Microangiopathies thrombotiques MAT Michel Sirodot, Annecy, Réalpes 02/08.

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1 Microangiopathies thrombotiques MAT Michel Sirodot, Annecy, Réalpes 02/08

2 « Etre expert c'est tout l'art d'apprendre une science à des vétérans » tout en étant un débutant Jdan Noritiov

3 Microangiopathie Thrombotique Thrombopénie Anémie hémolytique microangiopathique Dysfonction d’organes Cancer métastatique vascularites CIVD Greffe de moelle osseuse SHU Shiga-Toxines PTT Déficit en ADAMTS 13 Mutations facteur H Autres: Grossesse Médicaments ( quinine, mitomycine,C, cyclosporine, ticlopidine, clopidogrel,gemcitabine, …) Infections, VIH HTA maligne TSAI, J Am Soc Nephrol,2003,14,1072-81 MAT: - Concept histopathologique commun - Etiologies multiples Plaquettes, Fibrine Embols de cellules tumorales Plaquettes, Fibrine, VWF Plaquettes, Fibrine Plaquettes, VWF

4 Purpura Thrombotique thrombocytopénique PTT Forme particulière de MAT –Début souvent brutal, parfois progressif (25%) sur 2-3 semaines –Une atteinte du SNC: confusion, convulsions, déficit focalisé, coma –Une fièvre, peu fréquente –Une insuffisance rénale –Une anémie hémolytique mécanique avec schizocytes (  2 per 100 X champ, haptoglobine effondrée, LDH et Bilirubine libre augmentées, Coombs direct négatif ) –Une thrombopénie de consommation –Coagulation normale –Tableau complet: 40% –Symptomes non spécifiques: douleurs abdominales, nausées, vomissements, asthénie –Histopathologie: microthrombi riches en plaquettes et en multimères de facteur de Willebrand FW, au sein des microvaisseaux de la plupart des organes

5 George, J Intensive Care med, 2007,22, 82-91

6 PTT : physiopathologie Déficit sévère en ADAMTS 13: < 5 % de la normale,< 0,1U/ml ADAMTS 13 ( A Desintegrin And Metalloprotéase with ThromboSpondin-1 motifs ) : métalloprotéinase clivant les multimères de FW de très haut poids moléculaire Mégamultimères libérés par les cellules endothéliales activées le plus souvent à la suite d’une agression infectieuse Déficit en ADAMST 13 = accumulation de mégamultimères de FW provoquant une hyperagrégabilité plaquettaire et des microthrombi

7 PTT : physiopathologie Prévalence d’un déficit sévère ( < 5 % ) en ADAMTS 13 chez les patients ayant un PTT idiopathique: 33 – 100 % Lämmle,J Thrombo Haemost, 2005, 3, 1663-75

8 PTT : physiopathologie Spécificité du déficit en ADAMTS 13 ? –111 MAT, 66 PTT ( 25 idiopathiques, 41 secondaires ), 45 SHU sensibilité=89 %, spécificité=91% Veyradier, Blood, 2001, 98, 1765-72 –Non spécifique pour la BSH Cancer métastatique, cirrhose, insuffisance rénale, syndrome inflammatoire, CIVD, thrombopénie à l’héparine, thrombopénie d’autre origine, nouveau-né, sain: déficit modéré ou sévère selon les études Technique de dosage ?

9 Vesely,Blood,2003,102,60-68

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13 PTT Déficit en ADAMTS 13: –Congénital: PTT héréditaire, 50 % < 5 ans, 50 % 20-40 ans –Acquis: auto-anticorps anti-ADAMTS 13 Transitoire: PTT sporadique Persistant: PTT intermittent ou récurrent AC inhibiteur : 70-80 % type IgG AC non neutralisant: 20-30 % ( processus d’ opsonisation, activité catalytique, inhibition de la lésion ADAMTS 13- endothélium ) AC ( PTT + ADAMTS 13 < 5% ) : 35/36, 97% AC ( SHU + ADAMTS 13 normale ): 0/4 AC ( PTT + ADAMTS 13 11-16% ) : 3 cas AC : LED, syndrome primaire des antiphospholipides, autres thrombopénies, sains Valeur pronostique ? –AC inhibiteurs: délai de normalisation des plaquettes plus long, volume de PFC plus importants, rechutes précoces –AC non neutralisants: normalisation rapide des plaquettes

