de la physiologie à la néphroprotection

de la physiologie à la néphroprotection
Système rénine angiotensine Aldostérone de la physiologie à la néphroprotection Vincent Esnault CHU de Nice

SRAA de la physiologie à la néphroprotection 1/ Physiopathologie du SRAA 2/ Protéinurie 3/ Néphroprotection 4/ Cardioprotection

Enz conversion angiotensine
SRAA : 1ère description Angiotensinogène (foie) Angiotensine I Angiotensine II Kininogène Bradykinine Fragments inactifs Rénine (rein) Kallikréine Enz conversion angiotensine (plasma,rein) VD rAT1 Vasoconstriction Aldostérone (rétention Na)

SRAA : 1ère description Aène A I A II A III A IV
… Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Val Ile His Asn … H2N- Rénine A I Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu H2N- -COOH ECA A II Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe H2N- -COOH Exopeptidase A III Arg Val Tyr Ile His Pro Phe H2N- -COOH A IV Val Tyr Ile His Pro Phe H2N- -COOH

Appareil juxtaglomérulaire
Glomérule TCP App Juxta Glom + Macula Densa Art Aff TCD Art Eff Artère Interlobaire Henlé

Cellules myoépithéliales (art aff)
Appareil juxtaglomérulaire Macula densa Mésangium Extra Glom Cellules myoépithéliales (art aff)  Rénine Mesangium TCP E. Bérard - Nice nmars 2006

Stimulation de la sécrétion de rénine
3 stimuli :  PA : Artériole Afférente  Cl-U :  macula densa Stimulation sympathique  barorécepteur

Angiotensinogène (foie)
Rénine = étape régulée Angiotensinogène (foie) Angiotensine I Angiotensine II Rénine Feedback négatif ECA Cl- VC Aldostérone (rétention Na+) HTA

Enz conversion angiotens
SRAA : 1ère description Angiotensinogène (foie) Angiotensine I Angiotensine II Kininogène Bradykinine Fragments inactifs Rénine Kallikréine VD Enz conversion angiotens AT1 VC facteur Aldostérone réabs Na soif de (TCP, ADH croissance intestin) (Vx, HVG)

Angiotensinogène (foie)
SRAA : blocage pharmacologique Angiotensinogène (foie) Angiotensine I Angiotensine II Kininogène Bradykinine Fragments inactifs Anti-rénine Aliskirène AINS VD IEC ARA2 AT1 VC facteur Aldostérone réabs Na soif de (TCP, ADH croissance intestin) (Vx, HVG)

SRAA : un système complexe
A I Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu H2N- -COOH NEP A II ECA ECA 2 Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe H2N- -COOH A1-9 ECA 2 Asp Arg Val Tyr Ile His Pro Phe His H2N- -COOH A1-7 ECA Asp Arg Val Tyr Ile His Pro H2N- -COOH A1-5 ECA Asp Arg Val Tyr Ile H2N- -COOH

SRAA : un système complexe
Angiotensinogène Angiotensine I Angiotensine 1-9 Angiotensine II Angiotensine 1-7 Angiotensine 1-5 Aldostérone Rénine (P)RR ECA2 ECA chymase NEP ECA ECA2 ECA AT1 AT2 Mas VC VD VD TGFb

Balance angio II – angio 1-7
Angiotensine II Angiotensine 1-7 rAT1 Mas Vasoconstriction Vasodilatation Dysfonction endothéliale ↑ Fonction endothéliale Prolifération ↓ Prolifération Hypertrophie ↓ Hypertrophie Fibrose ↓ Fibrose Arythmie Anti-arythmique Thombose ↓ Thrombose ECA 2

Effet des IEC IECA IECA NEP Angiotensinogène
Angiotensine I Angiotensine 1-9 Angiotensine II Angiotensine 1-7 Angiotensine 1-5 Rénine (P)RR ECA2 IECA NEP IECA ECA2 ECA AT1 AT2 rMas VC VD VD

Effet des ARA II ECA ECA NEP ECA2 Angiotensinogène Rénine (P)RR
Angiotensine I Angiotensine 1-9 Angiotensine II Angiotensine 1-7 Angiotensine 1-5 Rénine (P)RR ECA2 ECA NEP ECA ECA2 ECA AT1 AT2 rMas VC VD VD

