111 Préparations pharmaceutiques et biopharmacie Fabrice Pirot Laboratoire de pharmacie galénique industrielle Dir. Equipe de recherche EA 4169 Faculté.

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1 111 Préparations pharmaceutiques et biopharmacie Fabrice Pirot Laboratoire de pharmacie galénique industrielle Dir. Equipe de recherche EA 4169 Faculté de Pharmacie de Lyon Praticien hospitalier Pharmacie – Hôpital Edouard Herriot de Lyon www.fripharm.com

2 22 Biopharmacie (I) Definition Etude des propriétés physicochimiques d’un principe actif (PA), de la forme, du dosage et de la voie d’administration sur le taux et la durée d’absorption du PA Généralités Injection intraveineuse : PA directement dans le sang Autres voies : Nécessité d’une absorption préliminaire

3 33 Biopharmacie (I)

4 44 Biopharmacie (II) Généralités Partage initial du PA entre : Plasma : 2750 ml à 3300 ml d=1,060 pH=7,40 Point de congélation=-0,54°C Erythrocytes 5 000 000 / mm 3 6 à 9 µm Partage secondaire du PA entre : Eau plasmatique (91% du plasma) Protéines plasmatiques (60-80 g/L)

5 55 Biopharmacie (II) Del Castillo JRE, 1998.

6 66 Biopharmacie (III) Généralités Passage du PA à travers l’endothelium vasculaire : Liquide interstitiel Organes Tissus

7 77 Biopharmacie (IV) Généralités Représentation schématique de : l’absorption, la distribution l’élimination de PA

8 88 Biopharmacie (IV) Généralités Question 1 : Pour une Biodisponibilité de 100 % le PA doit: 1. Etre complètement libéré de la forme galénique 2. Stable dans les liquides gastro-intestinaux 3. Passer à travers la barrière gastro-intestinale dans la circulation mésentérique sans être métabolisé 4. Passer à travers le foie dans la circulation sanguine sans être modifié

9 99 Biopharmacie (IV) Généralités Question 2 : La biodisponibilité d’un PA est probablement modifiée dans les cas suivants: 1. Formes galéniques identiques mais voies d’administration différentes 2. Voies d’administration identiques mais formes galéniques différentes 3. Voies d’administration et formes galéniques identiques mais excipients différents 4. Aucune des réponses précédentes

10 10 Biopharmacie (IV) Généralités Question 3 : Biodisponibilité et voies d’administration: 1. Courbe bleue : injection IV en bolus 2. Courbe verte : perfusion IV 3. Courbe rouge : administration orale 4. Aucune des réponses précédentes

11 11 Généralités Estomac Pepsine Intestin grêle enzymes pancréatiques Sels biliaires Colon Enzymes bactérienne Viscosité élevée Physiologie et Absorption (I)

12 12 Généralités : Dissolution Question 4 : Au pH de l’estomac, moins de 1% du phénobarbital (pKa 7.4) est ionisé. 1. Vrai 2. Faux Physiologie et Absorption (II)

13 13 Généralités : Dissolution Equation Henderson-Hasselbach : pH = pKa + log [A-]/[AH] Physiologie et Absorption (III)

14 14 Généralités : Dissolution Question 5 : Au pH du duodénum, Environ 4% du phénobarbital (pKa 7.4) est ionisé. 1. Vrai 2. Faux Physiologie et Absorption (IV)

15 15 Généralités : Dissolution Question 6 : En cas d’intoxication au phénobarbital, il faut acidifier les urines primitives pour éviter une réabsorption tubulaire. 1. Vrai 2. Faux Physiologie et Absorption (IV)

16 16 Physiologie et Absorption (IV)

17 17 Cas particulier : traitement d’une colite ulcérative Physiologie et Absorption (V)

18 18 Mécanismes d’absorption de PA Physiologie et Absorption (VI)

19 19 Prédiction de l’Absorption (I)

20 20 Prédiction de l’Absorption (II)

21 21 Prédiction de l’Absorption (III)

22 22 Prédiction de l’Absorption (IV) Propriétés moléculaires et absorption : règle des « 5 » Pas plus de 5 groupements donneurs d’hydrogène Pas plus de 10 groupements accepteurs d’hydrogène MW < 500 Da -0.4 < Log Poct/eau < 5

23 23 Classification des PA selon solubilité et perméabilité (I)

24 24 Classification des PA selon solubilité et perméabilité (II) Classification des PA selon: Dose /Solubilité Perméabilité intestinale Dissolution de la forme galénique

25 25 Classification des PA selon solubilité et perméabilité (III) A drug substance is considered HIGHLY SOLUBLE when the highest dose strength is soluble in < 250 ml water over a pH range of 1 to 7.5. A drug substance is considered HIGHLY PERMEABLE when the extent of absorption in humans is determined to be > 90% of an administered dose, based on mass-balance or in comparison to an intravenous reference dose. A drug product is considered to be RAPIDLY DISSOLVING when > 85% of the labeled amount of drug substance dissolves within 30 minutes using USP apparatus I or II in a volume of < 900 ml buffer solutions.

26 26 Classe II Faible solubilité Forte perméabilité Classe III Forte solubilité Faible perméabilité Classe I Forte solubilité Forte perméabilité Classe IV Faible solubilité Faible perméabilité Perméabilité Solubilité Faible Forte Classification des PA selon solubilité et perméabilité (III)

27 27

28 28 Class I Drugs The major challenge in development of drug delivery system for class I drugs is to achieve a target release profile associated with a particular pharmcokinetic and/or pharmacodynamic profile. Formulation approaches include both control of release rate and certain physicochemical properties of drugs like pH- solubility profile of drug.

29 29 Class II Drugs The systems that are developed for class II drugs are based on micronisation, lyophilization, addition of surfactants, formulation as emulsions and microemulsions systems, use of complexing agents like cyclodextrins.

30 30 Class III Drugs Class III drugs require the technologies that address to fundamental limitations of absolute or regional permeability. Peptides and proteins constitute the part of class III and the technologies handling such materials are on rise now days.

31 31 Class IV Drugs Class IV drugs present a major challenge for development of drug delivery system and the route of choice for administering such drugs is parenteral with the formulation containing solubility enhancers.

32 32 Préparations pharmaceutiques et biopharmacie Fabrice Pirot Laboratoire de pharmacie galénique industrielle Dir. Equipe de recherche EA 4169 Faculté de Pharmacie de Lyon Praticien hospitalier Pharmacie – Hôpital Edouard Herriot de Lyon www.fripharm.com