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Psychotropes et grossesse Christine Damase-Michel Unité de renseignements « Médicaments, Reproduction, Grossesse et Allaitement » Centre Midi-Pyrénées.

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1 Psychotropes et grossesse Christine Damase-Michel Unité de renseignements « Médicaments, Reproduction, Grossesse et Allaitement » Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance et dInformations sur le médicament Service de Pharmacologie, CHU Toulouse èmes journées nationales du PIC 20 Juin 2008

2 Les femmes enceintes sont elles exposées aux psychotropes? Quelle information sur psychotropes et grossesse? Comment évaluer le risque de la prise de médicaments pendant la grossesse?

3 Les femmes enceintes sont elles exposées aux psychotropes?

4 PRESCRIPTION DE PSYCHOTROPES PENDANT LA GROSSESSE EN HAUTE-GARONNE? Étude de prescription Étude de prescription sur femmes enceintes et femmes non enceintes (témoins) lignes de prescription (CPAM de la Haute-Garonne) Objectif Objectif : décrire et comparer les prescriptions de médicaments psychotropes, dun point de vue quantitatif et qualitatif

5 Nombre de spécialités prescrites pendant la grossesse Nombre moyen de spécialités : Enceintes [0 – 105] Témoins : [0 – 217]

6 Répartition par classes

7 Répartition des psychotropes

8 Catégories de risque des médicaments prescrits : enquête sur 1000 grossesses en Haute-Garonne I. Lacroix, C. Damase-Michel, M. Lapeyre-Mestre, J.L. Montastruc. Prescription of drugs during pregnancy in France. Lancet, 2000, 356:

9 Evaluation du médicament chez la femme enceinte Le cercle vicieux de lévaluation

10 Centre de CPAM PMI Diagnostic anténatal Recueil de données concernant la mère concernant le nouveau-né Anonymisation des Données par le CESSI (CNAMTS) 1ere étude de faisabilité en Haute-Garonne EFEMERIS Constitution de la base de données par croisement des données

11 107 IMG nouveau-nés certificats 8° jour certificats 9° mois Protection Maternelle et Infantile Centre de diagnostic anténatal naissances + 30 IMG CPAM femmes enceintes 11,3 ± 8,3 [0 à 76]. Projet : EFEMERIS

12 Prescription de médicaments psychotropes EFFECTIF% F. Marchetti, 1993 EFFECTIF TOTAL % PSYCHOTROPES6006,0%3,5% Antipsychotiques (N05A)770,8%0,6% Antidépresseurs (N06A)1972,0%0,1% Anxiolytiques / Hypnotiques Benzodiazépines (N05BA, N05CD)3353,3%3,0% Autres (N05BB, N05BC, N05BD, N05BE, N05BX)1301,3% hydroxyzine961,0% étifoxine240,2% méprobamate140,1% buspirone10,0% captodiame10,0%

13 Antipsychotiques EFFECTIF% Antipsychotiques (N05A)770,8% chlorpromazine280,3% sulpiride260,3% halopéridol110,1% cyamémazine70,1% amisulpride30,0% olanzapine30,0% lithium20,0% risperidone20,0% zuclopenthixol20,0% loxapine10,0% pipotiazine10,0% tiapride10,0% veralipride10,0%

14 Antidépresseurs EFFECTIF% Antidépresseurs1972,0% paroxétine490,5% citalopram440,4% fluoxétine320,3% amitriptyline310,3% sertraline180,2% venlafaxine100,1% clomipramine90,1% miansérine50,0% tianeptine50,0% mirtazapine30,0% fluvoxamine20,0% milnacipran20,0% trimipramine20,0% dosulepine10,0% imipramine10,0% maprotiline10,0%

15 Benzodiazépines EFFECTIF% Benzodiazépines3353,3% bromazépam1651,6% alprazolam570,6% prazépam360,4% diazépam320,3% clorazépate potassique260,3% oxazépam160,2% lorazépam120,1% lormetazépam80,1% clobazam70,1% nordazépam60,1% clotiazépam50,0% loflazépate déthyle40,0% loprazolam40,0% flunitrazépam30,0%