ACE / ACE2 ACE ACE2 Angiotensine I Angiotensine II
Angiotensine(1-5) Angiotensine(1-7) Angiotensine II ACE ACE2

ECA 2 Protéine membranaire, 805 AA Monocarboxypeptidase
Synthèse : rein, cœur, endothélium iléon poumon (récepteur coronarovirus) Transforme : Angiotensine II en angiotensine 1-7 Angio 1-7 / rMas : VD, action antiproliférative

ECA 2 : action extrarénale
Souris KO :  résiste au SDRA  VG dilaté et hypertrophié, peu contractile Souris surexprime ECA2 :  résiste à HVG secondaire à A II

ECA 2 rénal Localisation : vaisseaux: endothélium et cellule musculaire lisse glomérule: épithélium viscéral et pariétal tube: surtout TCP, tube collecteur médullaire partout sauf branche ascendante large de Henlé Déficit relatif chez rat hypertendus (SHR, SHRSP, Sabra-SS) Tikellis, Kidney Int 2006,70:34-51 Ferrario, Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005,289:H Souris KO : glomérulosclérose chez souris mâle Oudit, Am J Pathol 2006,168:

ECA 2 : néphropathie diabétique
Néphropathie diabétique débutante :  diminution expression glomérulaire de ACE2  diminution de la dégradation de A II  glomérulosclérose par activation des AT1 Néphropathie évoluée :  augmentation de ACE2 tubulaire  diminution de la sclérose interstitielle ?

Dégradation de angiotensine II ? Effets propres de angiotensine 1-7 ?
ECA 2 : mode d’action Dégradation de angiotensine II ? Effets propres de angiotensine 1-7 ?

Angiotensine 1-7 : effet cardiaque
Apport d’angio 1-7 :  ↓ fibrose cardiaque (modèle DOCA-sel et A II)  ↓ infarctus expérimental  ↓ trouble du rythme  vasodilatation coronaire  ↑ contractilité cardiaque  diminue taux tissulaire A II et ET1 Agoniste récepteur Mas (AVE 0991) :  ↓ insuffisance cardiaque (modèle L-NAME) KO Mas  insuffisance cardiaque, fibrose

Angiotensine 1-7 : effet vasculaire
Endothélium :  ↑ vasodilatation induite par acétylcholine  phosphoryle/déphosphoryle eNOS phosphoryle site stimulant : Ser1777 déphosphosphoryle site inhibiteur : Thr495 Cellule musculaire lisse vasculaire :  ↓ prolifération induite par A II  ↓ prolifération néo-intima après stent

Angiotensine 1-7 : effet rénal
 Antidiurèse ? Action sur récepteur V2 AVP ?  Natriurèse ? Action sur TCP ?  Inhibe MAPK dans TCP : protège effets délétères de protéinurie ?

- - - - Transduction signal A II, A(1-7) et NO Long terme Court terme
Mas Mas - NO PKC PI3K Akt Ca++ TGF PKC PI3K Akt eNOS MAPKK ERK1/2 JNK p38 - - - NO NO NO Fibrose, remodelage Contraction cellule Musculaire lisse

SRAA intra-rénal Rénine : juxtaglomérulaire, tube
Angiotensinogène : mésangium, TCP ECA et chymase : endothélium, tube ACE2 : Vx, glomérule, tube rAT1 : mésangium, tube, Vx rAT2 : Vx, glomérule, capsule (pro)rénine récepteur : mésangium, Vx, myocytes Aldostérone synthase : cortex

SRAA intra-rénal – régulation
Rénine : ↑ par ↓ PA, ↓ Cl-U, stimulation sympathique Angiotensinogène : ↑ par A II ECA : génotype ID, +/- stable à la membrane ACE2 : +/- stable à la membrane rAT1 : ↑ par RSS (P)RR : ↓ par RSS et rénine Aldostérone synthase : ↑ par RSS, A II, insuline

rAT2 Vx, glomérule et capsule Vasodilatation (NO et bradykinine)
Inhibe rénine  Natriurèse

Récepteurs de rénine – (pro)rénine
1/ Mannose-6-phosphate : M6P/IGF2R)  clairance de (pro)rénine 2/ (pro)rénine récepteur : (P)RR 350 AA, un domaine transmembranaire activation non-protéolytique de (pro)rénine augmente activité de rénine

