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Variations spatiales et spatio- temporelles de lincidence des LA de lenfant en France – 1990-2003 Journées du GDR « statistique et santé » 26-27 novembre.

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1 Variations spatiales et spatio- temporelles de lincidence des LA de lenfant en France – 1990-2003 Journées du GDR « statistique et santé » 26-27 novembre 2007 Hôpital Cochin – Paris 14 Stéphanie BELLEC – Jacqueline CLAVEL Inserm U754

2 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 20072 Les cancers de lenfant En France : –1 enfant sur 500 est atteint avant lâge de 15 ans –1500 nouveaux cas par an (la moitié avant 6 ans) –2 ème cause de mortalité infantile Source : Registre National des Tumeurs Solides de lEnfant

3 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 20073 Enregistrement des cancers de lenfant Deux registres à léchelle nationale –Le Registre National des Hémopathies malignes de lEnfant (RNHE) http://www.u754.idf.inserm.fr/ Créé en 1995 (U170/U754) Enregistrement des cas diagnostiqués depuis 1990 chez des enfants âgés de moins de 15 ans et résidant en France métropolitaine au moment du diagnostic –Le Registre National des Tumeurs Solides de lEnfant (RNTSE) http://www.chu-nancy.fr/rntse/ Créé en 2000

4 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 20074 Les leucémies aiguës de lenfant Environ 40 cas par million denfants et par an 80% des leucémies aiguës sont des leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL), dont une majorité de LAL communes de la lignée B (LALBc) <20% de leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) Les LAL présentent un pic dincidence autour de 2 ans Les LAM ont une incidence plus élevée avant un an

5 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 20075 Facteurs de risque des LA Peu de facteurs de risque établis –Rayonnements ionisants à forte dose –Certains traitements anti-cancéreux –Certains syndromes génétiques Nombreuses pistes –Expositions environnementales in utero ou dans la petite enfance (CEM-EBF, pesticides, tabagisme passif, consommation maternelle de tabac et dalcool pendant la grossesse, agents infectieux...) –Facteurs génétiques prédisposants

6 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 20076 Le problème particulier des clusters Premiers signalements au début du 20 ème siècle Cas de leucémies signalés au sein dune population restreinte sur une période de temps assez courte Hypothèse : présence dun agent infectieux ? Aucune information sur la population à risque 1960 : premier rapport statistique : tendance des LA à apparaître sous formes de petits groupes Depuis, de nombreuses études sur lhétérogénéité spatiale et spatio-temporelle ont été réalisées Légère tendance à lagrégation spatio-temporelle

7 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 20077 Objectif de létude Étude des variations spatiales et spatio-temporelles des LA de lenfant en France, sur la période 1990-2003 Deux approches : –«clustering » : recherche dune hétérogénéité globale Hétérogénéité spatiale globale (tests de Potthoff-Whittinghill et de Rogerson) Interaction spatio-temporelle (test de Knox) –« détection de cluster » : localisation dune zone/période à plus fort risque de LA

8 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 20078 Données 6281 cas de leucémies aiguës (LA) sur la période 1990- 2003 Les cas sont rattachés à leur commune de résidence au moment du diagnostic

9 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 20079 Méthodes – Notations Oi le nombre de cas observés dans la commune i (O le nombre total de cas observés) Ei le nombre de cas attendus, dans la commune i, sous lhypothèse de non hétérogénéité spatiale de lincidence des LA (E le nombre total de cas attendus) m le nombre dunités géographiques considérées (36344 communes ou 3644 cantons)

10 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 200710 Méthodes – Hétérogénéité globale (1) Hétérogénéité spatiale globale –Test de surdispersion (Potthoff-Whittinghill) Hypothèse: Oi suit une loi binomiale négative V(Oi)/E(Oi) = 1+ β –Test dhétérogénéité spatiale globale (Rogerson)

11 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 200711 Méthodes – Hétérogénéité globale (2) Interaction spatio-temporelle (test de Knox) –Sous H0 (absence dinteraction), la survenue des cas dans lespace est indépendante de leur survenue dans le temps –Statistique de test basée sur les nombres, observés et attendus, de paires de cas proches dans lespace et dans le temps : nombre total observé de paires de cas proches dans lespace : nombre total observé de paires proches dans le temps. Paramètres de proximité : - espace (communes de résidence au diag) : 0, 5, 10, 15, 20, 30, 50 km - temps (dates de diag) : 1, 3, 6, 9, 12 mois

