Cas cliniques Maladies neuromusculaires en pédiatrie Cours du 15 Avril 2008 Hélène Rauscent CHU Nice.

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1 Cas cliniques Maladies neuromusculaires en pédiatrie Cours du 15 Avril 2008 Hélène Rauscent CHU Nice

2 RAPPELS SUR LES MALADIES NEUROMUSCULAIRES

3 Diagnostic des maladies neuromusculaires  Examen clinique minutieux Anamnèse++++ avec ATCD néonataux, âge acquisition de la marche, position assise, âge perte de marche, âge de début des symptômes… Anamnèse++++ avec ATCD néonataux, âge acquisition de la marche, position assise, âge perte de marche, âge de début des symptômes… ATCD familiaux avec arbre généalogique (mode de transmission) ATCD familiaux avec arbre généalogique (mode de transmission) - Examen neuromusculaire et général: Repérer à l’examen les signes évocateurs maladie neuromusculaire (fatiguabilité, déficit moteur, atrophie musculaire ou pseudohypertrophie, hypotonie néonatale, atteinte respiratoire et:ou cardiaque, déformations orthopédiques, crampes, douleurs musculaires…) - Examen neuromusculaire et général: Repérer à l’examen les signes évocateurs maladie neuromusculaire (fatiguabilité, déficit moteur, atrophie musculaire ou pseudohypertrophie, hypotonie néonatale, atteinte respiratoire et:ou cardiaque, déformations orthopédiques, crampes, douleurs musculaires…) - Tests analytiques et fonctionnels - Tests analytiques et fonctionnels  Examens complémentaires ciblés: Analyses biologiques (CK+++ ) Analyses biologiques (CK+++ ) Electromyogramme (origine neuropathique, myopathique, myotonie) Electromyogramme (origine neuropathique, myopathique, myotonie) Scanner et IRM (précise où siège le remaniement musculaire) Scanner et IRM (précise où siège le remaniement musculaire) Etude morphologique du muscle après biopsie Etude morphologique du muscle après biopsie Analyses moléculaires et génétiques Analyses moléculaires et génétiques

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5 CAS CLINIQUES

6 Cas clinique 1: Erwan D.  Vous recevez en consultation Erwan, âgé de 5 ans. Il n’a aucun antécédent particulier en dehors d’une maladresse motrice qui inquiète ses parents avec des difficultés pour monter les escaliers, courir et des chutes fréquentes. La marche a été acquise à 18 mois.  QUESTIONS 1  - Quelle pathologie évoquez vous et pourquoi?  - Que recherchez vous à l’examen clinique ?  - Quel examen paraclinique demandez vous en première intention pour orienter votre diagnostic? Comment complétez vous le bilan paraclinique pour la certitude diagnostique?

7 Quelle pathologie?  Pathologie neuro-musculaire  Dystrophie musculaire de Duchenne Devant: Devant: Difficultés motrices Difficultés motrices Age, le sexe Age, le sexe Absence d’antécédents en période néonatal Absence d’antécédents en période néonatal Retard d’acquisition de la marche (> 12 mois) Retard d’acquisition de la marche (> 12 mois) Argument de fréquence (la plus fréquente, 1/3500 naissances mâles) Argument de fréquence (la plus fréquente, 1/3500 naissances mâles)

8 Signes cliniques à rechercher  Signe de Gowers: = signe du tabouret, le patient devant prendre appui avec ses mains sur ses cuisses pour se relever de la station assise.  Dandinement à la marche, qui traduit la faiblesse de la ceinture scapulaire.  Hypertrophie des mollets  Hyperlordose lombaire

9 Signe de Gowers Hypertrophie des mollets

10 Examens paracliniques  Dosage des Créatines kinases (CK) augmenté ( jusqu’à 100 fois la valeur normale): l’augmentation est le témoin de la destruction musculaire avec relargage de l’enzyme dans le sang. Devant suspicion clinique de DMD et augmentation des CK, Faire BIOPSIE MUSCULAIRE Puis BIOLOGIE MOLECULAIRE