Prorénine Synthèse constitutionnelle rénale
Transformation de prorénine  rénine protéolyse par proconvertase cellule myoépithéliale de l’artériole afférente

Activation du (pro)rénine récepteur
Myocytes et cellules mésangiales : ERK1/2 Plasminogen activator inhibitor (PAI1) TGFb1 fibronectine, collagène I, III, IV MAPK p38 et phosphoryle Hsp-27 désorganisation actine et mort cellulaire

Inhibition du (pro)rénine récepteur
Pentapeptide bloque fixation de (pro)rénine Néphroprotecteur diabète expérimental normalise A I, AII intrarénal pas de modification de A I, A II systémique cardioprotecteur rat SHR néphroprotecteur diabète souris KO rAT1a Nguyen, Curr Op Nephrol Hypertens 2007,16:129-33

Aldostérone Urine Sang Na+ Noyau 3 Na+ 2 K+
EnaC EnaC Nedd4-2 - SGK 1 - protéasome Noyau rAldoS Na-K ATPase 3 Na+ 2 K+ Sang Aldo Ubiquitin ligase (Nedd4-2) Serum and Glucocorticoïd Inducible Kinase 1 (SGK1) Vallon, Curr Op Nephrol Hypert 2005;14:59-66

Aldostérone : autres effets
Glucocorticoid-Induced leucine Zipper (GILZ)  ↓ ERK  ↑ eNaC Inflammation : ↑ NF-kB, ↑ MCP1, ↑ TNFa ↓eNOS Fibrose : CTGF, collagène Stress oxydant : NADPH-oxydase, HO-1 Vallon, Curr Op Nephrol Hypert 2005;14:59-66

ECA : récepteur pour A II
Fleming, Circ Res 2006,98:887-96

- - - SRAA : un système complexe + + ECA NEP ECA2 Angiotensinogène
Angiotensine I Angiotensine(1-9) Angiotensine II Angiotensine(1-7) A(1-5) A IV - (pro)rénine (P)RR : fibrose, mort + ECA2 + ECA chymase NEP ECA ECA2 ECA AT1 AT2 Mas VC VD VD fibrose ↑Na+U ↓fibrose Aldostérone ↑Na+U ↓Na+U AT4

Bradykinine Kininogène Bradykinine Des[Arg]BK
… Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro Phe Arg … H2N- Kallicréine Bradykinine Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro Phe Arg H2N- Carboxypeptidase Des[Arg]BK Arg Pro Pro Gly Phe Ser Pro Phe H2N- ACE Arg Pro Pro Gly Phe Ser H2N-

SRAA - bradykinine Kininogène Angiotensinogène Bradykinine
Angiotensine I Angiotensine II Kininogène Bradykinine Fragments des[Arg]BK inactifs Rénine Kallikréine B2 (VD) Enz Conv Angio ECA2 Angio(1-7) B1 (VC) AT1 AT2 (VC) (VD) Mas (VD)

SRAA – Kinine – NO – NP - ET - AVP
A II / AT2 A(1-7) / Mas A II / AT2 (cortex) Bradykinine / B2 NO NP Prostacycline A II / AT1 A II / AT2 (médullaire) Des[arg]BK / B1 ET1 / ETA,ETB Thromboxane Vasoconstriction Vasodilatation

Protéinurie – non diabétique  insuffisance rénale chronique
Perte de DFG (ml/min/mois) IRT ou doublement sCreat) Protéinurie 3-4,5g ,5-7g > 7g ,5g ,5-7g > 7g GISEN, Lancet 1997;349:1857

Néphropathie non-diabétique Protéinurie et PA  perte de DFG
____________________________________________ Basale mois suivi r p r p r p PAM -0, , ,20 0, ,21 0,001 protU -0, , ,23 0, ,27 <0,0001 Ruggenenti, Kidney Int 2003;63:2254

Néphropathie diabétique
Pronostic rénal: protéinurie à 6 mois > basale Risque relatif d’insuffisance rénale terminale Albuminurie / Créatininurie (g/g) Albuminurie / Créatininurie (g/g) à l’inclusion à 6 mois De Zeeuw, Kidney Int 2004;65:

