur SG de l’utilisation en 2ème ligne ou plus d’anti-EGFR dans le bras FOLFOX JY. Douillard et al., ASCO 2011, A#3510 46

47 CCRM : Etude AIO KRK-0306 FOLFIRI + cetuximab ou bevacizumab chez KRAS MT
Phase III frontale initiée en 2006 Amendement en 9/2008 avec exclusion des KRAS MT FOLFIRI + cetux. CCRM 1ère ligne KRAS MT N= 96 R FOLFIRI + beva. Cetux Beva n 41 46 RR 44 48 SSP 7,5 8,9 SG 21,1 16,8 S. Stintzing et al., ASCO 2011, A3575 47

48 CCRM : Intérêt de l’erlotinib dans le traitement d’entretien ?
Phase III randomisée nordique Bevacizumab 7,5 mg/kg /3s. CCRM 1ère ligne 18 semaines CT+Beva Non progressifs N=249 R Beva + erlotinib 150mg/j p.o. Chimiothérapie initiale 73% à base d’oxaliplatine Objectif principal : SSP Échec de l’erlotinib : médiane SSP 5,9 vs 4,2 mois (p=0,24) sur 162 pts randomisés en analyse intermédiaire A. Johnsspn et al., ASCO 2011, A3526 48

49 CCRM : Intérêt de l’enzastaurine dans le traitement d’entretien ?
Phase II randomisée double aveugle Enzastaurine : inhibiteur orale de sérine/thréonine kinase LV5FU2 + Beva . CCRM 1ère ligne 6 cycles CT+Beva Non progressifs N=107 R LV5FU2 + Beva + enzas. Objectif principal : PFS après randomisation Échec : sur 107 pts randomisés, médiane SSP 8,1 vs 5,8 p=0,86 Arrêt du développement dans cette indication ? R. Wolff et al., ASCO 2011, A3527 49

50 Métastases opérables de CCRm : Intérêt du PET-scan dans le bilan pré-opératoire ?
2 PET, n= 270 404 patients Métastases opérables R Pas de PET, n= 134 1 49 PET +  20 modif de traitement (7,6% dont 4,9% chir. inutile)  29 pas de modif. (25 FP) Changement de stratégie thérapeutique < 8% après PET-scan (18 à 40% dans la littérature mais sans randomisation) Peut on se passer de PET-scan dans une de ses deux principales AMM dans le CCRm ? C. Moulton et al., ASCO 2011, A#3520 50

51 CANCERS ŒSO-GASTRIQUES
Tumeurs digestives CANCERS ŒSO-GASTRIQUES

52 Estomac adjuvant CLASSIC - XELOX post-op.
La chimiothérapie adjuvante des cancers gastriques : Au Japon : standard = S1, efficace (vs rien) Sakuramoto S et al. NEJM 2007 En Occident : non standard mais méta-analyse GASTRIC positive, JAMA 2010 Rien Phase III Estomac ou JEG Stades II & III Curage D2 N = 1035 R Capécitabine – Oxaliplatine C :1000 mg/m2 x 2 /j x 14j – O : 130 mg/m2 8 cycles toutes les 3 semaines A Phase III Study Comparing Adjuvant Chemotherapy Consisting of Capecitabine/Oxaliplatin vs Surgery Alone in Patients With Stage II (T1N2, T2N1, T3N0), IIIa (T2N2, T3N1, T4NO), and IIIb (T3N2) Gastric Adenocarcinoma To demonstrate that capecitabine/oxaliplatin as adjuvant chemotherapy is superior to observation alone in terms of 3 year disease-free survival (DFS) rate in chemotherapy-naïve patients who underwent potentially curative resection for gastric cancer. Drug: Capecitabine1,000 mg/m² twice daily. Film coated tablets of 500 mg, 150mg.Drug: OxaliplatinIV infusion, 130mg/m² Objectif principal : SSR 3 ans Y. Bang et al., ASCO 2011, LBA 4002

53 Estomac adjuvant CLASSIC - XELOX post-op.
Âge : 56 ans ; Nombre GG examinés : 42 ; N+ 90% Toxicité XELOX : Grade 3/4 : 54% et EIG : 14% (spectre et fréquence classiques) Seul effet secondaire G 3 / 4 fréquent : neutropénie (22%) Efficacité : Suivi médian 34,4 mois XELOX N = 520 Rien N = 515 SSR à 3 ans 74% 60% HR 0.56; 95CI 0.44 – 0.72; p < 0,0001 SG : données non matures A Phase III Study Comparing Adjuvant Chemotherapy Consisting of Capecitabine/Oxaliplatin vs Surgery Alone in Patients With Stage II (T1N2, T2N1, T3N0), IIIa (T2N2, T3N1, T4NO), and IIIb (T3N2) Gastric Adenocarcinoma To demonstrate that capecitabine/oxaliplatin as adjuvant chemotherapy is superior to observation alone in terms of 3 year disease-free survival (DFS) rate in chemotherapy-naïve patients who underwent potentially curative resection for gastric cancer. Drug: Capecitabine1,000 mg/m² twice daily. Film coated tablets of 500 mg, 150mg.Drug: OxaliplatinIV infusion, 130mg/m² Bénéfice en SSR pour tous les sous-groupes (facteurs de stratification) : âge, stade, sexe, pN Y. Bang et al., ASCO 2011, LBA 4002

