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Macrophages Guide de lenseignant Tatiana Scorza Stéfany Bazinet Dept. Sciences Biologiques, UQAM.

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1 Macrophages Guide de lenseignant Tatiana Scorza Stéfany Bazinet Dept. Sciences Biologiques, UQAM

2 Quest-ce quun macrophage? Un Macrophage est une cellule vivante dans les tissus, provient dun globule blanc spécifique appelé monocyte et vit dans les tissus. Les monocytes et les macrophages sont des phagocytes* et participent à la fois dans les défenses non spécifiques (immunité innée) et les défenses spécifiques (immunité acquise). *cellules qui ingèrent et détruisent les matières étrangères telles que les microorganismes ou débris via un processus de phagocytose. Voir vidéo 1 La flambée respiratoire est un processus visant à détruire les pathogènes ingérés via la production de substances toxiques et de radicaux oxygénés/azotés.

3 Doù proviennent les macrophages? Toutes les cellules sanguines sont formées dans la moelle osseuse par un procédé nommé hématopoïèse. Les cellules souches hématopoïétiques donnent naissance à des progéniteurs myéloïdes qui peuvent, par la suite, se différencier en divers types de cellules sanguines, dont les monocytes. Les Monocytes sont les précurseurs sanguins des macrophages. Le terme macrophage fait référence à un monocyte sanguin qui a accédé à un tissu via un procédé nommé extravasation* *extravasation: passage des cellules du sang vers les tissus; cest un processus guidé par les interactions entre les molécules dadhésion sur les monocytes (ou autres cellules) et les cellules endothéliales vasculaires et par les chimiokines (messagers solubles attirant les cellules dune place à une autre en fonction du gradient de concentration). Voir vidéos 2 et 3.

4 Lenvironnement dans la moelle osseuse est crucial pour la différenciation des cellules souches en monocytes IL-3, GM-CSF et M-CSF sont des cytokines (polypeptides messagers) menant la différenciation des cellules souches en monocytes.

5 Rôles des macrophages dans limmunité innée Les macrophages sont les premières cellules impliquées dans linflammation*. Pourquoi? 1.Ils sont distribués stratégiquement dans tous les tissus. 2.Ils sont équipés dune panoplie de récepteurs (pattern recognition receptors) permettant la détection non-spécifique dune variété de microorganismes (virus, bactéries, protozoaïres, etc). 3.Lorsque ces récepteurs sont stimulés, les macrophages libèrent des messagers qui agissent sur le tissu avoisinant et mènent au recrutement de neutrophiles et autres cellules. 4.Lorsquils sont activés, les macrophages deviennent davantage phagocytaires et libèrent de puissantes substances toxiques pour les microorganismes envahisseurs. *groupe de réactions dirigeant les composants du système immunitaire au site de la blessure ou dinfection, caractérisé par une alimentation sanguine et une perméabilité vasculaire augmentées.

6 Distribution stratégique des macrophages Macrophages alvéolaires (poumons) Histiocytes (tissu connectif) Cellules de Kupffer (foie) Cellules Mésangiales (reins) Cellules microgliales (cerveau) Ostéoclastes (os) Note: Les macrophages des différents tissus ont des fonctions spécialisées, mais ils contribuent tous à lhoméostasie tissulaire en retirant les cellules mortes et autres débris. De plus, ils détectent tous les agents infectieux grâce à leurs récepteurs cellulaires. En fonction du tissu, les macrophages vont exprimer plus ou moins de «pattern recognition receptors». Par exemple, les monocytes pénétrant la muqueuse intestinale deviennent des macrophages nexprimant pas le TLR-4, un récepteur permettant la détection de bactéries Gram-négative. Ceci permet de contrôler la tolérance immunitaire requise dans ce tissu important, riche en flore bactérienne inoffensive.

7 Récepteurs exprimés par les macrophages Chaque population de macrophages à lintérieur dun tissu spécifique exprime des récepteurs distincts. Le tableau suivant présente un survol de quelques récepteurs de macrophages, impliqués dans la reconnaissance immunitaire : Famille de récepteurExempleFunction ÉboueursSR-APhagocytose de bactéries et cellules apoptotiques Récepteurs TollTLR4 TLR2 Réponse à LPS Réponse au peptidoglycane Lectine de type NK, de type CDectin-1Récepteur du B-glucan, ingestion de particule fongique IntégrinesCR3Phagocytose dépendante du complément Adhésion à lendothélium Superfamille dIgFcRLiaison/destruction dépendante danticorps

8 Exemple: reconnaissance de LPS par TLR-4 Lengagement du récepteur induit des changements à lintérieur du macrophage, menant à lactivation de facteurs transcriptionnels spécifiques (i.e. NF B) et lexpression de gènes impliqués dans la production de cytokines pro-inflammatoires et de médiateurs de linflammation.

