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RITUXIMAB RITUXIMAB et Pathologies Auto immunes Christelle Gibert- Valence novembre 2006.

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1 RITUXIMAB RITUXIMAB et Pathologies Auto immunes Christelle Gibert- Valence novembre 2006

2 Une biothérapie davenir -Rôle clé des Lymphocytes B dans les maladies auto-immunes : rôle de CPA : - présentateurs dautoAg et - capable dactiver des LT autoréactifs

3

4 CD20: bonne cible thérapeutique MARQUEUR SPECIFIQUE DES LYMPHOCYTES B : - exprimé en grande quantité à la surface des LYMPHOCYTES PRE B ET LB MATURES - non exprimé sur les cellules souches ni sur les plasmocytes Phosphoprotéine de rôle inconnu (transporteur mb, transduction du signal, canal ionique?), pas de ligand connu Une biothérapie davenir

5 B-cell Expression Longo DL et al. Immunology. 6th ed. Chapter 8. Mosley; Sell S, Max EE. Immunology, Immunopathology, and Immunity, ASM Press; 2001.

6 Rituximab: molécule Ac monoclonal chimérique spécifique Régions variables dun Ac murin anti CD20 fusionné avec fragments constants dune chaine lourde humaine IgG1 + chaine légère Kappa

7 rituximab La liaison du Rituximab au CD20 entraine la destruction des LB par : Lyse dependant du complement Cytotoxicité dépendant des anticorps Apoptose Mécanismes daction

8 Comment expliquer son efficacité dans les maladies auto-immunes? Mal connu car aucun modèle expérimental! Aucun Ac monoclonal anti CD20 murin! Réduction du taux dAc ? Ne suffit sûrement pas ! - Lefficacité clinique nest pas forcément corrélée à la dAc : PR - Les autoAc ne disparaissent pas complètement et parfois pas du tout: IgM type FR, IgG type anti CCP, stabilité des anti ADN… = grande diversité de réponse ! Destruction de LB : présentateurs dAg et producteurs de cytokines ? Collaboration LB / LT explication de lefficacité du Rituximab dans les maladies auto-immunes sans Ac pathogènes ? Modification du répertoire B ? Déplétion profonde des LB périphériques

9 Indications en Hématologie -Premier Ac monoclonal approuvé par FDA pour traitement du cancer en Traitement des lymphomes folliculaires stade II-III si chimiorésistance ou à partir de la 2ème rechute après chimio -Traitement des LMNH agressifs diffus à grandes cellules B CD20, en association avec une chimio type CHOP (R-CHOP)

10 Indications en Hématologie - Traitement en 1° intention des LMNH folliculaires CD20 + stade III-IV en association avec CVP - Traitement entretien dans les LMNH folliculaires récidivant ou réfractaires, stade III -IV, ayant répondu à un traitement dinduction type CHOP ou R-CHOP Posologie : 375 mg/m 2 de surface corporelle en une perfusion une fois par semaine pendant 4 semaines Prémédication indispensable à chaque perfusion

11 Indication en Rhumatologie - Le MabThera est indiqué, en association avec le Methotrexate, dans le traitement de la PR active modérée à sévère, après échec dun ou plusieurs anti TNF alpha. Posologie : 1g en une perfusion deux perfusions au total à 15 jours dintervalle rythme du retraitement en cours dévaluation Prémédication indispensable à chaque perfusion

12 Conception Phase IIa 161 patients MTX 10 mg/sem RTX 1g RTX+MTX RTX+Cyclo 750 mg Phase IIb DANCER 465 patients MTX + RTX 500mg RTX 1g placebo Phase III REFLEX 520 patients MTX + RTX 1g versus Placebo de RTX Étude prémédication ACR 20 À S24 MTX : 38% RTX 1g : 65% RTX+MTX : 73% +cyclo :76% Placebo : 28% RTX 500 : 55% RTX 1g : 54% Placebo : 18% RTX 1g : 51% ACR50 MTX : 13% RTX 1g : 33% RTX+MTX : 43% + cyclo : 41% Placebo : 13% RTX 500 : 33% RTX 1g : 34% Placebo : 5% RTX 1g : 27% ACR70 MTX : 5% RTX 1g : 15% RTX+MTX : 23% + cyclo : 15% Placebo : 5% RTX 500 : 13% RTX 1g : 20% Placebo : 1% RTX 1g : 12%

13 Emery P et al, Arth and Rheum 2006;54(5) : RÉPONSE ACR À 6 MOIS

14 p < DAS 28 à 6 MOIS Emery P et al, Arth and Rheum 2006;54(5) : placeboRTX 500 mg x 2 RTX 1g x 2

