Optimisation de protocoles pour l’étude des cinétiques virales dans la grippe Laetitia Canini 1, Fabrice Carrat 1,2 Marseille, 5 mai 2011 1 UPMC – Paris.

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1 Optimisation de protocoles pour l’étude des cinétiques virales dans la grippe Laetitia Canini 1, Fabrice Carrat 1,2 Marseille, 5 mai 2011 1 UPMC – Paris 6, UMR-S 707, Paris, F-75012, France, 2 Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Hôpital Saint Antoine, Paris, F-75012, France

2 Cinétique virale Utilisée pour représenter l’infectiosité 1 Modèles compartimentaux 2,3,4 Réponse innée (cytokines inflammatoires, cellules NK) Peut être associée à la dynamique des symptômes 1 Ferguson, N. M., et al. 2005. Nature 437:209-14. 2 Baccam, P., C. Beauchemin, C. A. Macken, F. G. Hayden, and A. S. Perelson. 2006. J Virol 80:7590-9. 3 Miao, H., et al. 2010. J. Virol.84:6687–6698. 4 Canini, L. and Carrat F., 2010. J Virol 85: 2764-70

3 Protocoles utilisés Études avec inoculation expérimentale +++ Grande diversité des protocoles –Nombre de prélèvements: 1 à 3 par jour pendant 6 à 17 jour –Nombre de sujets: 6 à 76 –Temps de prélèvements  Équilibre coût / information? Carrat, F. et al. 2008. Am J Epidemiol 167:775-85.

4 Optimisation de protocole Nombre de sujets Nombre de prélèvements par sujets Allocation –Information suffisante –Estimation précise des paramètres  Modèle dépendant

5 Méthode Matrice d’information de Fisher (FIM): quantification de l’information relative à un paramètre contenue par des variables observables D-optimisation: maximisation du déterminant de la FIM Algorithme de Fedorov-Wynn Optimisation de la cinétique virale uniquement Retout S, Comets E, Samson A, Mentré F., 2007, Statistics in Medecine, 26 : 5162-79

6 c k p Cytokines (F) Natural Killer cells (NK) Systemic Symptoms (S) h       Uninfected target cells (T) Nonproductive infected cells (I 1 ) Productive infected cells (I 2 )Viral Titers (V)  1 1 1/k+1/  = 1 T 0 = 4 10 8 TCID 50 /mL Canini, L. and Carrat F., 2010. J Virol 85: 2764-70

7 Prédictions de population Prédictions individuelles Variabilité inter-individuelle Équations structurelles Système d’équations différentielles ordinaires Modèle d’erreur

8 Protocole optimisé Si l’inoculation a lieu à 8h00: –27 temps possibles: à 8h00, 14h00 et 20h00 –Période de sommeil préservée –Depuis l’inoculation / Depuis les premiers symptômes 4 paramètres fixés: k, p, c et V 0  6 prélèvements, 33 participants = 198

9 Conclusion Économique –2 fois moins de prélèvements Pratique –Suivi moins long –Période de sommeil préservée Amélioration du protocole avec des mesures des symptômes