11 Aspect en Western Blot - Bande spécifique de la dystrophine absente Aspect histologique en HE -Variation de la taille des fibres (nécrose/ régénération) -Centralisation nucléaire - Prolifération tissu collagénique Immunohistochimie: absence du liseré au niveau de La mbr plasmique avec des Ac anti-dystrophine

12  Votre diagnostic est confirmé, Erwan est bien atteint d’une DMD. Questions 2: Questions 2: Quelle prise en charge faut il mettre en place?Quelle prise en charge faut il mettre en place? Les parents vous demande des précisions sur le mode de transmission, que répondez vous?Les parents vous demande des précisions sur le mode de transmission, que répondez vous?

13 Prise en charge  Multidisciplinaire  Suivi biannuel dans un centre de référence des pathologies neuromusculaires avec surveillance neuro- orthopédique (utiliser des échelles spécifiques), fonction respiratoire (EFR), fonction cardiaque (ECG, Echo cœur)  Kinésithérapie motrice et respiratoire (entretien articulaire,étirements, mobilisations passives, massages…, entretien de la fonction respiratoire)  Appareillage (Attelles de nuit suropédieuse)  Prise en charge social, organisation de la scolarité

14 Attelle cruro-pédieuse Attelle suro-pédieuse

15 Mode de transmission?

16  Depuis l’annonce du diagnostic, vous suivez régulièrement Erwan. Il est maintenant âgé de 10 ans et ne peut presque plus marcher (il ne peut pas faire plus de quelques mètres) Que devez vous lui prescrire? Que devez vous lui prescrire? Quels sont les risques consécutifs à cet arrêt de marche et comment les prévenir ? Quels sont les risques consécutifs à cet arrêt de marche et comment les prévenir ?

17  Prescription d’un fauteuil roulant électrique nécessaire avec la perte de la marche.  Les conséquences de la perte de la marche: - déformations articulaires des membres inférieurs (mobilisation passive, appareillage de posture, verticalisation), ostéoporose et fractures - effondrement du rachis en cyphoscoliose (surveillance rigoureuse, corset, chirurgis du rachis) - risques cutanés (surveillance, coussin...) - constipation (régime, laxatifs, massages abdominaux) - Encombrement respiratoire (Kiné respiratoire, relaxateur de pression)

18 Cas clinique 2: Gabriel CMT  Vous voyez en consultation pour la première fois Gabriel, âgé de 9 ans. Il n’a pas d’ATCD personnel particulier. C’est un enfant né à terme, PN= 3080g, TN=50, PC=33. Son développement psycho-moteur est normal jusque là. Il a acquis la marche à l’âge de 12 mois.  Cependant, sa maman est inquiète car sa marche est parfois instable, et des mouvements que la maman décrit comme peu coordonnés pour les exercices physiques complexes. Son fils se plaint par ailleurs de crampes en fin de journée.  Elle a peur que son enfant est la même neuropathie qu’elle et que d’autres membres de sa famille.  A l’examen, vous constatez une marche sur les talons un peu difficile et une course. Vous ne retrouvez pas les ROT aux membres inférieurs et votre testing musculaire met en évidence une diminution de la force musculaire au niveau des extrémités, par contre Gabriel se relève sans difficulté de la station assise. L’examen de la sensibilité est normal. Il existe à l’inspection un aspect de pieds creux bilatérals et une légère amyotrophie au niveau des loges antéro-externes des jambes.  Le reste de votre examen est sans particularité.