12 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 200712 Méthodes – Détection de clusters (1) Test de Kulldorff –Le territoire est parcouru par une fenêtre mobile circulaire, pour la détection de clusters spatiaux, ou cylindrique, pour la détection de clusters spatio-temporels. –Fenêtre centrée sur une commune, de taille variable –Tailles limites (dans lespace et le temps) fixées arbitrairement (espace :10% de la population, temps : 50%) y xx y t

13 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 200713 Méthodes – Détection de clusters (2) A chaque fenêtre est associée une zone z composée des communes dont les centres sont inclus dans la fenêtre Pour chaque zone, rapport de vraisemblance sous lhypothèse dune distribution poissonnienne des cas, avec un risque p à lintérieur de la zone, q à lextérieur Localisation de la zone de cluster la plus probable définie par: o z et e z les nombres de cas observés et attendus dans la zone z

14 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 200714 Simulations de Monte Carlo (1) P-values déterminées par simulations sous H0 A chaque simulation, répartition du nombre total de cas LA dans les communes à laide dune distribution multinomiale de paramètres Ei/E (Tests de Potthoff-Whittinghill, Rogerson, Kulldorff version spatiale) OU A chaque simulation, permutations des dates de diagnostic (conservation des structures spatiale et temporelle observées) (Tests de Knox, Kulldorff version spatio-temporelle)

15 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 200715 Simulations de Monte Carlo (2) Pour chaque jeu de données simulé, calcul de la statistique de test S k S obs : valeur de la statistique calculée sur les données observées K : Nombre de simulations réalisées 1{..} : fonction indicatrice

16 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 200716 Etapes danalyses Analyse sur lensemble des données (LA, 0-14 ans, 1990-2003) Analyse par diagnostic (LAL, LALBc, LAM) Analyse par groupe dâges (0-4 ans, 5-9 ans, 10-14 ans, 1-6 ans) Analyses sur 3 sous-périodes (1990-1994, 1995-1999, 2000-2003)

17 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 200717 Résultats – Hétérogénéité globale (1) Test de Potthoff-Whittinghill sur 1990-2003 PériodeLALALLALBcLAM âge au diagnostic Oβ (p-value)O O O 0-14 ans 6 2810,3%(0,33)5 1220,4%(0,29)4 0920,4%(0,26)1 069-0,8%(0,92) 0-4 ans 3 137-0,1%(0,52)2 5990,0%(0,43)2 3250,4%(0,24) 5-9 ans 1 8420,9%(0,91)1 558-0,8%(0,91)1 114-0,5%(0,74) 10-14 ans 1 3000,9%(0,11)9631,5%(0,03)652-0,8%(0,95) 1-6 ans 3 7250,1%(0,43)3 2340,0%(0,42)2 7800,3%(0,33) Quel que soit le diagnostic, quel que soit lâge, aucune surdispersion mise en évidence sur la période 1990-2003

18 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 200718 Résultats – Hétérogénéité globale (2) Test de Potthoff-Whittinghill par périodes (LA) Période1990-20031990-19941995-19992000-2003 âge au diagnostic Oβ (p-value)O O O 0-14 ans6 2810,3%(0,33)2 2341,3%(0,05)2 2270,7%(0,14)1 820-0,8%(0,88) 0-4 ans3 137-0,1%(0,52)1 1380,5%(0,21)1 108-0,5%(0,79)891-0,4%(0,66) 5-9 ans1 842-0,9%(0,91)668-0,3%(0,55)6600,1%(0,29)514-0,3%(0,57) 10-14 ans1 3000,9%(0,11)427-0,1%(0,50)459-0,3%(0,57)414-0,1%(0,44) 1-6 ans3 7250,1%(0,43)1 3680,5%(0,20)1 309-0,5%(0,71)1 048-0,5%(0,75) Légère surdispersion sur la période 1990-1994, pour les 0-14 ans uniquement (retrouvée pour les LAL et LALBc)

19 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 200719 Résultats – Hétérogénéité globale (3) Tests de Rogerson sur la période 1990-2003 PériodeLALALLALBcLAM âge au diagnostic OR (p-value)O O O 0-14 ans 6 2540,62(0,26)5 1000,75(0,30)4 0730,97(0,26)1 0643,02(0,77) 0-4 ans 3 1231,25(0,26)2 5871,46(0,37)2 3141,62(0,39) 5-9 ans 1 8342,07(0,35)1 5522,39(0,40)1 1093,77(0,14) 10-14 ans 1 2972,80(0,46)9613,53(0,63)6505,66(0,37) 1-6 ans 3 7100,91(0,64)3 2201,10(0,50)2 7671,23(0,59) Quel que soit le diagnostic, quel que soit lâge, aucune hétérogénéité spatiale mise en évidence globalement sur la période 1990-2003