54 Estomac adjuvant CLASSIC - XELOX post-op.
DFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 3 year DFS 6 12 18 24 30 36 42 48 XELOX, n=520 Observation, n=515 HR=0.56 (95% CI ) P<0.0001 74% 60% ITT population;DFS=disease-free survival Median follow-up 34,4 months (range 16-51) Time (months) No. left XELOX 520 443 410 333 246 166 74 30 10 Obs. 515 414 352 286 209 147 58 22 6 A Phase III Study Comparing Adjuvant Chemotherapy Consisting of Capecitabine/Oxaliplatin vs Surgery Alone in Patients With Stage II (T1N2, T2N1, T3N0), IIIa (T2N2, T3N1, T4NO), and IIIb (T3N2) Gastric Adenocarcinoma To demonstrate that capecitabine/oxaliplatin as adjuvant chemotherapy is superior to observation alone in terms of 3 year disease-free survival (DFS) rate in chemotherapy-naïve patients who underwent potentially curative resection for gastric cancer. Drug: Capecitabine1,000 mg/m² twice daily. Film coated tablets of 500 mg, 150mg.Drug: OxaliplatinIV infusion, 130mg/m² L’efficacité de la chimiothérapie adjuvante des cancers gastriques est confirmée pour l’Asie. Renforce l’option thérapeutique d’une chimiothérapie adjuvante en Occident si une chimiothérapie péri-opératoire n’a pas été faite et si une radiochimio. post-op. n’est pas indiquée. Y. Bang et al., ASCO 2011, LBA 4002

55 Estomac adjuvant CALGB 80101 - Radiochimio. post-op
Estomac adjuvant CALGB Radiochimio. post-op. : moderniser le « Mac Donald » ? Rappel : J. Mac Donald et al., NEJM 2001 FUFOL / RCT 5FU / FUFOL x 2 vs rien : SG 36 vs 27 mois et SSR 30 vs 19 mois FUFOL (1 cure) - RCT (45 Gy - 5FUc) – FUFOL (2 cures) Phase III Estomac ou JEG N = 546 (2003 – 2009) R Stratification : âge, sexe, race, PS, T, N, curage Objectif principal non précisé (a priori DFS) Tox : Neutropénies / diarrhée / mucite… ECF (1 cure)- RCT (45 Gy - 5FUc) – ECF (2 cures) Objectif principal : Survie Globale C. S. Fuchs et al., ASCO 2011, LBA 4003

56 Estomac adjuvant CALGB 80101 - Radiochimio. post-op
Estomac adjuvant CALGB Radiochimio. post-op. : moderniser le « Mac Donald » ? Âge : 59 ans 40 à 50% : moins de 15 GG examinés… 15% de déviations majeures Traitement complet reçu : 75% (FUFOL) et 69% (ECF) Efficacité : RCT / ECF RCT / FUFOL SG SG à 3 ans 37,8 mois 52% 36,6 mois 50% HR, 1.03; 95CI, 0.80 – 1.34; p = 0,8 SSR SSR à 3 ans 28 mois 47% 30 mois 46% HR, 1.00; 95CI, 0.79 – 1.27; p = 0,99 Stratification : âge, sexe, race, PS, T, N, curage Objectif principal non précisé (a priori DFS) Tox : Neutropénies / diarrhée / mucite… C. S. Fuchs et al., ASCO 2011, LBA 4003

57 Estomac adjuvant CALGB 80101 - Radiochimio. post-op
Estomac adjuvant CALGB Radiochimio. post-op. : moderniser le « Mac Donald » ? Toxicité : RCT / ECF RCT / FUFOL p Toxicités Gr. 4 Diarrhée / mucite / DC 26% 7% - 7% - < 1% 40% 15% - 15% - 3% < 0,001 La modernisation du « Mac Donald » :  Améliore la tolérance  Mais pas l’efficacité… Lorsqu’une RCT post-op. est indiquée ne plus faire la V1… faire une V2. (ECF pour les USA… LV5FU2 selon le TNCD pour les français ?) Stratification : âge, sexe, race, PS, T, N, curage Objectif principal non précisé (a priori DFS) Tox : Neutropénies / diarrhée / mucite… C. S. Fuchs et al., ASCO 2011, LBA 4003

58 Estomac métastatique GATE - phase II : le 5FU garde sa place.
Rappel Docetaxel et Oxaliplatine : cytotoxiques « modernes » efficaces 5FU : « ancien » efficace Capecitabine : équivalent au 5FU (schémas ECF = ECX ; FP = XP) TE : Docetaxel - Oxa TE (/ 3 sem.) : T : 75 mg/m2 E : 130 mg/m2 Phase II 1ère ligne M+ ou LA N = 254 TEX (/ 3 sem.) : T : 50 mg/m2 E : 100 mg/m2 X : 625 mg/m2 x 2/j TEX : Docetaxel – Oxa - Cape R TEF (/ 2 sem.): T : 50 mg/m2 E : 85 mg/m2 5FU : AF 400 mg/m2 puis 5FU 2400 mg/m2 46h TEF : Docetaxel – Oxa – 5FU Equivalent de TFOX, FLOT… Objectif principal : TTP E. Van Cutsem et al., ASCO 2011, LBA 4018

59 Estomac métastatique GATE - phase II : le 5FU garde sa place.
TEX TEF n 78 82 88 RR 23% 25,6% 46,6% Tox Gr. 3/4 DC toxique 77% 5% 67% 13,4% ! 61% 3,4% TTP (mois) 4,5 5,6 7,7 OS (mois) 9 11,3 14,6 Meilleurs résultats de survie et réponse Meilleure tolérance Le 5FU oral ne peut pas substituer systématiquement le 5FU IV L’association Docetaxel – Oxaliplatine – 5FU est efficace (ph. II) et mérite d’être évaluée en phase III E. Van Cutsem et al., ASCO 2011, LBA 4018