14 Coppo, Presse Med, 2006,35,1876-86

15 PTT Facteurs déclenchants: –Antiagrégants plaquettaires: ticlopidine,clopidogrel Activité ADAMTS 13 < 10 % AC anti-ADAMTS 13 inhibiteurs Délai clopidogrel – PTT: 3 – 14 j, processus immunoallergique ? Délai ticlopidine – PTT: plusieurs semaines, processus auto-immun ? –Oestrogènes, grossesse: induction de manifestations autoimmunes, synthèse d’autoAC anti-ADAMTS 13, augmentation de synthèse du VWF –Cancer: ostéosarcome, sein, LAM Déficit sévère en ADAMTS 13, AC anti-ADAMTS 13, mécanisme ? –Infections: épisode infectieux souvent retrouvé 10-15 j avant le PTT, bactéries, virus, VIH.

16 Coppo, Presse Med, 2006,35,1876-86

17 PTT Perspectives thérapeutiques, en considérant le PTT comme une maladie auto-immune: –Urgence thérapeutique –Echanges plasmatiques –Corticothérapie: si pas de contre-indication Pas d’intérêt démontré par une étude contrôlée randomisée Prednisone 1 mg/Kg/j, méthylprednisolone 1000 mg/j pdt 3j dans les cas les plus sévères –Bolus d’Endoxan, ou d’ Oncovin, si PTT sévère réfractaire aux EP –Rituximab ( Mabthera ) si PTT réfractaire ou à rechute –Cyclosporine –Splénectomie

18 PTT Pronostic: –Mortalité : 90% avant les EP à 20% –Rechute: 35-50 % dans les PTT avec déficit sévère en ADAMTS 13 Valeur pronostique de la persistance ou de la réapparition d’un déficit en ADAMTS 13 ?

19 PTT et Echange Plasmatique ( EP ) EP : élimination des Auto-AC anti-ADAMTS 13 EP avec PFC: restauration de l’ activité ADAMTS 13 PTT: diagnostic difficile, rester vigilant sur le diagnostic même après le début des EP EP à démarrer devant tout PTT idiopathique: thrombopénie avec anémie hémolytique microangiopathique sans étiologie évidente EP avec PFC > PFC –Canadian Apheresis Study group: Rock, N England J Med, 1991, 325, 393-7 –112 PTT idiopathiques Groupe EP ( 51 cas ): 1,5 X volume plasmatique/j pdt 3j, puis 1 x volume plamatique /j, 7 EP pdt les 9 premiers j Groupe PFC ( 51 cas ): 30 ml/Kg à J1 puis 15 ml/Kg/j –Résultats: Normalisation des PL à J7: 47 vs 25 % Survie à 6 mois: 78 % ( 40/51 ) vs 63 % ( 32/51 )

20 George, J Intensive Care med, 2007,22, 82-91

21 PTT et Echange Plasmatique ( EP ) Efficacité des EP selon l’activité ADAMTS 13 –48 PTT idiopathiques: Vesely, blood, 2003 16 déficits sévères en ADAMTS 13: –3 décès ( 19% ) –normalisation des PL: 14/16 ( 88% ) 32 sans déficit sévère en ADAMTS 13: –7 décès (22%) –normalisation des PL: 24/32 ( 75%) Lämmle et al, J Thromb Haemost 2005

22 PTT et EP Arrêt des EP si PL > 150 G/l pdt 2 j consécutifs; pas d’intérêt démontré d’un arrêt progressif des EP BSH, British Journal of haematology,2003,120,556-573