15 CRP Emery P et al, Arth and Rheum 2006;54(5) :

16 2,31 0,99 1,32 1 0,41 0,59 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 score total Sharp–Genantscore de pincementscore d'érosion Placebo (n=184)Rituximab 1000 mg x 2 (n=273) Variation moyenne par rapport à linclusion p= p= p= (Keystone et al, Eular 2006) Etude REFLEX Evolution radiologique à S56 *Patients avec une évaluation initiale et au moins une évaluation de suivi et extrapolation si necessaire

17 oreillons varicelletétanosgrippe pneumocoque VACCINATIONS

18 PlaceboRTX 500 mg x 2 RTX 1gx2 Positivité à la 24° semaine 0,7%4,2%2,7 % Anticorps anti chimériques : HACA Aucun effet indésirable nest apparu chez les patients avec des HACA+ Même réponse ACR 20 sur 6/10 avec HACA+

19 Effets indésirables - Tolérance bonne Intolérance: dans 50% des cas, à la première perfusion Malaise, fièvre, frissons, céphalées, hypotension Amélioration en ralentissant,voire en arrêtant transitoirement la perfusion, anti-histaminique et antipyrétique++ -Sd de lyse tumorale par libération de TNF: dyspnée, O.Quincke, bronchospasme, urticaire: 10%, 1 à 2 h après perf. 2 observations de pneumopathies interstitielles dans Waldenström.

20 Effets indésirables Protocole : - laugmentation progressive du débit de perfusion 1° perfusion dure 3 à 4 h, la 2° passe en 2h - une prémédication obligatoire avant chaque perfusion SOLUMÉDROL 100 mg PARACETAMOL 1g POLARAMINE 1 cp

21 1° PERFUSION2° PERFUSION

22 Placebo (n=149) RTX 2 x 1 g (n=192) Ensemble des EI105 (70%)164 (85%) Exacerbation de la PR44(30%)27 (17%) Céphalées19 (13%)21 (11%) Nausées13 (9%)19 (10%) Infection des voies RS9 (6%)12 (6%) Nasopharyngite8 (5%)10 (5%) Arthralgie5(3%)11(6%) Diarrhée8 (5%)6 (3%) Fatigue8 (5%)8 (4%) Hypertension4 (3%)12 (6%) vertige6 (4%)10 (5%) EFFETS INDÉSIRABLES LES + FRÉQUENTS > 5%

23 Placebo (n=149) Rituximab 2 x 1000 mg (n=192) Ensemble des évènements 4 (3%)13 (7%) Infections2 (1%)4 (2%) Pyélonéphrites-2 (1%) Bronchites aigues-1 (<1%) Epiglottite-1 (<1%) Pneumonie1 (<1%)- Infections des voies resp. 1 (<1%)- Non infectieux2 (1)9 (5%) EFFETS INDÉSIRABLES GRAVES

24 Mécanismes de résistance Liés au rituximab: Ac anti chimériques : rares % des cas Liés à lexpression de CD20: la densité cellulaire en CD20 varie dun patient à lautre, et selon le type de cellules Liés à la fixation de lAc sur le CD20: modification de signaux pro et anti apoptotiques, rôle des protéines inhibitrices du Cp dans la régulation de la cytotoxicité…

25 Autres maladies auto-immunes - GOUGEROT SJOGREN: B.G. Somer et al., American College of Rheumatology ad hoc Committee on Immunologic Testing Improvement in Sjogren's syndrome following therapy with rituximab for marginal zone lymphoma, Arthritis Rheum. 49 (2003) Homme 46 ans, Gougerot, lymphome parotidien 4 perf rituximab 375 mg/m2 rémission complète du lymphome et du Sd sec. FR stable. - MALADIE DE STILL: K Ahmadi-Simab et al. Successful treatment of refractory adult onset Stills disease with Rituximab. Ann Rheum Dis 2006;65 : patients présentant une maladie de Still réfractaire à létanercept et infliximab (MTX, cyclophosphamide per os, Ig,Leflunomide, ciclosporine) efficacité du Rituximab

26 Rituximab et vascularites - CHURG STRAUSS VV Kaushik et al. Successful use of Rituximab in a patient with recalcitrant Churg-Strauss syndrome. Ann Rheum Dis, 2006 Aug; 65(8) : WEGENER: KA Keogh et al.Rituximab for refractory Wegeners granulomatosis : report of a prospective, open-label pilot trial. Am J Crit Care Med Jan 15; 173(2) : patients présentant une vascularite à ANCA anti PR3+ résistant au cyclophosphamide Obtention de l arrêt de la corticothérapie à 6 mois, rémission clinique à 3 mois. Retraitement de 5 patients lors de la réascension du taux des ANCA. - CRYOGLOBULINEMIES MIXTES / VHC: D. Sansonno et al., Monoclonal antibody treatment of mixed cryoglobulinemia resistant to interferon alpha with an anti-CD20, Blood 101 (2003).