60 Estomac métastatique Cetuximab & cancer gastrique : phase II – 1ère ligne
DOCOX Docetaxel 60 mg/m2 + Ox : 130 mg/m2 / 3 semaines Phase II Estomac ou JEG Stade IV N = 150 R DOCOX + cetuximab Cetux : 400 mg/m2 puis 250 mg/m2 hebdo Objectif principal : SSP D.A. Richards et al.,ASCO 2011, LBA 4015

61 Estomac métastatique Cetuximab & cancer gastrique : phase II – 1ère ligne
DOCOX + Cetux DOCOX SSP 5,1 mois 4,7 mois HR, 1.00; 95CI, 0.79 – 1.27; p = 0,99 SG 1 an SG méd Tx RO 32% 8,5 mois 29% 40% 9 mois 24% Neutro. NF Diarrhée Fatigue 17% 15% 44% 12% 10% Pas de preuve d’efficacité du cetuximab en association au schéma DOCOX Attendre résultats de l’étude de phase III EXPAND (XP +/- cetux) D.A. Richards et al.,ASCO 2011, LBA 4015

62 Estomac métastatique 2ème ligne : l’intérêt enfin démontré
La chimiothérapie de 2ème ou 3ème ligne des cancers gastriques : En pratique : 30 à 50% des patients traités en L1 ont une L2 Pas d’étude de phase III démontrant son intérêt BSC N = 65 Phase III 1 ou 2 lignes de CT (5FU / Platine) PS 0 ou 1 N = 193 Chimio. 2de ligne : Jusqu’à PD Docetaxel 60mg/m2 /3 sem. Ou Irinotecan 150mg/m2 /2 sem. R 2:1 Chimio + BSC N = 128 Stratification : PS, nbre de lignes de CT Objectif principal : Survie Globale CS. H. Park et al., ASCO 2011, LBA 4004

63 Estomac métastatique 2ème ligne : l’intérêt enfin démontré
SG SLC + BLC 5.1mo BSC alone 3.8mo Log-rank P=0.009 Median f/u (95% CI): 17 mo (16-18 mo) Median 95% CI 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 6 12 18 HR=0.56 (95% CI ) P<0.0001 Time (months) Survival probability 74% : 1 ligne antérieure - 54% : PS 0 Stratification : PS, nbre de lignes de CT Mortalité à 30 J (toute cause) : 3% vs 4% Bénéfice pour tous les sous-groupes prédéfinis : âge, sexe, PS, nombre de lignes antérieures, nombre de sites méta, taux Hb, réponse à la chimio antérieure. Chimio. ultérieure, ≥ 3ème ligne : 40% vs 22% p = 0,011 Pas de données de qualité de vie… CS. H. Park et al., ASCO 2011, LBA 4004

64 Estomac métastatique 2ème ligne : l’intérêt enfin démontré
Chimio + BSC N = 128 BSC N = 65 SG 5,1 mois 3,8 mois HR, 0.63; 95CI, 0.47 – 0.86; p = 0,009 La chimiothérapie de 2ème (et 3ème ligne) dans le cancer gastrique est validée (pour les malades en bon état général préalablement traités par 5FU et Platine) Stratification : PS, nbre de lignes de CT Mortalité à 30 J (toute cause) : 3% vs 4% CS. H. Park et al., ASCO 2011, LBA 4004

65 Estomac métastatique Anti-VEGFR - phase II en 3ème ligne.
HTA Sd Main-Pied Apatinib : TKI anti VEGFR2 Objectif : SSP SSP (Mois) RO (%) SG Tox 1,4 2,5 16% 3,2 p<0,0001 13% 4,3 50% 3,7 6% 4,8 27% Placebo Phase II 3ème ligne M+ ou LA PS 0 - 1 N = 141 Apatinib 425 mg x 2 /j R Apatinib 850 mg /j Après les Ac anti-VEGF… Les TKI anti-VEFGR dans le cancer gastrique : l’apatinib efficace et toléré (ph. II) Bientôt une phase III ? J. Li et al., ASCO 2011, LBA 4019

66 Estomac biomarqueurs HER2 : caractéristiques & intérêt pronostique
Rappel : surexpression HER2 (TOGa) 3665 tumeurs gastriques métastatiques testées 810 tumeurs HER2+ = 22% Cardia 33% - Estomac 21% Intestinal 32% - Diffus 6% En savoir plus : Fréquence dans les formes M0 ? Fréquence dans les T. œsophagiennes ? Valeur pronostique ? ASCO 2011, LBA

67 Estomac biomarqueurs HER2 : caractéristiques & intérêt pronostique
# 4012 H.H. Yoon et al. (USA) # 4013 M. Terashima et al. (Japon) # 4014 M.A. Shah Localisation Œsophage JEG (2/3) Estomac Stade Localisés (opérés) Métastatique N 713 829 338 Méthode IHC +/- FISH IHC +/- DISH IHC + ISH Fréquence 17% 13,6% 20% Intestinal : 29% Diffus : 8% Pronostic Pas d’impact Pronostic > en univarié Fréquence confirmée (inférieure en Asie ?) même aux stades M0 Pas de mauvais pronostic ASCO 2011, LBA

