Troubles neuro-cognitifs dans le VIH Xavier Lescure Maladies infectieuses et tropicales Hôpital Tenon, Paris.

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1 Troubles neuro-cognitifs dans le VIH Xavier Lescure Maladies infectieuses et tropicales Hôpital Tenon, Paris

2 Phase 1 : neuro-invasion Gonzalez-Scarano 2005

3 Phase 2 : neuro-inflammation-dégénérescence

4 Syndrome démentiel 1. Troubles de la mémoire 2. Au moins une des atteintes cognitives suivantes : Aphasie – apraxie – agnosie Perturbation des fonctions exécutives (planification, abstraction…) 3. Retentissement social ou professionnel ou déclin par rapport au niveau antérieur 4. Indépendamment de toute confusion ou dépression

5 Neuropsychologie Démence corticale type MA Démence sous cortico – frontale Mémoire épisodique Véritable amnésie par défaut de formation de traces mnésiques troubles des stratégies de rappel, dont l'intensité est corrélée à celle du syndrome dysexécutif Fonctions frontalesSd dysexécutif au 2 nd plan Sd dysexécutif sévère Bradypsychie, inertie Fonctions rétro -rolandiques = instrumentales Atteintes des fonctions instrumentales : apraxie, aphasie, agnosie. utilisation défectueuse des activités instrumentales, sans véritable aphasie, apraxie ou agnosie

6 Cole et al, Neurology 2007 Vivithanaporn et al, Neurology 2010 Wright et al, Neurology 2010 Vassalo et al, CROI 2009 Bonnet et al, CROI 2009 Robertson et al, AIDS 2007 Dulioust et al, CROI 2009 Heaton et al, Neurology 2010 Simioni et al, AIDS 2010 2012 : incidence rassurante prévalence alarmante P %NLoc 6 1651Canada 6-13 345MACS 14 292SMART 23 158Neuradapt 24 230GESCA 39 1660ALLRT 49 37SIGMA 52 1555HNRC 69 200Suisse Lescure et al, CID 2011 VIH+ VIH-

7 Impact of SNCD on mortality Median survival time 4.3 years for HIV-SNCD pts vs 9.7 years for SNCD-controls Log rank test: p=0.02 controls HIV

8 Cole et al, Neurology 2007 Vivithanaporn et al, Neurology 2010 Wright et al, Neurology 2010 Vassalo et al, CROI 2009 Bonnet et al, CROI 2009 Robertson et al, AIDS 2007 Dulioust et al, CROI 2009 Heaton et al, Neurology 2010 Simioni et al, AIDS 2010 22 citations 28 citations 22 citations 114 citations 58 citations 64 citations P %NLoc 6 1651Canada 6-13 345MACS 14 292SMART 23 158Neuradapt 24 230GESCA 39 1660ALLRT 49 37SIGMA 52 1555HNRC 69 200Suisse 2012 : incidence rassurante prévalence alarmante

9 Nouveaux types d’encéphalopathies VIH Lymphocytes T8 infiltrative encephalitis: a new form of neurological complication in HIV infection. FX. Lescure, F. Gray, J. Savatovsky, J. Pacanowski, JM. Molina, G. Pialoux, A. Moulignier IAS 2010

10 Nouveaux types d’encéphalopathies VIH Lymphocytes T8 infiltrative encephalitis: a new form of neurological complication in HIV infection. FX. Lescure, F. Gray, J. Savatovsky, J. Pacanowski, JM. Molina, G. Pialoux, A. Moulignier IAS 2010

11 La qualité de la mesure ou l’enjeu du stade prodromique

12 Critères diagnostiques – AAN 1991 TNC VIH= DAV+ TNL – HNRC 2007 TNC VIH= DAV+ TNL + DNA Antinori et al, Neurology 2007 Janssen et al, Neurology 1991

13 MALADIE D ’ALZHEIMER SIGNES (Déficit cognitif) DEPENDANCE SYMPTOMES LESIONS CEREBRALES PHASE PRE-DEMENTIELLEDEMENCE Plainte mnésique MCI Normal Syndrome démentiel

14 © JHG - 2009 - 14 Troubles Neurocognitifs liés au VIH Une révision nosologique (Antinori et al. Neurology 2007) Critères HAND (de Frascati) Déficit Acquis dans au moins 2 champs cognitifs* Interférence avec AVQ Absence de comorbidités explicatives Déficit Neurocognitif Asymptomatique DNADNA 1 DS ou plus **Aucune Trouble Neurocognitif Léger TNLTNL 1 DS ou plus **Légère Démence Associée au VIH DAVDAV 2 DS ou plus **Marquée * attention et vitesse de traitement de l’information, mémoire, fonctions exécutives, langage, perception sensorielle, habileté motrice. ** par rapport au score attendu (âge, niveau d’éducation, origine géographique)