Blocage du SRAA IEC ARA2 P intraglomérulaire et protéinurie VD
Arteriole afférente P intraglomérulaire et protéinurie IEC ARA2 VD Arteriole efférente

Médicaments néphroprotecteurs
Néphropathie Diabétique Non diabétique Diabète Type 1 ProtU > 1 g/24h Cl Créat > 20 ml/mn IEC Diabète Type 2 ProtU > 0,5 g/24h CréatS < 25 mg/l IEC Microalbuminurie ou protéinurie CréatS < 30 mg/l ARA2 Lewis, NEJM 1993 Brenner, NEJM Parving, NEJM 2001 Lewis, NEJM 2001 Mashio, NEJM 1996 GISEN, Lancet 1997,1999

Diabète de type 1 Effet protecteur d’un IEC
409 patients 18-49 ans Diabète type 1 depuis > 7 ans Rétinopathie diabétique Protéinurie > 0,5 g/jour Créatininémie < 25 mg/l Critère primaire: doublement de la créatininémie Lewis, N Engl J Med 1993;329:1456

Diabète de type 1 Effet protecteur d’un IEC
Doublement de créatininémie Décès ou IR terminale Lewis, N Engl J Med 1993;329:1456

Diabète de type 2 avec protéinurie > 0,9 g/j Effet protecteur d’un ARA2
10 20 30 40 50 60 70 CréatS x2 IRT ou décès (%) Irbesartan Amlodipine Contrôle RRR 23% p=0.006 RRR 20% p=0.02 p=NS mois 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Lewis, N Engl J Med 2001;345:851

Diabète de type 2 avec microalbuminurie Effet protecteur d’un ARA2
5 10 15 20 Apparition macroprotéinurie % Contrôle Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg 3 6 12 18 22 24 suivi (mois) Parving (IRMA 2), N Engl J Med 2001;345:870

ARA2 : effet antiprotéinurique
Bénéfice au-delà de l’effet hémodynamique ? DFG Albuminurie Placebo Irbesartan 150 mg PAM Irbesartan 300 mg Mois Mois Andersen, Diabetes Care 2003,26:

Néphropathie non-diabétique Effet protecteur d’un IEC
Perte de DFG (ml/min/mois) IRT ou doublement sCreat) Protéinurie 3-4,5g ,5-7g > 7g ,5g ,5-7g > 7g GISEN, Lancet 1997;349:1857

IEC et non-diabétique - Méta-analyse
IRT IRT ou créatS x 2 Jafar, Ann Intern Med 2001;135:73 Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med. 1996;334:13-18. SLIDE 54

Jusqu’à quel stade de la MRC ?
Survie sans Créat sg x 2 ni IRT Créatininémie à l’inclusion 15-30 mg/L 31-50 mg/L Mois Hou, NEJM 2006,354,131-40

Bénéfice du blocage du SRA Diabétique versus non-diabétique
Nombre de sujet à traiter pour éviter un évènement ____________________________________________________ Non-diabétique Diabète type 1 Diabète type 2 IEC(Jafar) IEC(Lewis) ARA2(RENAAL) (IDNT) 2 ans 3,4 ans 2,6 ans 3 ans ____________________________________________________ Créat x IRT IRT/Décès 31 10 Jafar, Ann Intern Med 2001,135:73-87 Lewis, NEJM 1993,329: RENAAL, NEJM 2001,345:861-9 IDNT, NEJM 2001,345:851-60

Néphropathie diabétique (RENAAL) Baisse de protéinurie à 6 mois  IRT
Risque de doublement de créatininémie ou IRT Albuminurie basale g/g Albuminurie à 6 mois g/g De Zeeuw, Kidney Int 2004;65:

Néphropathie diabétique (RENAAL) Baisse de protéinurie à 6 mois  IRT
De Zeeuw, Kidney Int 2004;65:

Néphropathie diabétique (IDNT) Baisse de protéinurie à 12 mois  IRT
Risque doublement de créatininémie ou IRT + 50 % + 50 / 0 % 0 / - 50% - 50% Mois Atkins, AJKD 2005;45:281-7