68 Tumeurs digestives TUMEURS ENDOCRINES

69 Sunitinib 37,5 mg/j p.o. en continu
Tumeurs endocrines pancréatiques Phase III - Sunitinib vs placebo (actualisation) Critères d’inclusion Carcinome endocrine pancréatique Bien différencié (OMS) Progressif dans les 12 mois (RECIST) Inaccessible à un traitement curatif Stratifiés par région : Europe, Asie, Amérique, Australie Sunitinib 37,5 mg/j p.o. en continu (n=86) R Placebo (n=85) Objectif principal :  Survie sans progression Objectifs secondaires :  Survie globale,  Taux de réponse RECIST,  Durée des réponses,  Tolérance E. Raymond et al., ASCO 2011, A4008

70 Survie sans progression
Tumeurs endocrines pancréatiques Phase III - Sunitinib vs placebo (actualisation) Survie sans progression ASCO 2010 ASCO 2011 Evaluation investigateurs Revue centralisée N=160 (93.6%) SSP médiane Sunitinib : 11,4 mois Placebo : 5,5 mois SSP médiane Sunitinib : 12,6 mois Placebo : 5,8 mois HR 0,418 p=0,0001 HR 0,315 p=0,000015 E. Raymond et al., ASCO 2011, A4008

71 SG médiane non atteinte
Tumeurs endocrines pancréatiques Phase III - Sunitinib vs placebo (actualisation) Survie globale ASCO 2010 ASCO 2011 SU : 9 décès Placebo : 21 décès SG médiane non atteinte 6/2010 SU/placebo : 34/39 décès SG médiane Sunitinib : 30,5 mois Placebo : 24,4 mois HR 0,409 p=0,02 HR 0,737 p=0,1926 E. Raymond et al., ASCO 2011, A4008

72 Everolimus ± octreotide (n=207) Survie sans progession médiane (mois)
Tumeurs endocrines pancréatiques Phase III – RADIANT-3 - Everolimus vs placebo (actualisation) Carcinome endocrine pancréatique Bien différencié En progression Everolimus ± octreotide (n=207) R Placebo ± octreotide (n=203) Survie sans progession médiane (mois) Everolimus Placebo HR (IC95) Global 11,0 4,6 0,35 (0,27-0,45) Avec SSA* 11,4 3,9 0,40 (0,29-0,56) Sans SSA* 10,8 0,35 (0,24-0,50) Everolimus > placebo SSA avant et/ou pendant : aucune influence * Somatostatines analogues J.R. Strosberg et al., ASCO 2011, A4009 M.H .Shah et al., ASCO 2011, A4010

73 Tumeurs carcinoïdes RADIANT-2 – Phase III (actualisation)
Everolimus + octreotide LAR (n=216) TE carcinoïdes bien différenciées Syndrome carcinoïde En progression R Placebo ± octreotide LAR (n=213) Survie sans progession médiane (mois) Everolimus Placebo HR p Global 16,4 11,3 0,77 0,026 CgA > 2N 13,9 8,4 0,66 0,003 CgA ≤ 2N 31,3 20,1 0,74 0,14 Everolimus > placebo CgA = facteur pronostique et prédictif ? J.C. Yao et al., ASCO 2011, A4011

74 Cancers des voies biliaires
Tumeurs digestives Cancers des voies biliaires

75 Traitement adjuvant des ampullomes Etude ESPAC 3 (v2)
Phase III randomisée FUFOL Mayo x6 n=101 Ampullome opéré à visée curative R0 ou R1 (stratification) GEM 1000 mg/m2 J1+8+15, J1=J28 x6 n=98 R N+ : 57% R0 : 91% Surveillance n=105 Objectif principal : Survie globale (chimio. vs surveillance) J.P. Neoptolemos et al., ASCO 2011, LBA 4006

76 Traitement adjuvant des ampullomes Etude ESPAC 3 (v2)
Surveillance Chimio SG médiane (mois) 43 57,1 HR = 0,85 p=0,32 Cox : p=0,16 SG médiane patients R0 (mois) 45,1 58,4 HR=0,78 p=0,17 Cox : p=0,057 Objectif principal non atteint La surveillance reste le standard Discuter CT adjuvante si R0 ? J.P. Neoptolemos et al., ASCO 2011, LBA 4006

77 ADK des voies biliaires avancés GEMOX + erlotinib
Phase III randomisée CholangioK (67%) K vésicule (31%) Ampulome (2%) LAD ou M+ L1 GEMOX n=133 R GEMOX + erlotinib n=135 Objectif principal : SSP H.Y. Lim et al., ASCO 2011, LBA 4032

78 ADK des voies biliaires avancés GEMOX + erlotinib
p % RO 17,8 34,4 < 0,05 SSP médiane (mois) 4,2 5,8 0,08 SSP CholangioK 3,0 5,9 0,0049 SG médiane (mois) 9,5 0,6 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Objectif principal non atteint GEMOX reste le standard Cum survival GEMOX-Tarceva (n=135) GEMOX (n=133) 0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 H.Y. Lim et al., ASCO 2011, LBA 4032 Temps (mois)

79 CANCERS PANCRÉATIQUES
Tumeurs digestives CANCERS PANCRÉATIQUES

80 ADK pancréatiques avancés GEMCITABINE + S1
Phase II randomisée GEM (1000 mg/m2 J1+8) + S1 (160 mg/m2 J1-14, J1=J21) n=59 LA (25%) ou M+ OMS 0-2 L1 R GEM (1000 mg/m2 J1+8+15, J1=J28) n=53 Objectif principal : taux de réponses objectives Y. Omuro et al., ASCO 2011, A4029