16 Périodes de grossesse Trimestre 1Trimestre 2Trimestre 3 Effectif% % % PSYCHOTROPES3733,7%2282,3%1681,7% Antipsychotiques650,6%240,2%110,1% Benzodiazépines1791,8%1371,4%930,9% Antidépresseurs1661,7%640,6%350,3%

17 Périodes de grossesse Trimestre 1Trimestre 2Trimestre 3 Effectif% % % Benzodiazépines (N05BA, N05CD)1791,8%1371,%930,9% bromazépam810,8%640,6%430,4% alprazolam430,4%160,2%80,1% prazépam190,2%160,2%100,1% clorazépate potassique160,2%110,1%50,0% lorazépam70,1%7 30,0% lormetazépam70,1%30,0%2 diazépam60,1%140,1%180,2% clobazam50,0%4 3 nordazépam50,0%1 0 oxazépam40,0%60,1%9 Loflazépate déthyle40,0%1 0 clotiazépam30,0%1 1 loprazolam30,0%1 0 flunitrazépam20,0%2 0

18 Quelle information sur psychotropes et grossesse?

19 Quel libellé pour la rubrique «grossesse» du Vidal? Absence de libellé Libellé proposé par le laboratoire Libellé revu par le groupe « reproduction, grossesse et allaitement » de lAFSSAPS Contre-indiqué Déconseillé Préférable, par prudence, déviter Envisageable Peut être utilisé

20 E0E0 E M (ou E ? ) H O (+) I(+) H O (-) I(-)II H ? IIIII H M (+/-) III H M (+) IV Contre-indiqué : Effet malformatif ou foetotoxique prouvé dans lespèce humaine Déconseillé : suspicion deffet nocif à confirmer ou infirmer Préférable, par prudence, déviter : Absence déléments inquiétants : données parcellaires Envisageable : utilisation possible au vue de la qualité des données humaines Peut être utilisé : niveau dutilisation le plus sûr

21 les cahiers de lAFSSAPS

22 Comment évaluer le risque de la prise de médicaments pendant la grossesse?

23 Risque Naturel Médicament Pathologie

24 Exposition Durée dexposition Durée de Prise

25 Embryopathie due à l exposition aux rétinoïdes isotretinoine (Roaccutane®) : contraception pendant et 1 mois après arrêt acitrétine (Soriatane®) : contraception pendant et 2 ans après arrêt

26 J 12 J 60 J 0 J 240 Périodes de Risque

27 J 12 J 60 J 0 J 240 Périodes de Risque

28 J 12 J 60 J 0 J 240 Périodes de Risque

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31 Grossesse Valproate : DEPAKINE®, DEPAKOTE®, DEPAMIDE®, MICROPAKINE® Risque malformatif x2 à 5 /population générale 2% à 3% des cas Facteur de risque : dose>1g/j Période critique : 4 à 6SA

32 Embryopathie au Valproate Dysmorphie faciale Hypoplasie de létage moyen: 60% Narines antéversées avec ensellure nasale large ou plate: 50% Anomalies modérées des oreilles (46%) Philtrum long et convexe (43%) Epicanthus (30%) Bosses frontales marquées et rapprochées (17%)

33 J 12 J 60 J 0 J 240 Périodes de Risque

34

35 Adab, N, pp The longer term outcome of children born to mothers with epilepsy Figure 1. Distribution of VIQ according to monotherapy drug exposure in utero compared to the expected score in the general population. The WISC is an age standardised test which has been administered to a large representative sample of the UK general population, allowing norms to be determined from the results. The scales have a mean of 100 and SD of 15, and the expected distribution in the normal population is shown at the far left. Acide valproïque DEPAKINE

36 J 240 Périodes de Risque J 60 J 0 - Toxicité néonatale par accumulation - Syndrome de sevrage Toxicité directe

37 J 240 Périodes de Risque J 60 J 0 - Toxicité néonatale par accumulation - Syndrome de sevrage Toxicité directe

38 Insuffisance rénale fœtale et/ou néonatale, transitoire ou définitive pouvant entraîner la mort Constriction in utero du canal artériel pouvant entraîner : –une mort fœtale in utero –une insuffisance cardiaque et/une hypertension artérielle pulmonaire parfois mortelle Toxicité Directe AINS fin de grossesse CI à partir du 6ème mois de grossesse

39 Ce médicament est-il anti- inflammatoire? Une majorité de femmes ne considère pas aspirine et ibuprofène comme des anti-inflammatoires