Irbesartan 900 mg versus 300 mg/jour
Baisse de protéinurie Irbesartan 900 mg versus 300 mg/jour Baisse de protéinurie sous Irbesartan 900 mg (%) Protéinurie sous Irbesartan 300 > 71 mg/j < 71 mg/j Rossing, Kidney Int 2005;68:1190-8

Candesartan 64 mg versus 16 mg/jour
Baisse de protéinurie Candesartan 64 mg versus 16 mg/jour Protéinurie g/24h 16 mg/j 32mg/j 16 mg/j 64 mg/j Schmieder, JASN 2005;16:

Telmisartan 80 mg versus 80 mg x2/jour
Protéinurie/24h DFG (Cockcroft) 80mgx2/j 80mg/j 80mg/j 80mgx2/j Mois Aranda, AJKD 2005,46:1074-9

Association IEC – ARA2 ________________________________________________________ IEC+ARA2 vs IEC Stergiou 2000* Kuriyama 2002 Agarwal 2001* Kincaid-Smith 2002 Berger 2002* Rossing 2002*,2003* Jacobsen 2002*,2003* _____________________________________________________________ IEC+ARA2 vs IEC vs ARA2 Mogensen 2000* Tutuncu 2001 Azizi 2000* Segura 2003 Ferrari 2002* Horita 2004 Jacobsen 2003* Matos 2005 Nakao 2003* Morgan 2004* IEC+ARA2 vs IEC vs ARA2 Weir 2001* Ruilope 2000 2 Russo 2002 Campbell 2003 Esnault 2005 * revue dans Doulton, Hypertension 2005

IEC+ARA2 vs IEC : effet sur la PA
Doulton. Hypertension 2005,45,880-6

IEC+ARA2 vs ARA2 : effet sur la PA
Doulton. Hypertension 2005,45,880-6

Néphroprotection IEC +/- ARA2
Non-diabétique Cockcroft 20-70 Protéinurie 0,3-10 g/j Albuminémie > 28 g/l Nakao, Lancet 2003;361:117

Néphroprotection IEC +/- ARA2
Pression artérielle Protéinurie Nakao, Lancet 2003;361:117

IEC+/-ARA2 : double créatininémie+IRT
T3 + L100 Nakao, Lancet 2003;361:117

Synergie IEC + ARA2 100 80 60 40 20 PAM PAM PAM ProtU/24h ProtU/24h
/50 20/100 3ième période (IEC+ARA2 non randomisée Russo, AJKD 2001,38,18-25

IEC+ARA2 : corrélation PA / protU
PAS PAD Protéinurie (g/24h) « Combination therapy with E and LOS has an additive dose-dependant antiproteinuric effect that is likely induced by the drug related reduction in systemic BP » Russo, AJKD 2001,38,18-25

Synergie IEC +ARA2 10 80 160 20 Campbell, Kidney Int 2003;63:1094

Synergie IEC +ARA2 + diurétique
Rapport protéinurie/créatininurie Esnault, JASN 2005,16:

IEC et Polymorphisme ID de l’ECA Risque d’IR terminale
Hommes Femmes DD ID + II DD ID + II Conventionnel IEC Ruggenenti, J Am Soc Nephrol 2000;11:88

IEC et Polymorphisme ID de l’ECA Protéinurie
Hommes Femmes Ruggenenti, J Am Soc Nephrol 2000;11:88

ARA2 et polymorphisme ID de l’ECA
Losartan Losartan 100 II DD II DD baisse (%) Andersen, Kidney Int 2002;62:192

Blocage du SRAA bénéfice / risque rénal
Arteriole afférente Débit sang Déshydratation Sténose artère rénale Arteriole efférente

Rénine Arteriole afférente Débit sang Déshydratation Sténose artère rénale Arteriole efférente

Rénine Angiotensinogène Arteriole afférente Débit sang Déshydratation Sténose artère rénale Angiotensine I ECA Arteriole efférente Angiotensine II

Rénine Angiotensinogène Arteriole afférente Débit sang Déshydratation Sténose artère rénale Angiotensine I ECA Arteriole efférente Vasoconstriction Angiotensine II

Objectif de PA et protection rénale Etudes d’intervention: MDRD
DFG (n = 585) DFG (n =255) Apport protéique g/kg/j mm Hg PAM Klahr, N Engl J Med 1994;330:877 Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med. 1996;334:13-18. SLIDE 82