81 ADK pancréatiques avancés GEMCITABINE + S1
GEM + S1 GEM p % RO 28,3 6,8 0,005 % RO + SD 64,2 44,1 TTP médiane (mois) 6,0 4,7 0,001 SG médiane (mois) 13,9 8,3 0,033 Survie globale 1.0 0.8 GEM + S1 > GEM (réponse, survie) A confirmer dans une étude de phase III GEM + S1 0.6 Estimated probability (%) 0.4 0.2 GEM 0.0 6 12 18 24 30 36 Months Y. Omuro et al., ASCO 2011, A4029

82 ADK pancréatiques métastatiques Essai GEST : GEMCITABINE et/ou S1
Phase III randomisée GEM 1000 mg/m2 J q4w n=277 Stade IV OMS 0-1 L1 S1 80 à 120 mg/j J1-28 q6w n=280 R GEM 1000 mg/m2 J1+8 + S1 60 à 100 mg/j J1-14 q3w n=275 Objectif principal : Survie globale S1 vs GEM : non-infériorité GEM-S1 vs GEM : supériorité T. Ioka et al., ASCO 2011, A4007

83 ADK pancréatiques métastatiques Essai GEST : GEMCITABINE et/ou S1
GEM + S1 SSP médiane (mois) 4,1 3,8 5,7 S1 vs GEM : HR=1,09 p=0,02 GEM-S1 vs GEM : HR=0,66 p<0,01 SG médiane (mois) 8,8 9,7 10,1 S1 vs GEM : HR=0,96 p<0,001 GEM-S1 vs GEM : HR=0,88 p=0,15 S1 non inférieur à GEM avec meilleure tolérance Tendance non significative en faveur de GEM-S1 avec amélioration de la QoL T. Ioka et al., ASCO 2011, A4007

84 ADK pancréatiques métastatiques GEMCITABINE + erlotinib + MK-0646
MK-0646 : Ac monoclonal anti IGF-1R Phase II randomisée Résultats préliminaires GEM 1000 mg/m2 3 sem/4 + MK mg/kg/sem n=20 Stade IV OMS 0-1 L1 R GEM + E 100 mg/j + MK mg/kg/sem n=23 Cross-over à la progression GEM + E n=10 Objectif principal : SSP M.M . Javle et al., ASCO 2011, A4026

85 ADK pancréatiques avancés GEMCITABINE + erlotinib + MK-0646
GEM + MK GEM + E + MK GEM + E % RO 20 25 10 SSP médiane (sem) 17 8 p=0,0425 SG médiane (sem) 56 38 34 Analyse intermédiaire Tolérance acceptable Résultats encourageants pour GEM + MK-0646 M.M . Javle et al., ASCO 2011, A4026

86 ADK pancréatiques métastatiques Gemcitabine + erlotinib ± panitumumab
Double inhibition de la voie EGFR ? (données précliniques encourageantes) Phase II randomisée GEM 1000 mg/m2 3 sem/4 + E 100 mg/j + Pmab 4 mg/kg/2 sem n=46 M+ OMS 0-1 L1 R GEM + E n=46 Objectif principal : Survie globale G.P. Kim et al., ASCO 2011, A4030

87 ADK pancréatiques métastatiques Gemcitabine + erlotinib ± panitumumab
GPE GE Tox. non hémato/cutanée gr 3 61/28 31/9 p=0,003/0,03 % RO 6,5 8,7 PFS médiane (mois) 3,7 2,0 HR = 0,77, p = 0,21 SG médiane (mois) 8,4 4,2 HR = 0,70, p = 0,14 Overall Survival 100 HR= 0,70 (95% Cl: 0,43 – 1,14) Log-Rank p=0,14 80 A évaluer en phase III ? 60 % Alive 40 20 PGE (n=46), Median = 8,4 mos. GE (n=46), Median = 4,2 mos. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Follow-up (months) G.P. Kim et al., ASCO 2011, A4030

88 ADK pancréatiques avancés Etude BAYPAN : Gemcitabine + Sorafenib
Phase III randomisée, double-aveugle GEM (Burris) + Sorafenib (800 mg/j) n=52 LA ou M+ OMS 0-2 L1 R GEM + Placebo n=52 Objectif principal : SSP (médiane 3 => 6 mois) A. Goncalves et al., ASCO 2011, A4028

89 ADK pancréatiques avancés Etude BAYPAN : Gemcitabine + Sorafenib
GEM + S GEM p % RO 25 19 PFS médiane (mois) 3,8 5,6 0,06 SG médiane (mois) 8,5 9,2 0,01 PFS 1 0.8 Essai négatif 0.6 PFS probability 0.4 0.2 Stratified Log-Rank : p=0.601 2 4 6 8 10 12 Months after randomization A. Goncalves et al., ASCO 2011, A4028

90 ADK pancréatiques métastatiques Gemcitabine + AGS-1C4D4
PSCA prostate stem cell antigen protéine de surface exprimée par cellules tumorales AGS-1C4D4 : Ac monoclonal humain anti PSCA Phase II randomisée, 55 centres GEM (Burris) n=63 M+ OMS 0-1 L1 1 - 2 R GEM + AGS-1C4D4 (48 mg/kg puis 24 mg/kg/3 sem) n=133 Objectif principal : SG à 6 mois (45 => 65 %) B.M. Wolpin et al., ASCO 2011, A4031