40 Possibilité de prise au 3ème trimestre 13%11% 6% Plus d une femme enceinte sur 10 ne sait pas quil ne faut pas utiliser aspirine ou ibuprofène en fin de grossesse

41 J 240 Périodes de Risque J 60 J 0 - Toxicité néonatale par accumulation - Syndrome de sevrage Toxicité directe

42 Syndrome dimprégnation (1): Sédatifs : –benzodiazépines « floppy infant syndrom » Forme modérée Hypotonie axiale, baisse de réactivité Somnolence Troubles de la succion Mauvaise courbe pondérale Troubles de la thermorégulation Forme sévère Dépression respiratoire Apnée

43 NENUPHAR 55 nouveau-nés inclus de Juin 2000 à Decembre 2002 au CHU de Toulouse Lacroix I, Hurault C, Saivin S, Raoul V, Berrebi A, Souchet E, Desboeuf K, Montastruc JL, Damase-Michel C. Prenatal exposure to psychoactive substances: results of NENUPHAR study, Therapie. 62 : , 2007.

44 NENUPHAR Nouveau-nés exposés aux benzodiazepines: 50% des nouveau-nés exposés aux benzodiazepines ont des signes respiratoires.

45 Syndrome dimprégnation(2): Antidépresseurs : –IRS : hyperexcitabilité et de troubles du tonus. souvent transitoire, peu sévère et de courte durée, dans les premiers jours de vie. –Imipraminiques : symptômes néonatals, le plus souvent transitoires et peu sévères, dans les premiers jours de vie : détresse respiratoire, hyperexcitabilité, troubles du tonus, ralentissement du transit et/ou dune sédation du nouveau-né

46

47 Syndrome dimprégnation(3): Neuroleptiques : –symptômes de type extrapyramidal et/ou atropinique dans les premiers jours de vie : hypertonie, trémulations, troubles respiratoires, distension abdominale.

48 Syndrome dimprégnation(4) Valproate : –Thrombopénies, diminution du fibrinogène, hypoglycémies Phenobarbital, carbamazepine, phenitoïne: –hémorragies néonatales précoces, dues à leffet inducteur enzymatique qui diminue les facteurs vitamine K-dépendants du nouveau- né

49 J 240 Périodes de Risque J 60 J 0 - Toxicité néonatale par accumulation - Syndrome de sevrage Toxicité directe

50 Substances concernées Opiacés: –Héroïne, Méthadone, Subutex°, Codéine… Cocaïne Barbituriques Benzodiazépines Alcool Principalement celles qui entraînent des pharmacodépendances

51 Syndrome de sevrage néonatal Signes cliniques Troubles neurologiques Pleurs importants, Cris aigus, Hyperactivité, Hypertonie, Tremblements, Convulsions, Insomnies… Troubles digestifs Troubles succion, Diarrhées, Vomissements risque de déshydratation, perte de poids Troubles respiratoires Tachypnée, Apnées, Cyanose Troubles généraux Fièvre, Hypersudation, Bâillement, Eternuements

52 Syndrome de sevrage néonatal Facteurs modifiant lapparition ou lintensité du syndrome de sevrage –Polytoxicomanie ou polymédicamentation Benzodiazépines: le risque, la sévérité, retarde le syndrome de sevrage Alcool: risque de convulsions –Prématurés Symptômes moins sévères car élimination plus lente

53 Diagnostic Association signes neurologiques, digestifs et respiratoires. Alternance sommeil/pleurs Recherche toxiques urinaires Utilisation de scores

54 Score de Finnegan

55 Traitement de substitution pendant la grossesse: effets de la buprénorphine (Subutex°) sur la femme enceinte et le nouveau-né. I. Lacroix 1, A. Berrebi 2, D. Garipuy 3, L. Schmitt 4, M. Lapeyre-Mestre 1, J.L. Montastruc 1, C. Damase-Michel 1. (1)CEIP de Toulouse, Service de Pharmacologie Clinique, Faculté de Médecine, Hôpitaux de Toulouse (2)Service de gynécologie-Obstétrique, CHU de Toulouse (3)Centre de soins aux toxicomanes « Passage », Toulouse (4)Centre de soins aux toxicomanes, CHU de Toulouse Lacroix I., Chaumerliac C., Berrebi A., Lapeyre-Mestre M., Montastruc J.L., Damase-Michel C. Buprenorphine in pregnant opioid-dependent women : first results of a prospective study. Addiction, 99 : , 2004.