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24 r George, N EnglJ Med, 2006,354,1927-35

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26 PTT et RITUXIMAB Rituximab ( MabThera ) –AC monoclonal anti-CD 20 –Déplétion en lymphocytes B: –Durée: 6-9 mois après ttt –Numération lymphocytaire B normale 12 mois après ttt –Bonne tolérance: –Réaction systémique à la 1 ère injection –Risque infectieux minime: CMV, réactivation hépatite B –TTT: –Lymphome B –Maladie auto-immunes

27 PTT et RITUXIMAB George, J Clin Apheresis, 2006,21, 49-56 27 PTT-SHU, ADAMTS 13 < 5%, AC anti-ADAMTS 13, 25 réponses au RITUXIMAB

28 PTT et RITUXIMAB Fakhouri, Blood, 2005, 106,1932-37 -PTT réfractaire ( ttt curatif ): 6 cas - MAT - ADAMTS 13 < 5 % - AC anti-ADAMTS 13 - Absence de rémission après 3 semaines d’ EP, corticoides - MabThera: 375 mg/m2/semaine X 4 - Arrêt des EP, PFC ( 15-25 ml/Kg/j ) pdt 3 semaines, avec arrêt progressif -PTT récurrent ( ttt prophylactique ):5 cas - > 2 récidives - ttt immunosuppresseur arrêté > 1 mois - rémission clinique - ADAMTS 13 < 5 % - AC anti-ADAMTS 13 - MabThera: 375 mg/m2/semaine X 4

29 PTT et RITUXIMAB Fakhouri, Blood, 2005,106,1932-37 –Résultats: PTT réfractaire: –Rémission clinique :- 100 % - 5 – 14 j après la 4 ème injection de Rituximab - Activité ADAMTS 13 significative 8 semaines après le ttt par Rituximab et arrêt des PFC PTT récidivant: –Pas de récidive –Réapparition d’une activité ADAMTS 13 et disparition des AC anti-ADAMTS 13, 7- 24 semaines après la dernière injection de Rituximab Bonne tolérance du Rituximab

30 Fakhouri, Blood, 2005, 106,1932-37

31 TTT d’entretien ?

32 PTT et RITUXIMAB Rituximab as adjunctive treatment for TTP, a randomized double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Clin Apheresis 2006 Transfusion Medicine/Hemostasis Clinical Trials Network –PTT idiopathique avec probable déficit sévère en ADAMTS 13 par Auto-AC –Activité ADAMTS 13: pas de critère de randomisation du fait des délais d’obtention et de la variabilité des dosages –EP avec PFC: 1 – 1,5 x volume plasmatique /j –Prednisone: 1 mg/Kg/j –Rituximab: injection précoce, 375 mg/m2/semaine pdt 4 semaines ou placebo, –Arrêt des EP si PL > 150 G/l pdt 2 j consécutifs et LDH < 1,5 nle –Critères d’efficacité principaux: taux de rémission à un temps donné, nécessité d’autres ttt, mortalité –Critères secondaires: rechutes à 3 ans, évolution de l ’activité ADAMTS 13 et des AC –Hypothèse: réduction par le Rituximab de 50 % du taux d’échec à J21 ( 35-40% ) –110 patients dans chaque groupe

33 PTT Bibliographie: –Lämmle, J Thromb haemost 2005, 3, 1663-75 –George, J Clin Apheresis,2006,21,49-56 –George, J Intensive Care med, 2007,22,82-91 –George, N Engl J Med, 2006, 354, 1927-35 –Tsai, J Am Soc nephrol, 2003, 14, 1072-1081 –Coppo, Presse med, 2006, 35, 1876-86 –Guideline, British Society for Haematology, British Journal of haematology, 2003, 120, 556-573 –Veyradier, blood, 2001, 98, 1765-72 –Rock, N Engl J Med, 1991,325, 393-7 –Vesely, Blood, 2003,102,60-88 –Fakhouri, Blood, 2005, 106,1932-37