91 ADK pancréatiques métastatiques Gemcitabine ± AGS-1C4D4
Pourcentage de survie globale à 6 mois Tous PSCA+ PSCA- GEM 44,4 57,1 31,6 GEM + A 60,9 79,1 42,9 0,016 0,03 0,21 PSCA = facteur prédictif et pronostique ? A évaluer en phase III chez les patients PSCA+ ? B.M. Wolpin et al.,ASCO 2011, A4031

92 Pancréas : biomarqueurs Enfin des facteurs prédictifs du bénéfice de la gemcitabine ?
Transport Human equilibrative nucleoside transporter 1 (hENT1) Métabolisme Déoxycytidine kinase (dCK) Synthèse de l’ADN RRM1 A. Maréchal et al., ASCO 2011, A4024

93 Chez les patients n’ayant pas reçu de gemcitabine (n=191)
Pancréas : biomarqueurs Enfin des facteurs prédictifs du bénéfice de la gemcitabine ? Analyse en IHC sur TMA de l’expression de hENT1, dCK, RRM1 434 pts opérés d’un ADK pancréatique : 142 pts (32,7%) : pas de traitement adjuvant 243 pts (56%) : gemcitabine 49 pts (11,3%) : autre chimiothérapie adjuvante Objectif principal : SG Chez les patients n’ayant pas reçu de gemcitabine (n=191) Pas d’impact de l’expression de hENT1, dCK et RRM1 sur la SG en analyse uni- et multivariée A. Maréchal et al., ASCO 2011, A4024

94 Analyse multivariée chez les patients traités par gemcitabine (n=243)
Pancréas : biomarqueurs Enfin des facteurs prédictifs du bénéfice de la gemcitabine ? Analyse multivariée chez les patients traités par gemcitabine (n=243) Variables HR 95% CI p-value hENT1 Low/moderate High 1 0.37 <0.0001 dCK Low Moderate/high 0.55 0.012 RRM1 0.75 0.343 Interaction significative entre hENT1 et dCK et le traitement par gemcitabine Surexpression de hENT1 et dCK : marqueurs prédictifs du bénéfice de la gemcitabine en adjuvant Début du traitement adjuvant personnalisé du cancer du pancréas ? A. Maréchal et al., ASCO 2011, A4024

95 Tumeurs digestives CHC

96 CHC avancé Etude SUN 1170 : Sunitinib vs sorafenib ?
Sunitinib: 37,5 mg/j N=530 Phase III CHC avancé Child-Pugh A, PS 0/1 Pas de CT antérieure N=1074 R Sorafenib: 400 mg X 2/j N=544 Stratification selon : Zone géographique (Asie vs hors Asie) TACE antérieure (≤ ou > 3) Envahissement vasculaire/extra-hép (oui/non) Essai de supériorité/non-infériorité Essai stoppé précocement pour cause de toxicité accrue Objectif principal : SG ( 600 pts prévus dans chaque bras) Objectifs secondaires : SSP, TTP, tolérance A. Cheng et al., ASCO 2011, A4000

97 CHC avancé Etude SUN 1170 : Sunitinib vs sorafenib ?
Caractéristiques cliniques Sunitinib (n=529) Sorafenib (n=544) Âge médian (ans) 59 Asiatique (%) 76 75 Homme (%) 82 84 PS 0 (%) 53 ≤ 3 séances TACE (%) > 3 séances TACE (%) 16 83 17 Envahissement vasculaire et/ou extra-hépatique (%) 79 Infection HBV/HCV (%) 55/21 53/22 Dose intensité médiane (%) 67 71 ≥ 1 réduction de dose (%) 48 69 ≥ 1 interruption de dose (%) 56 A. Cheng et al., ASCO 2011, A4000

98 CHC avancé Etude SUN 1170 : Sunitinib vs sorafenib ?
Tolérance Sunitinib (n=526) Sorafenib (n=541) Toxicité grade 3-4 (%) thrombopénie neutropénie SMP Diarrhée Asthénie Hémorragie 30 25 13 7 6 10 5 3 21 9 4 Décès toxique (%) 1 Plus de toxicité dans le bras Sunitinib A. Cheng et al., ASCO 2011, A4000

99 CHC avancé Etude SUN 1170 : Sunitinib vs sorafenib ?
SG Sorafenib Median 10.2 months (95%CI: ) 1.0 Sunitinib Median 7.9 months (95% CI: ) 0.8 HR=1.30 (95% CI: ) P<0.0010 0.6 OS Probability (%) 0.4 0.2 0.0 5 10 15 20 25 30 35 40 Time (months) Infériorité du sunitinib chez les pts asiatiques et non asiatiques A. Cheng et al., ASCO 2011, A4000

100 CHC avancé Etude SUN 1170 : Sunitinib vs sorafenib ?
Efficacité Sunitinib (n=529) Sorafenib (n=544) HR (IC95%) p SG médiane (mois) hépatite B 7,9 7,6 10,2 8,0 1,30 (1,13-1,50) 1,10 (0,92-1,33) 0,0010 0,171 SSP médiane (mois) 3,6 3,0 1,1 3 (0,99-1,30) 0,121 TTP médian (mois) 4,1 3,8 1,13 (0,98-1,31) 0,168 Taux de réponse (%) Stabilisation (%) 6 44 45 - Sunitinib non supérieur au sorafenib qui reste le standard des CHC avancés A. Cheng et al., ASCO 2011, A4000