Baisse du DFG Traitement usuel Pauvre protéine PA basse Klahr, N Engl J Med 1994;330:877 Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med. 1996;334:13-18. SLIDE 83

DFG (n = 585) DFG (n =255) PA basse Perte de DFG (ml/mn) PA usuelle > > Protéinurie de base (g/l) Klahr, N Engl J Med 1994;330:877 Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med. 1996;334:13-18. SLIDE 84

Contrôle de la PA Nombre de médicaments antihypertenseurs
UKPDS ( PAD < 85 mm Hg) 4 3 2 1 MDRD (PAM < 92 mm Hg) HOT (PAD < 80 mm Hg) AASK ( PAM < 92 mm Hg) RENAAL (< 140/90 mm Hg) IDNT ( 135/85 mm Hg) UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study; MDRD=Modification of Diet in Renal Disease; HOT=Hypertension Optimal Treatment; AASK=African American Study of Kidney Disease; RENAAL=Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan; IDNT=Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial; Bakris GL, Williams M, Dworkin L, et al, for the National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group. Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. Am J Kidney Dis. 2000;36: Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, et al, for the RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2001;345: Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke W, et al, for the Collaborative Study Group. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N Engl J Med. 2001;345: SLIDE 15

Objectif de PA et protection rénale Méta-analyse
PAS optimale mm Hg si protéinurie > 0,5 g/j Dégradation rénale si PAS < 110 mm Hg Jafar, Ann Intern Med 2003;139:244 Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med. 1996;334:13-18. SLIDE 86

Blocage du SRAA versus ICA
Arteriole afférente P intraglomérulaire et protéinurie IEC ARA2 VD Arteriole efférente

Blocage du SRAA versus ICA
Arteriole afférente VD ICA P intraglomérulaire et protéinurie Arteriole efférente

Relation entre Δ protéinurie et Δ PA
% of proteinuria decrease Esnault, Nephron 2000;85:183 et Weidmann, J Hum Hypert 1992;6:S23.

Relation PAS – blocage du SRAA Diabète de type 2 - IDNT
Pohl, JASN 2005,16: Klag MJ, Whelton PK, Randall BL, et al. Blood pressure and end-stage renal disease in men. N Engl J Med. 1996;334:13-18. SLIDE 92

Δ protéinurie > Δ PA pour prédire IRT
(RR) ∆Protéinurie ∆PAS Eijkelkamp. JASN 2007,18:1540-6

Protéinurie > PA pour prédire IRT
(RR) Protéinurie PAS Eijkelkamp. JASN 2007,18:1540-6

Post-infarctus IEC cardioprotecteur surtout si IRC
GFRc >103 mL/min mL/min < 81 mL/min 0.0 0.1 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Captopril Placebo Survie sans insuffisance cardiaque CATS 298 patients with a first anterior wall MI randomized captopril or placebo after streptokinase infusion. Cockroft-Gault equation (GFR(c)). In the placebo group, GFR declined by 5.5 min(-1)within 1 year, vs only 0.5 ml min(-1)in the ACE inhibitor group (P<0.05). incidence of chronic heart failure (CHF) within 1 year increased significantly with decreasing GFR(c)(divided into tertiles: 24.0, 28.9, and 41.2%; P<0.01). The risk-ratio for GFR(c)<81 ml min(-1)vs >103 mL min(-1)was 1.86 (95% CI ; P=0.019). CONCLUSIONS: Renal function markedly deteriorates after a first MI, but is significantly preserved by ACE inhibition. Furthermore, an impaired baseline renal function adds to the prognostic risk of developing CHF in patients after a first anterior MI. p=0.91 p=0.13 p=0.08 50 100 150 200 250 300 350 50 100 150 200 250 300 350 50 100 150 200 250 300 350 Jours Jours Jours Hillege et al, CATS, Eur Heart J 2003,24:412

Diabète de type 2 (RENAAL) Cardioprotection par ARA2 que si IRC
Hospitalisation pour insuffisance cardiaque CréatS 9-16 mg/L CréatS CréatS 20-36 +144%, p= %, p= %, p=0.003 Remuzzi, JASN 2004:15,3117