56 Objectifs Comparer les effets du Subutex° à ceux de la Méthadone° sur le nouveau-né (hypotrophie, malformations, pathologies néonatales …). Comparer les évènements obstétricaux survenant en cours de grossesse (IVG, IMG, MAP, mort in utero …).

57 Méthode Participants: –Maternité La Grave, CHU de Toulouse. –Maternité, Hôpital Jeanne de Flandre, CHU de Lille. –Centres de soins aux toxicomanes de la région Midi-Pyrénées (Centre Dide à Toulouse, Centres de Cahors, Albi, Auch et Montauban). –Réseau ville-Hôpital « Passages », Toulouse. Population: –Femmes enceintes traitées par Subutex° ou Méthadone° (inclusion avant la fin du huitième mois de grossesse).

58 Résultats Nombre de femmes incluses entre 2000 et 2006: –90 femmes sous Subutex° –45 femmes sous Méthadone° Age moyen: –Subutex° 30 ± 4,5 ans [20-42] –Méthadone° 31,9 ± 4,8 ans [22-43]

59 Consommations au cours de la grossesse PRODUITSGROUPE « MÉTHADONE » NOMBRE DE FEMMES (%) GROUPE « SUBUTEX » NOMBRE DE FEMMES (%) p CANNABIS HEROINE ALCOOL +++ COCAINE ECSTASY, AMPHETAMINE LSD 26 (57,8%) 20 (44,4%) 6 (13,3%) 5 (11,1%) 2 (4,4%) 1 (2,2%) 38 (42,2%) 15 (16,7%) 3 (3,3%) 2 (2,2%) 1 (1,1%) NS 0,0005 NS

60 Consommations au cours de la grossesse Médicaments psychotropes CLASSE DE MEDICAMENTS GROUPE « MÉTHADONE » NOMBRE DE FEMMES (%) GROUPE « SUBUTEX » NOMBRE DE FEMMES (%) BENZODIAZEPINES ANTIDEPRESSEURS NEUROLEPTIQUES ANTIEPILEPTIQUES 25 (55,6%) 3 (6,7%) 45 (50%) 6 (6,6%) 5 (5,6%) 3 (3,3%)

61 Déroulement de la grossesse Complications obstétricales plus fréquentes dans le groupe « Subutex° » (50% des femmes versus 29%, p=0,02).

62 Issues de grossesse

63 Nouveau-nés

64 Malformations Méthadone° 2 cas (4,4%) –Polymalformation –Achondroplasie (MIU) Subutex° 5 cas (5,7%) –Déviation de la cloison nasale + cou court –Appendice prétragien –Malformation faciale –Laparoschisis –Anomalies majeures des 4 membres et de lappareil urinaire (IMG)

65 Syndrome de sevrage Fréquence : « plus élevée sous méthadone » –Méthadone°: 25/40 (62,5%) –Subutex°: 35/85 (41,2%) Délai dapparition: –Méthadone°: 2 ± 1,8 jours (qq heures à 8 jours) –Subutex°: 2,8 ± 1,9 jours (qq heures à 7 jours) Nécessité dun traitement : « plus fréquente sous méthadone » –Méthadone°: 21/25 (84%) –Subutex°: 20/35 (57%) } p=0,03 }

66 Syndrome de sevrage Substances consommées en fin de grossesse: AUTRES SUBSTANCES SYNDROME DE SEVRAGE NON OUI p ALCOOL CANNABIS HEROINE BENZODIAZEPINE NS 0,0007 NS Plus de consommation dhéroïne dans le groupe Méthadone°

67 Conclusion Importance de la consultation préconceptionnelle Privilégier la monothérapie si possible Prévenir léquipe pédiatrique pour améliorer la prise en charge du nouveau né Evaluation du risque –Données intrinséques : Les données cliniques évoluent avec le temps –Données extrinséques : Chaque cas est particulier… –Utiliser des sources dinformations fiables

68 Unité « médicament grossesse et allaitement » CRPV Midi-Pyrénées


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