101 CHC avancé Etude GIDEON ou le sorafenib dans la vraie vie
Etude prospective observationnelle multicentrique de CHC traités par sorafenib, ayant pour objectifs : Principal : tolérance Secondaires : efficacité, durée ttt, méthodes d’évaluation, diagnostic et suivi, co-morbidités (données démograghiques/maladie/traitement) étude de sous-groupes de patients pour lesquels peu de données sont disponibles (insuffisance hépatique, Child-Pugh B) Depuis Jan pts inclus (39 pays) Données issues de la 2ème analyse intermédiaire 1571 pts évalués pour la tolérance 1612 pts évalués pour l’efficacité JA. Marrero et al., ASCO 2011, A4001

102 CHC avancé Etude GIDEON ou le sorafenib dans la vraie vie
Child-Pugh A n=957 (61%) Child-Pugh B n=367 (23%) % pts avec Dose initiale de 800 mg Dose quotidienne médiane (mg) Réduction/interruption de dose (%) Durée médiane de traitement (semaines) 77 680 37/24 14 71 721 27/22 9 Toxicité lié au traitement • tous grades (%) • grades 3/4 (%) • EI graves (%) • interruption pour EI (%) 67 24 8 63 22 15 38 SG médiane (mois) DC > 30 j après dernière prise de sorafenib(%) 10,3 4,8 34 Sorafenib : profil de tolérance identique pour les Child A et B Survie plus courte des Child B : reflet du mauvais pronostic de l’hépatopathie JA. Marrero et al., ASCO 2011, A4001

103 CHC avancé Qu’en est-il du GEMOX ?
Etude rétrospective multicentrique française (AGEO), 204 pts ( ) Caractéristiques Nbde patients N=204 Age médian [range] 60 [ ] Sexe H/F (%) 86,3/13,7 Indice de performance (0MS) 0-1 82,4 2 15,6 3 2,0 Cirrhose Non 24,0 Child-Pugh A/B 51.0/20,6 Child-Pugh C 4,4 Etiologie de l’hépatopathie (%) Virus 38,7 Alcool 39,2 Nb de patients N=204 Métastases extra-hépatiques (%) 32,8  CLIP Score < 2 18,2 2 or 3 58,8 > 3 23,0 TACE ou chimio antérieure 20,1 N. Williet et al., ASCO 2011, A4033

104 CHC avancé Qu’en est-il du GEMOX ?
Résultats Taux de réponse (OMS) 22% Taux de contrôle tumoral (OMS) 66% SSP médiane TTP médian 4,5 mois 8 mois - Tx de pts sans progression à 6 mois 57% - Tx de pts sans progression à 12 mois 38% SG médiane 11 mois - SG à 6 mois 67% - SG à 12 mois 49% - SG à 24 mois Follow up : Chirurgie curative ou transplantation secondaires : n=10 RF, RE, brachythérapie ext. secondaires : n=5 TACE secondaire : n=3 Total : 18 (9%) N. Williet et al., ASCO 2011, A4033

105 CHC fibro-laméllaire Données issues d’une cohorte américaine
Données d’un consortium sur le CHC FL (Memorial SKCC, John Hopkins, San Francisco) 98 pts consécutifs ( ), survie médiane : 6,3 ans (3,8-8,9) Age médian : 23 ans (11-65), race blanche : 89%, st. I/II : 18%/15% et III/IV : 10%/49% Chirurgie : 76,5% (traitement pré et/ou post-op: 23%), traitement palliatif : 11% Analyse multivariée Median survival (months) Log-rank p Gender Female Male 63.5 99.5 0.027 Age > 40 yrs < 40 yrs 68.4 90.3 0.089 Stage I/II III/IV 117.8 44.7 0.003 Lymph node mets Yes No 0.004 Vascular invasion 73.7 0.646 Résection chirurgicale associée à une meilleure survie en analyse univariée (HR: 0,110 (0,054-0,225), p<0,001) C. Ang et al., ASCO 2011, A4089

106 Tumeurs digestives CANAL ANAL

107 sexe Stade N clinique Taille Tumorale
Canal anal : T2 -T4 quel que soit N Résultats à long terme de l’étude RTOG 98-11 5-FU/Mitomycine 2 cycles Stratifications sexe Stade N clinique Taille Tumorale n = 682 Radiothérapie 45 à 59 Gy R 5-FU/CDDP: 2 cycles 5-FU/CDDP: 2 cycles Radiothérapie 45 à 59 Gy Objectif principal : survie sans maladie (SSM) Résultats préliminaires : (Ajani et al. JAMA 2008)   Taux de colostomie  Pas d’amélioration de la SSM ni de la SG LL. Gunderson et al., ASCO 2011, A4005

108 Canal anal : T2 -T4 quel que soit N Résultats à 5 ans
RT + 5FU-MMC (n=325) RT+ 5FU-CDDP (n=324) p SSM (%) SG (%) Survie sans colostomie (%) 67,7 78,2 71,8 57,6 70,5 64,9 0,0044 0,021 0,053 Tx de récidive LR (%) Tx de récidive à distance (%) 20,0 13,1 26,5 17,8 0,089 0,12 Tx de colostomie (%) 11,9 17 0,075 RCT + 5FU-MMC associée à une meilleure SSM et SG Cette association reste le standard dans les cancers du canal anal LL. Gunderson et al., ASCO 2011, A4005