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20  Questions 1: Quel pathologie évoquez vous? Quel pathologie évoquez vous? Maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) devant ce tableau de neuropathie héréditaire chronique avec comme présentation clinique un tableauMaladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) devant ce tableau de neuropathie héréditaire chronique avec comme présentation clinique un tableau amyotrophie distale prédominant aux membres inférieurs amyotrophie distale prédominant aux membres inférieurs La déformation des pieds La déformation des pieds Déficit de la force musculaire distal avec trouble de la marche Déficit de la force musculaire distal avec trouble de la marche Aréflexie ostéotendineuse Aréflexie ostéotendineuse Symptomatologie très peu invalidante chez cet enfant de 9 ans. Symptomatologie très peu invalidante chez cet enfant de 9 ans. Quel examen paraclinique invasif est indispensable au diagnostic de cette maladie? Quel examen paraclinique invasif est indispensable au diagnostic de cette maladie? Exploration électrophysiologique (EMG) permettant de poser le diagnostic de neuropathie périphérique, de préciser si l’atteinte est motrice pure ou mixte (sensitivo-motrice) et détermine alors dans ce dernier cas, le type myélinique ou axonal. Cet examen est indispensable pour guider l’étude en biologie moléculaire. (existe de nombreuses entités différentes avec de nombreuses mutations.)Exploration électrophysiologique (EMG) permettant de poser le diagnostic de neuropathie périphérique, de préciser si l’atteinte est motrice pure ou mixte (sensitivo-motrice) et détermine alors dans ce dernier cas, le type myélinique ou axonal. Cet examen est indispensable pour guider l’étude en biologie moléculaire. (existe de nombreuses entités différentes avec de nombreuses mutations.)

21  L’examen EMG réalisé retrouve un aspect d’altération myélinique avec une augmentation des latences distales et un effondrement des VCN motrice et sensitive <30 m/s. Question: En vous aidant de la classification suivante, pouvez vous préciser le type de CMT suspecté? Question: En vous aidant de la classification suivante, pouvez vous préciser le type de CMT suspecté?

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23 Pensez vous que cet examen douloureux soit utile pour Gabriel? Non, car il existe déjà de nombreux cas familiaux connus et par conséquent une étude génétique moléculaire a déjà été réalisée pour cette famille. Non, car il existe déjà de nombreux cas familiaux connus et par conséquent une étude génétique moléculaire a déjà été réalisée pour cette famille. La mutation peut donc être directement recherchée pour Gabriel La mutation peut donc être directement recherchée pour Gabriel Dans son cas, la maladie est liée à une duplication de la région 17p11.2 Dans son cas, la maladie est liée à une duplication de la région 17p11.2

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25 Quels Traitements et prise en charge proposez vous?  Actuellement aucun traitement curatif par contre il est très important de prendre des mesures préventives La kinésithérapie est essentielle pour retarder la survenue de déformations importantes et l’amyotrophie et conserver un état orthopédique optimal en attendant les futurs traitements. La kinésithérapie est essentielle pour retarder la survenue de déformations importantes et l’amyotrophie et conserver un état orthopédique optimal en attendant les futurs traitements. Le port d’attelles, de chaussures orthopédiques permet de retrouver une certaine stabilité et diminue le risque de chutes. Le port d’attelles, de chaussures orthopédiques permet de retrouver une certaine stabilité et diminue le risque de chutes. Chirurgie orthopédique des pieds en cas de déformation majeure. Chirurgie orthopédique des pieds en cas de déformation majeure.

26 Cas Clinique 3: Benoît Steinert  Vous voyez pour la première fois en consultation Benoît, 13 ans à la demande de son pédiatre. Dans ces ATCD, on retrouve une prématurité à 36 SA, avec une notion d’hypotonie néonatale et une tendance à la constipation chronique. Benoît a toujours eu un retard de développement psychomoteur qui n’avait pas inquiété sa famille. Son pédiatre vous l’adresse car les difficultés motrices sont de plus en plus importantes chez cet enfant qui à a un petit niveau CM1 et qui présente en outre un faciès assez particulier (en carpe!) avec un visage allongé, peu expressif, figé avec une bouche entrouverte entraînant un bavage permanant.  La maman présente à la consultation présente d’ailleurs le même « air de famille »!

27 Aspect particulier du faciès: - visage long et émacié - Faciès figé, amimique - Bouche entrouverte avec bavage

28  A l’examen, vous retrouvez un déficit musculaire modéré en distal avec une légère amyotrophie. Les ROT ne sont pas retrouvés. L’examen de la face retrouve une absence de mimique et un palais ogival.  Lorsque vous demandez à Benoît de vous serrez les mains, il a des difficultés à rouvrir ses mains pour lâcher les vôtres.