Diabète de type 2 Microalbuminurie  survie
%  15 mg/l (≈  22 mg/24h) 16-40 mg/l (≈ mg/24h) mg/l (≈ mg/24h) 100 50 The impact of microalbuminuria on mortality was investigated in a 10-year follow-up study of 503 predominantly type 2 diabetic patients of the patients died, and 58% of the deaths were caused by cardiovascular (CV) disease. Compared with patients with normal morning urinary albumin concentration (UAC  15 µg/min), the relative risk of death for patients with UAC between 15 and 40 µg/min and for patients with UAC between 41 and 200 µg/min were 1.53 and 2.28, respectively. Thus, the probability of survival decreased with increasing levels of UAC within the microalbuminuria range. Microalbuminuria was demonstrated to be a major CV risk factor, and even a minor increase in UAC was associated with increased mortality. A meta-analysis of prospective trials involving patients with type 2 diabetes found that microalbuminuria was associated with an increased odds ratio for all-cause mortality (2.4) and CV morbidity or mortality (2.0). The presence of microalbuminuria may reflect a generalized defect in vascular permeability leading to atherogenesis.2 1 Schmitz and Vaeth, 1988. 2 Dinneen and Gerstein, 1997. 5 10 Années après le diagnostic Schmitz et al, Diab Med 1988;5:126

HOPE: Diabète + 1FRV ou pathologie CV Poids des Facteurs de risque
Critère combiné: mort cardio-vasculaire, IDM et AVC + 1 année d’âge % Sexe masculin % PAS, PAD, tabac, BMI NS Diabète % Artérite % Maladie coronaire % Microalbuminurie ( mg/24h) + 59% Insuffisance rénale (créat mmol/l) + 40% Microalbuminurie + insuffisance rénale % Mann, Ann Int Med 2001;134:629

Survie sans évènements coronaires (%)
HTA essentielle sans ATCD CV ni diabète Microalbuminurie  risque maladie coronaire MicroalbU (x5,4) p <0.002 Sexe masculin (x3.9)p <0.005 Cholesterol (x1.6)p <0.004 PAS p = 0.13 Tabac p = 0.31 Age p = 0.33 HDL Cholesterol p = 0.74 PAD p = 0.76 IMC p = 0.83 Normoalbuminurie Microalbuminurie/ Créatininurie > 1,07 mg/mmol) Survie sans évènements coronaires (%) Jensen JS et al. Hypertension 2000; 35: 204 HTA parmi 2085 pop générale sans ATCD CV ni uronéphro ni diabète Suivi de à 1993 18 évènements coronaires Années Jensen et al, Hypertension 2000,35:898

Population générale HTA et Albuminurie  Mortalité
5 5 Totale CV 4 4 3 3 RR de mortalité 2 2 1 1 2 10 100 1000 PAS (mmHg) Albuminurie (mg/L) Compagnies d’assurances 1.3 million subjects ( ) PREVEND; Hillege et al, Circulation 2002;106:1777

Diabète de type 2 (RENAAL) Baisse protéinurie  baisse risque CV
% % Evènements CV Insuffisance cardiaque <0% 40 40 >30% 30 30 20 20 <0% 10 10 >30% 12 24 36 48 12 24 36 48 Mois Mois De Zeeuw et al, Circulation, 2004,110:921

Diabète de type 2 (RENAAL) ∆ protéinurie  ∆ risque CV
RR d’évènements CV RR d’insuffisance cardiaque Réduction de l’albuminurie Réduction de l’albuminurie De Zeeuw et al, Circulation 2004,110:921

HTA + HVG (LIFE) Baisse microalbuminurie  bénéfice CV
Survie sans évènements CV Temps (Mois) Ibsen, Hypertension 2005,45:198

Population générale (PREVEND-IT)
Albuminurie ( mg/24h) : effet des IEC Survie sans morbi-mortalité CV Mois Asselbergs et al, Circulation 2004,110:2809

Population générale (PREVEND-IT) Baisse albuminurie  baisse risque CV
Asselbergs et al, Circulation 2004,110:2809

SRAA de la physiologie à la néphroprotection Conclusions Balance SRAA Bradykinine – NO – PG - NP Activation SRAA HTA fibrose, inflammation Blocage SRAA  protège rein et coeur

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