109 RT : 45 Gy en 5 sem – pause de 2 sem - 20 Gy en 5 sem.
Canal anal : T2 > 3 cm ou T3-4 N0/+ RCT avec cetuximab : résultats de l’essai de phase II ACCORD 16 K canal anal T2 > 3 cm T3-4 N0/+ RT : 45 Gy en 5 sem – pause de 2 sem - 20 Gy en 5 sem. 5FU : 800 mg/m2/j J1-J5 et J35-J38 Cisplatine : 80 mg/m2 à S1 et S5 Cetuximab : 400 mg/m2 puis 250 mg/m2 hebdo. X 5 sem. 1ère étape : 35 pts 2ème étape : 77 pts Objectif principal : Taux de réponse objective 8 semaines après la RCT Objectifs secondaires : survie sans colostomie, sans récidive et globale, taux de réponse à la fin de la RT (5 sem.), toxicité aigüe et retardée E. Deutsch et al., ASCO 2011, A4098

110  Dose 5FU (600 mg/m2) et Cisplatine (75 mg/m2)
Canal anal : T2 > 3 cm ou T3-4 N0/+ RCT avec cetuximab : résultats de l’essai de phase II ACCORD 16 10 pts Amendement  Dose 5FU (600 mg/m2) et Cisplatine (75 mg/m2) IDMC STOP 6 pts TOTAL 16 pts Toxicité accrue Faible efficacité 10 EI sévères chez 7 pts 6 EI sévères chez 5 pts Number of patients : 16 N % Complete response 6 38 Partial response 4 25 Stable disease Progressive disease 1 Non evaluable* 5 31 Efficacité E. Deutsch et al., ASCO 2011, A4098

111 Canal anal localement avancé RCT avec cetuximab : résultats de l’essai de phase II ACCORD 16
Toxicité Maximun degree N % Toxicity (fatigue) Grade 3 6 40 Hematologic toxicity (neurophils + platelets) Grade 4 2 13 Infectious toxicity Grade 3 (local infection + febrile neutropenia) Grade 4 (fabrile neutropenia) 3 1 20 7 Gastrointestinal toxicity (mucositis, vomiting, rectal bleeding, diarrhea) 8 53 Dermatologic toxicity (acneiform rash, dermatitis in the radiation field) 4 27 Other toxicity Grade 3 (acne, lymphocytes, potassium, calcium, sodium, albumin) Grade 4 (lymphocytes, potassium) 10 67 E. Deutsch et al., ASCO 2011, A4098

112 Tumeurs digestives GIST

113 GIST opérées Etude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois
Imatinib pendant 12 mois améliore la SSR après chirurgie curative des GIST (KIT+ et supérieure à 3cm) (DeMatteo et al. Lancet. 2009; 373: ) Imatinib 12 mois Suivi 48 mois GIST à haut risque > 10 cm ; > 10 mitoses/50 ch. > 5 cm et > 5 mitoses/50 ch. N = 400 R Imatinib 36 mois Suivi 24 mois Imatimib400 mg/j dans les 2 bras Chirurgie RO PS: 0-1 Objectif principal : SSR Objectifs secondaires : SG, tolérance GIST gastrique ≈ 50%, rupture tumorale ≈ 20% Suivi médian : 54 mois H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1

114 GIST opérées Etude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois
Survie sans récidive (ITT) % 36 mois 100 86.6% 12 mois 80 65.6% 60 60.1% 47.9% 40 Hazard ratio 0.46 (95% CI, ) p < Median follow-up Time 54 months 20 1 2 3 4 5 6 7 Years H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1

115 GIST opérées Etude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois
SSR : Analyse de sous-groupe Subgroup No. Of patients Hazard ratio (95% CI), RFS P value 36 mo better 12 mo better Age < 65 > 65 Sex Male Female Tumor site Stomach Other Tumor size < 10cm > 10cm Mitoses/50 HPF (local) < 10 mitoses > 10 mitoses Mitoses/50 HPF (central) Tumor rupture No Yes Tumor mutation site KIT exon 9 KIT exon 11 Wild type 256 141 201 196 202 193 219 176 209 154 137 318 79 26 33 51 0.47 ( ) 0.49 ( 0.46 ( ) 0.42 ( ) 0.47 ( ) 0.40 ( ) 0.47 ( ) 0.76 ( ) 0.29 ( ) 0.58 ( ) 0.37 ( ) 0.43 ( ) 0.47 ( ) 0.61 ( ) 0.35 ( ) 0.41 ( ) 0.78 ( ) .001 .01 .002 .005 < .001 .33 .04 .02 .34 .16 .70 0.1 1.0 10 H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1

116 GIST opérées Etude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois
Survie globale (ITT) 96.3% 92.0% 100 94.0% 80 81.7% 36 mois 60 12 mois Hazard ratio 0.45 (95% CI, ) p= 0,019 40 20 1 2 3 4 5 6 7 Years H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1

117 GIST opérées Etude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois
Tolérance Imatinib 12 mois (n=194) Imatinib 36 mois (n=198) p Fatigue (%) Œdème péri-orbitaire (%) Elévation LDH (%) Diarrhée (%) Nausée (%) Anémie (%) Crampe musculaire (%) Toxicité grade 3-4 (%) EI cardiaque (%) DC possiblement lié à l’imatinib Arrêt imatinib (sans récidive de la GIST) (%) 48 59 43 44 45 72 31 20 4 1 13 74 60 54 51 80 49 33 2 26 1,00 0,002 0,001 0,044 0,23 0,08 < 0,001 0,006 0,26 0,49 H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1

118 GIST opérées Etude SSG XVIII : Imatinib en adjuvant : 36 vs 12 mois
Imatinib pendant 36 mois : nouveau standard des GIST à haut risque Amélioration de la survie globale = guérison ou longue rémission ? comment traiter les GIST à risque intermédiaire ? Impact du type de mutations sur le bénéfice de l’imatinib ? H. Joensuu et al., ASCO 2011, LBA1

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