15 La qualité de la mesure ou l’enjeu du stade prodromique Critères diagnostiques – AAN 1991 TNC VIH= DAV+ TNL – HNRC 2007 TNC VIH= DAV+ TNL + DNA Fiabilité des « TNL » en pop. générale? – Variabilité dans l’espace en pop. générale : 1  54% – Instabilité dans le temps : 42% de fluctuation en 1 an – Mauvaise prédictivité : AUC ROC MCI/démence < 50% – Continuum entre prodromes et HAD ? Fiabilité des « TNL» dans le VIH? – - 1.0 DS vs -1.5 DS  p<0.05 Antinori et al, Neurology 2007 Panza et al, Am J ger psy 2005 Ritchie et al, Neurology 2001 Antinori et al, Neurology 2007 Valcour et al. Curr HIV/AIDS Rep 2011 Lescure. « personal data » 2011 Janssen et al, Neurology 1991

16 Hypothèse 1 : la qualité de la mesure ou l’enjeu du stade prodromique Critères diagnostiques – AAN 1991 HAND = HAD + MCI – HNRC 2007 HAND = HAD + MCI + ANI Fiabilité des « MCI » en pop. générale? – Variabilité dans l’espace en pop. générale :1  54% – Instabilité dans le temps : 42% de fluctuation en 1 an – Mauvaise prédictivité : AUC ROC MCI/démence < 50% – Continuum entre prodromes et HAD ? Fiabilité des « TNL » dans le VIH? – - 1.5 SD vs -1.0 SD  p<0.05 Antinori et al, Neurology 2007 Panza et al, Am J ger psy 2005 Ritchie et al, Neurology 2001 Antinori et al, Neurology 2007 Valcour et al. Curr HIV/AIDS Rep 2011 Lescure. « personal data » 2011 Janssen et al, Neurology 1991 MCI

17 Hypothèse 1 : la qualité de la mesure ou l’enjeu du stade prodromique Critères diagnostiques – AAN 1991 HAND = HAD + MCI – HNRC 2007 HAND = HAD + MCI + ANI Fiabilité des « MCI » en pop. générale? – Variabilité dans l’espace en pop. générale :1  54% – Instabilité dans le temps : 42% de fluctuation en 1 an – Mauvaise prédictivité : AUC ROC MCI/démence < 50% – Continuum entre prodromes et HAD ? Fiabilité des « TNL» dans le VIH? – - 1.5 SD vs -1.0 SD  p<0.05 Antinori et al, Neurology 2007 Panza et al, Am J ger psy 2005 Ritchie et al, Neurology 2001 Antinori et al, Neurology 2007 Valcour et al. Curr HIV/AIDS Rep 2011 Lescure. « personal data » 2011 Janssen et al, Neurology 1991 MCI MCI VIH

18 L’importance des comorbidités

19 Age Activity Vit Genetic Resources Lipids MI Tabaco Diabetes LDL-Chol Blood pressure stroke Dementia Alcohol toxics depression

20 ATCD d’UDIV : 10-30% Consommation de drogues récréatives : 50% Consommation lourde d’alcool : 20% Pathologies psychiatriques : 40-50% Ethnie non caucasiene : 10-40% Co-infection hépatite C : 10-30% Troubles métaboliques : 25-60% Iatrogénicité antirétrovirale ? Arango et al, 2004, Foley et al. 2008 Bing et al, 2001, Heaton et al. 2011 Grant et al. 2008 Becker et al, 2009, Valcour et al. 2006, Wright et al. 2010, Bauer et al. 2010 Bing et al, 2001 Schweinburg et al, 2005, Marra et al. 2009, Chang et al. J Neuroimmune Pharmacol 2008, Robertson et al. 2010 Parsons et al. AIDS 2006, Hinkin et al. J Addict Dis 2008, Clifford et al. Neurology 2009 L’augmentation de la survie et le poids des co-morbidités L’expression des co-morbidités chroniques s’accumulent avec l’augmentation de la survie globale des PvVih

21 VIH Inflammation chronique Neuro dégénérescence / pop générale IO Toxiques, drogues Dépression Syndrome métabolique ARV Médicaments psychotropes VHC ID

22 VIH Inflammation chronique? Neuro dégénérescence / pop générale IO Toxiques, drogues Dépression Syndrome métabolique ARV Médicaments psychotropes VHC ID

23 Corbeau 2011

24 Autres mécanismes potentiellement impliqués Vasculopathie (macro/micro angiopathie) – Démence vasculaire Associée à IL6, CRP us – Gravité des évènements vasculaires Associée à IL6, CRP, fibrinogène – FdR CV et TNC VIH Imputabilité FdR CV > FdR classiques de TNC VIH Carence en vitamine D – // Infections, maladies auto-immunes – // troubles cognitifs Nimitphong 2011 Buell 2010 Wright 2010 Satar 2009 Engelhart 2004