27 - CRYOGLOBULINEMIE MIXTE : F. Zajaet al., Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia, Blood 101 (2003) - 15 patients, cryo mixte liée à HCV -Symptomatiques++ -Résistant à cortisone, AZA, IVIg, anti-viral… -4 perf de rituximab: rémission complète prolongée dans 80% des cas - taux cryo, FR, IgG anti HCV - 2 virémie / ARN HCV sans modification histo ni augmentation ASAT / ALAT

28 Rituximab et lupus -M.J. Léandro, J.C. Edwards, G. Cambridge, An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus, Arthritis Rheum. 46 (2002) Etude ouverte: 6 LED sévères réfractaires, dont 3 atteintes rénales et 1 SNC 2 perf rituximab 500 mg J1 – J7 + 2 perf cyclophosphamide 750 mg + cortisone Amélioration clinique, score, atteinte rénale 2/3 – taux anti ADN idem. -Smith KG et al. Long term comparison of Rituximab treatment for refractory systemic lupu erythematosus and vasculitis : Remission, relapse, and re-treatement. Arth Rheum sep; 54(9) : Etude ouverte, prospective. Traitement de 1° intention chez des lupus sévères au vascularite à ANCA Associant RTX et une dose de Cyclophosphamide. 100% de réponse chez les lupiques (même avec atteinte rénale) et 91% chez les vascularites. Mais 60% rechutes qui ont répondu au retraitement.

29 - SAPL: - J.T. Merrill, Rituximab in antiphospholipid syndrome, Curr. Rheumatol. Rep. 5 (2003) - ER Ahn et al. Long term remission from life threatening hypercoagulate state associated with LA following rituximab therapy Am J Hematol 78 (2005): femme 30 ans, rémission à 15 mois - Erdozain JG et al. Sustained response to Rituximab of autoimmune hemolytic anemia associated with antiphospholipid syndrome. Haematologica sep ; 89 (9) : ECR 34.

30 - AFFECTIONS CUTANEES BULLEUSES: Dupuy et al., Treatment of refractory pemphigus vulgaris with rituximab (anti-CD 20 monoclonal antibody), Arch. Dermatol. 140 (2004) Taux stable dAc antidesmogléine - DERMATOMYOSITE: Etude ouverte 6 patients tous ont une amélioration de la force musculaire de 68 à 102% Rituximab in the treatment of dermatomyositis: An open-label pilot study Todd D. Levine Arthritis 2005 Rituximab et dermatologie

31 Pemphigus: avant / après rituximab

32 -NEPHROPATHIES EXTRAMEMBRANEUSES: G. Remuzzi et al., Rituximab for idiopathic membranous nephropathy. Lancet 2002 P. Ruggenenti et al., Rituximab in idiopathic membranous nephropathy: a one-year prospective study, J. Am. Soc. Nephrol. 14 (2003) Efficacité dans 8 cas de Sd néphrotique persistant++ -TRANSPLANTATION : Salama AD et al. Drug insight : rituximab in renal disease and transplantation. Nat clin Pract nephrol; 2006 Apr; 2(4) : Rituximab et néphrologie

33 Rituximab et hématologie - PURPURA THROMBOPENIQUE IDIOPATHIQUE : en relais des Ig humaines, permettrait déviter la splénectomie - ANEMIE HEMOLYTIQUE

34 Rituximab et neurologie -POLYRADICULONEVRITE CHRONIQUE : Gorson KC et al. Rituximab treatment in patients withIVIg-dependent immune polyneuropathy : a prospective pilot trial. Muscle Nerve, 2006 sep patients : 2 patients avec une polyradiculonévrite démyélinisante, 2 patients avec une neuropathie motrice multifocale, 1 patient présentant une neuropathie avec auto AC Anti MAG, et un patient présentant une neuropathie dans le cadre dun Sd de Gougerot Sjogren. Rituximab inefficace et ne permet pas de diminuer le nombre de perfusions dIg. Une étude multicentrique est en cours.

35 Conclusion -Fantastique perspective thérapeutique pour le traitement des maladies auto-immunes, associées ou non à des autoAc pathogènes -Rôle du LB ++ -Tolérance semble bonne, peu de complications infectieuses: à valider pour les maladies auto-immunes - Efficacité++ Traitement très prometteur!


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