20 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 200720 Résultats – Hétérogénéité globale (4) Tests de Rogerson par périodes Période1990-20031990-19941995-19992000-2003 âge au diagnostic ORP-valueORp-valueOR OR 0-14 ans6 2540,62(0,26)2 2241,83(0,18)2 2161,42(0,78)1 8142,54(0,05) 0-4 ans3 1231,25(0,26)1 1344,38(0,02)1 1023,09(0,61)8873,58(0,28) 5-9 ans1 8342,07(0,35)6644,73(0,79)6576,55(0,11)5137,77(0,23) 10-14 ans1 2972,80(0,46)4269,24(0,26)4576,38(0,89)4148,82(0,44) 1-6 ans3 7100,91(0,64)1 3623,33(0,05)1 3042,16(0,92)1 0443,39(0,49) Hétérogénéité spatiale sur la période 1990-1994, pour les plus jeunes enfants (retrouvée pour les LAL et LALBc) et sur 2000-2003 pour les 0-14 ans uniquement (et LAL)

21 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 200721 Résultats – Interaction spatio-temporelle Test de Knox 0-14 ans : aucune interaction mise en évidence 0-4 ans : 3 mois – 15 et 30 km (+ LAL et LALBC et retrouvée sur 1995-99) 5-9 ans : uniquement pour les LALBc (et sur 2000-2003) 10-14 ans : 9 et 12 mois – 0 et 5 km (+ LAL et retrouvée sur 1990-94) LAM 0-14 ans : interaction significative (1 à 12 mois – 15 et 20 km)

22 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 200722 Résultats – Détection de clusters (1) Test de Kulldorff 1990-20031995-1999 LA 0-140-45-910-140-140-45-910-14 Analyses spatiales NSNS 16030 1 442 85542 OSOS 51452 762352 ESES 0,353,370,24<0,01 39,20,0213,20,01 PSPS 0,960,670,340,24 0,021,000,040,80 Analyses spatio- temp. N ST 442 8331344886 T1996-9919981996-991993 O ST 659505 E ST 31,71,5425,90,41 P ST 0,780,710,400,57 LAM 0-140-45-910-140-140-45-910-14 Analyses spatiales NSNS 142107787243994346250420 OSOS 122034502493 ESES 2,456,770,110,2424,858,751,760,07 PSPS 0,510,700,960,920,200,340,690,59 Analyses spatio- temp. Nst43026459132712 T1994-9719921996-98 1995 O ST 44511 5 E ST 19,180,582,21 0,43 P ST 0,830,810,01 0,16 - Deux clusters de LA sur 1995-99, 0-14 ans et 5-9 ans - Aucun cluster de LAL significatif - Un cluster de LAM, 5-9 ans sur 1996-1998 clusters « emboîtés » cluster de LAM 5-9 ans sur 96-98 (11 cas, 2,21 attendus)

23 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 200723 Résultats – Détection de clusters (2) Représentation du cluster de cas de LAM observé sur la période 1996-1998

24 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 200724 Synthèse des résultats Très légère hétérogénéité des LA sur la période 1990- 1994 (LALBc, plus jeunes enfants) Interaction spatio-temporelle des LAL 0-4 ans, 5-9 ans et 10-14 ans, ainsi que pour les cas de LAM. Mais résultats instables selon les périodes Cluster de cas de LA de 5-9 ans sur la période 1995- 1999 (pas dhypothèse actuellement)

25 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 200725 Critiques Méthodes soumises à des limites importantes –PW : contribution des communes ayant au moins deux cas –Knox : Forte influence de lévolution de la population au cours du temps. Test adapté à une application à léchelle individuelle Multiplicité des tests –4 familles de diagnostic, 5 groupe dâges, 4 périodes –Paramètres de proximités définis arbitrairement Augmentation du risque de faux-positifs

26 Journées du GDR « Statistiques et santé » - 26-27 novembre 200726 Conclusion Concordance avec la littérature concernant lexistence dune hétérogénéité spatiale des LA (en particulier LALBc) MAIS de très faible amplitude Résultats à approfondir –Données plus précises (adresses des cas) –Echelle géographique différente ? –Autres méthodes ?


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