25 Quelle est la meilleure démarche diagnostique actuelle (dépistage et confirmation)? Dépistage – Général ou ciblé? Quel endroit? Quelle faisabilité? – Quelle batterie de tests? – Quelle valeur prédictive? VPP 75-85% VPN 45-55% Se 78% Spé 70% AUC ROC 74% Confirmation diagnostique ? – Epreuves neuro-cognitives – Imagerie : IRM, SRM, PET – LCR : albuminorachie, CV VIH, néoptérine, neurofilaments, IL6, p-tau, dépots amyloïdes Overton et al, CROI 2011 Antinori et al, Neurology 2007 Ances et al, Neurology 2009, Lentz et al. Neurology 2009, Andersen et al J Neuroinflam 2010 Letendre et al. CROI 2011, Yilmaz et al, JAIDS 2008, Krut et al. CROI 2011, Anderson et al. CROI 2011, Gisslen et al BMC Neurology 2009, Clifford et al. Neurology 2009 Ellis et al. J Neurovirol 2005 Cysique et al. HIV Med 2010

26 Rapport d’expert National – « La nouvelle classification des TNC comporte 3 niveaux […] si l’incidence et la sévérité des TNC ont diminué, leur prévalence continue à augmenter du fait de l’allongement de la survie des patients et de l’efficacité insuffisante des ARV sur la neurotoxicité induite par la réplication virale » – Tests : 5 mots de Dubois et BREF (batterie rapide d’efficience frontale) International – HIV dementia Scale (Simioni et al. AIDS 2009) – International HDS (Sacktor et al. AIDS 2005)

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28 MIS POIREAU MERLAN PLATANE DAHLIA SOURIS VIOLET FLUTE PYJAMA

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31 Test de l’horloge Ceci est un cadran d’horloge Veuillez noter les chiffres des heures tout autour du cadran Puis mettez la gde et la pte aiguille pour que l’on puisse lire : 5 heures moins le quart

32 Actualités Demander de citer 5 faits d’actualités sur les 15 derniers jours

33 Rappel des 4 mots du MIS Pouvez-vous me dire quels étaient les 4 mots dans n’importe quel ordre

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35 MoCA Attention – concentration – fonctions éxécutives – mémoire – langage – capacités visuo-constructives – capacités d’abstraction – calcul - orientation

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37 Solutions antirétrovirales / CHARTER Letendre et al. Arch neurol 2008 ARV1 (élevé)0,50 (bas) INTI Abacavir Zidovudine Emtricitabine Lamivudine Stavudine Didanosine Tenofovir INNTINevirapineEfavirenz IP fAmprenavir/r Indinavir/r Lopinavir/r Atazanavir Atazanavir/r Saquinavir/r Tipranavir/r IEEnfuvirtide

38 Solutions antirétrovirales / CHARTER ARV1 (élevé)0,50 (bas) INTI Abacavir Zidovudine Emtricitabine Lamivudine Stavudine Didanosine Tenofovir Zalcitabine INNTI Delavirdine Nevirapine Efavirenz IP (fos)Amprenavir/ r Indinavir/r Lopinavir/r Atazanavir Atazanavir/r Nelfinavir Saquinavir/r Tipranavir/r IEEnfuvirtide Letendre et al. Arch neurol 2008 Letendre et al. CROI 2010 ARV4 (élevé)321 (bas) INTI Zidovudine Abacavir Emtricitabine Lamivudine Stavudine Didanosine Tenofovir INNTI NevirapineEfavirenzEtravirine IP Indinavir/r fAmprenavir/r Lopinavir/r Darunavir/r Atazanavir Atazanavir/r Saquinavir/r Tipranavir/r IE MaravirocEnfuvirtide II Raltegravir

39 CHARTER, les limites La conception – Le LCR n’est pas le SNC – La BHE théorique n’est pas la BHE infectée – Transport actif BHE complexe : « B dans B » – Le tropisme macrophagique, principe fondamental du « cheval de Troie » pour l’infection SNC / VIH, n’est pas pris en compte - Le coR CCR5 du Mo/Ma - Le ratio en dNTP du Mo/Ma + ANP La réalisation – La construction du score – L’échantillon - 43% de pts détectables - Des différences significatives entre les 2 groupes / CV VIH LCR et / CPE L’interprétation – La validation du score en interne : CPE explique 12% des CV VIH dans le LCR – La validation du score en externe : 50/50 Soulié et al JAIDS 2009, Melica et al. AIDS 2010, Garvey et al, CROI 2011 Aquaro et al. Antiviral research 2002 Rossi et al. JAC 2007 Letendre et al. Arch neurol 2008 Avison et al. J Neurovirol 2005, Ivey et al. J Neurovirol 2009 Ronaldson et al. Glia 2008 Cysique et al. 2010

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42 Solutions non médicamenteuses Ritchie et al. BMJ 2010 Ettenhofer et al. Neuriology 2010, Anand et al. AIDS Behav 2010

43 Solutions non médicamenteuses Ritchie et al. BMJ 2010 Ettenhofer et al. Neuriology 2010, Anand et al. AIDS Behav 2010Ritchie et al. BMJ 2010

44 Conclusion TNC VIH pas nouveau Question “sensible” Difficulté d’une évaluation précise Impact majeure des comorbidités Impact potentiel de l’inflammation persistante, du métabolique et du vasculaire Impact hypothétique des ARV eux-même Indication d’un dépistage discutée Conduite diagnostique necessitant une équipe multidisciplinaire Conduite thérapeutique reposant rarement sur CHARTER