29  Quel diagnostic évoquez vous? Quel signe présent lors de votre examen est spécifique? Dystrophie Myotonique de Steinert devant: - Atteinte musculaire squelettique avec le déficit distal et l’amyotrophie, l’atteinte de la face avec le faciès particulier, la diplégie faciale et la myotonie. - Atteinte des muscles lisses: la constipation - Atteinte des muscles lisses: la constipation - Atteinte du système nerveux central avec le retard mental. - Quelles autres atteintes extramusculaires recherchez vous? - Atteinte cardiaque ++++, faisant la gravité de la maladie et pouvant mettre en jeu le pronostic vital avec risque de mort subite par troubles de la conduction et du rythme. (ECG, holter, échographie) - Atteinte oculaire: cataracte+++ - Autres: troubles hormonaux, diabète, calvitie précoce

30  Quel examen réalisez vous pour faire un diagnostic de certitude? Le diagnostic positif repose sur la biologie moléculaire. Le gène est localisé sur le chromosome 19 en 19q13.3 où l’on retrouve un fragment d’ADN instable correspondant à l’expansion d’un triplet CTG (normal= de 5 à 35 répétitions). Mutation si > à 50 jusqu’à plus de 3000. Le diagnostic positif repose sur la biologie moléculaire. Le gène est localisé sur le chromosome 19 en 19q13.3 où l’on retrouve un fragment d’ADN instable correspondant à l’expansion d’un triplet CTG (normal= de 5 à 35 répétitions). Mutation si > à 50 jusqu’à plus de 3000. (Devant le même faciès chez la maman, prévoir le diagnostic moléculaire chez la mère)  Ce diagnostic moléculaire facile rend inutile les autres investigations: EMG: mise en évidence de décharges myotoniques caractéristiques EMG: mise en évidence de décharges myotoniques caractéristiques Biopsie musculaire: mise en évidence de signes dystrophiques non caractéristiques. Biopsie musculaire: mise en évidence de signes dystrophiques non caractéristiques.

31  Sa maman souhaite une nouvelle grossesse.  Que lui expliquez vous sur le mode de transmission? Que lui proposez vous? Maladie de transmission autosomique dominante avec anticipation, c’est-à-dire qu’elle tend à s’aggraver et à apparaître plus précocement avec les générations. Maladie de transmission autosomique dominante avec anticipation, c’est-à-dire qu’elle tend à s’aggraver et à apparaître plus précocement avec les générations. Conseil génétique Conseil génétique Diagnostic prénatal possible sur biopsie de trophoblastes réalisée à 12 SA Diagnostic prénatal possible sur biopsie de trophoblastes réalisée à 12 SA Conseil génétique délicat car il existe une grande variabilité d’expression inter et intra-familiales. (formes bénignes tardives jusqu’à formes graves du nouveau-né) Conseil génétique délicat car il existe une grande variabilité d’expression inter et intra-familiales. (formes bénignes tardives jusqu’à formes graves du nouveau-né)

32 Cas clinique 4: Kamélia DMC  Vous êtes appelé dans le service de néonatologie pour voir un nouveau né issu de parent consanguin présentant une hypotonie néonatale (un bébé mou), qui n’arrive pas à téter et qui présente dès la naissance des rétractions musculaires avec des déformations des mains et des pieds.  Devant ce tableau vous faisant suspectez une maladie neuromusculaire, vous demandez un dosage des Créatines Kinases qui revient supérieur à 10 fois la normale.