9 Comment lengagement dun récepteur mène à des changements fonctionnels/structurels dans une cellule? Peut être une cytokine, un motif à la surface de pathogènes ou autres

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11 Les macrophages adoptent des phénotypes hétérogènes en fonction du stimuli activateur Innate activationClassical activation Alternative activation Stimuli: Neiseria meningitidis et autres bactéries IFN- (produit par les cellules NK et les cellules T H 1 CD4 + ) IL-4/13 (produit par les cellules T H 2 CD4 + ) Effets sur les antigènes de surface: Des molécules de co- stimulation; CMH de classe II Des molécules de co- stimulation Récepteur mannose Récepteur du mannose Dectin-1 CD14 Changements métaboliques: INOS, flambée respiratoire INOS Arginase Réponses sécrétrices:Synergie avec les réponses induites par IFN- Production de cytokines pro-inflammatoires et chimiokines: TNF-α, IL- 12, IL-1, IL-6, etc) Il-10, IL-1RA Potéines de type chitinase Effets fonctionnels:Phagocytose Présentation de lantigène Destructions des pathogènes Promeus la croissance cellulaire, formation de collagène et réparation tissulaire; promeus les allergies

12 Macrophages et immunité acquise (défenses spécifiques de lhôte) Les macrophages sont des cellules présentatrices dantigènes, puisque: Ils expriment des molécules du CMH de classe II à leur surface; ils internalisent les microorganismes ou antigènes, les apprêtent et les présentent aux cellules T par leurs molécules de CMH de classe II (signal 1) Ils expriment des molécules co-stimulatrices lorsquils sont activés; ces molécules interagissent avec des molécules de co- stimulation à la surface des cellules T CD4 + (signal 2)

13 Présentation de lantigène par les macrophages Cest un processus/procédé par lequel une cellule présentatrice dantigène ingère/takes up du matériel soluble ou particulaire (peut être une protéine, une bactérie, un virus), le dégrade en petits peptides et le présente avec des molécules du CMH de classe II* Les cellules T reconnaissent des combinaisons spécifiques de peptide antigénique/molécules de CMH de classe II. * Voir vidéos 4-5, Janeway

14 1 2 Macrophage

15 Les macrophages peuvent déterminer le type de réponse T ou de réponse B à être enclenché Les macrophages participent dans la reconnaissance précoce des pathogènes. Dépendamment du type de récepteurs engagés durant ces événements précoces, les macrophages peuvent produire de lIL-12 ou de lIL-10 (messagers/cytokines) IL-12 favorise lactivation dun type particulier de cellules T CD4 +, connu sous le nom de cellules T H 1 (H : helper ou auxiliaire) et lactivation des cellules NK; les cellules T H 1 induisent les réponses immunitaires cellulaires contrôlées par les macrophages activés, les cellules T CD4 + et CD8 + (impliquées dans la destruction des pathogènes intracellulaires) IL-10 favorise lactivation des cellules T H 2 CD4 + qui mènent à la production de certains types danticorps par les cellules B et à lélimination des pathogènes extracellulaires.

16 Les macrophages présentent des fonctions immunitaires régulatrices En plus de leurs rôles dans lactivation des cellules T, les macrophages peuvent atténuer (supprimer) lactivation des cellules T, spécialement dans les sites privilégiés immunitairement qui incluent les yeux, le cerveau, les ovaires et les testicules. Ces sites doivent être protégés des inflammations trop importantes/overwhelming. Les macrophages peuvent exercer des effets immunosuppressifs par des mécanismes impliquant des cytokines suppressives présentes dans les fluides des sites immunitairement privilégiés tel le TGF-β. LIL-10, les prostaglandines et loxyde nitrique sont également de puissants inhibiteurs, dérivés des macrophages, des réponses des cellules T.

17 Macrophages et maladies Les macrophages activés peuvent être impliqués dans plusieurs désordres chroniques telles la sclérose multiple, larthrite inflammatoire, la démence du Parkinson, la maladie pulmonaire obstructive chronique, la colite ulcérative et autres. Plusieurs facteurs peuvent participer dans la déréglementation de la fonction des macrophages dont : des réponses biologiques à lIL-10 altérées, une production incontrôlée de substances pro-inflammatoires et toxiques (TNF-α, acide arachidonique, radicaux oxygénés libres, oxyde nitrique).

18 Exemple dune maladie contrôlée par les macrophages Colite ulcérative : est une maladie inflammatoire chronique de lintestin (IBD) caractérisée par une inflammation mucosale diffuse limitée au colon. Le symptôme dominant dans une colite ulcérative est une diarrhée, qui est habituellement associée avec du sang dans les selles. Les macrophages sont un composant important des réponses immunitaires dans les IBD. Leur recrutement est facilité par une régulation à la hausse des protéines chimiotactiques des macrophages (macrophage chemotactic proteins (MCP)). Les macrophages activés produisent de lIL-1b, IL-6, IL-8, IL-12, IL- 18 et TNF-α, qui inhibe/élimine la tolérance et active les réponses immunitaires dans lintestin. Les thérapies actuelles pour les colites ulcératives inhibent ou limitent lactivité des macrophages.

19 Rendu possible par:


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