33  Quel pathologie suspectez vous? Maladie neuromusculaire de type congénitale. Maladie neuromusculaire de type congénitale. Tableau probable de Dystrophie musculaire congénitale devant: Tableau probable de Dystrophie musculaire congénitale devant: Consanguinité parentale faisant évoquer une maladie de transmission autosomique récessiveConsanguinité parentale faisant évoquer une maladie de transmission autosomique récessive hypotonie sévèrehypotonie sévère Difficultés de succionDifficultés de succion Rétractions précocesRétractions précoces L’augmentation des CKL’augmentation des CK Par argument de fréquence, on évoquera une DMC avec déficit en mérosine (= laminine alpha 2) (DMC 1A)Par argument de fréquence, on évoquera une DMC avec déficit en mérosine (= laminine alpha 2) (DMC 1A)  Quels examens complémentaires faites vous? Biopsie musculaire pour rechercher des signes dystrophiques et immunomarquage réalisé contre la laminine alpha 2.Biopsie musculaire pour rechercher des signes dystrophiques et immunomarquage réalisé contre la laminine alpha 2. Imagerie cérébrale: permet de faire la différence entre les formes avec atteinte du système nerveux central et les formes sans atteinte du système nerveux central.Imagerie cérébrale: permet de faire la différence entre les formes avec atteinte du système nerveux central et les formes sans atteinte du système nerveux central. Imagerie oriente vers un déficit en mérosine en cas d’anomalie marquée de la substance blanche à l’IRM (sans traduction clinique au niveau du SNC, c’est-à-dire sans détérioration intellectuelle)

34  Kamélia est intégrée à la consultation pluridisciplinaire des maladies neuromusculaires où vous la suivez régulièrement. De plus, une prise en charge pluridisciplinaire a été mise en place dès la période néonatale.  Son développement intellectuel et affectif est strictement normal. Sur le plan moteur l’évolution est relativement stable avec même une amélioration les premiers mois de vie avec une diminution des troubles de la succion et de la déglutition et une légère diminution de l’hypotonie lui permettant l’acquisition de la tenue de tête et de la station assise. La marche ne sera jamais acquise et à l’âge de 6 ans Kamélia présente un tableau de tétraparésie avec des rétractions importantes avec une dépendance complète au fauteuil roulant électrique.

35  Kamélia doit entrer au CP, dans quel établissement l’orientez vous? Déficit moteur sans retard intellectuel donc scolarisation doit se faire si possible en milieu ordinaire, dans l’école de son quartier.(loi du 11 février 2005) Déficit moteur sans retard intellectuel donc scolarisation doit se faire si possible en milieu ordinaire, dans l’école de son quartier.(loi du 11 février 2005) Cette scolarisation doit être préparée avec évaluation des besoins par une équipe pluridisciplinaire de la MDPH en coordination avec l’enfant et sa famille et les équipes s’occupant de l’enfant. Permet établissement d’un PPS (Projet Personnalisé de scolarisation) Cette scolarisation doit être préparée avec évaluation des besoins par une équipe pluridisciplinaire de la MDPH en coordination avec l’enfant et sa famille et les équipes s’occupant de l’enfant. Permet établissement d’un PPS (Projet Personnalisé de scolarisation)

36  A l’âge de 13 ans, les déformations orthopédiques sont devenues très importantes avec une cyphoscoliose paralytique majeure rendant difficile la station assise et nécessitant le port permanent d’un corset  Que pouvez vous lui proposer? Chirurgie du rachis avec arthrodèse

37  A 15 ans, sa fonction respiratoire que vous suivez régulièrement par des explorations fonctionnelles respiratoires est très altérée avec un syndrome respiratoire restrictif majeur. Elle se plaint par ailleurs de céphalées matinales, d’épisodes de sueur, de période de somnolence la journée  Qu’évoquez vous devant ces signes?

38  Ces signes sont évocateurs d’une hypercapnie en rapport avec l’hypoventilation alvéolaire secondaire à l’atteinte respiratoire restrictive très importante.  Que lui proposez vous pour améliorer sa fonction respiratoire? Mise en place d’une Ventilation non invasive nocturne au masque dans un premier temps puis la journée si nécessaire. Mise en place d’une Ventilation non invasive nocturne au masque dans un premier temps puis la journée si nécessaire.

39 Merci.