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CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS Direction des laboratoires et des Contrôles Pr. Pierre-Antoine BONNET Directeur scientifique Site Montpellier-Vendargues.

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1 CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS Direction des laboratoires et des Contrôles Pr. Pierre-Antoine BONNET Directeur scientifique Site Montpellier-Vendargues

2 ACTIVITES DE CONTRÔLE DE LAFSSAPS

3 Site de Saint-Denis (60 agents) LABORATOIRES (Sang ; Produits sanguins ; Tissus ; Cellules ; Médicaments issus des Biotechnologies ; Allergènes ; Nutrition clinique ; Plantes ; Homéopathie) - PHARMACOPEE - DIRECTION PARIS LYON MONTPELLIER LOCALISATION Site de Lyon (48 agents) LABORATOIRES (Vaccins ; Sérum ; Produits thérapeutiques annexes) Site de Vendargues (99 agents) LABORATOIRES (Médicaments chimiques ; Produits de thérapie génique ; Cosmétiques ; Dispositifs médicaux ; Produits frontières ; Biocides) 143/147, bd Anatole France SAINT-DENIS CEDEX 635, rue de la Garenne VENDARGUES 321, avenue Jean Jaurès LYON

4 LES LABORATOIRES DE CONTRÔLE DE LAFSSAPS EVALUATION CONTRÔLE INSPECTION DEMEB DEDIM DE 2 PCB DOSSIERS PRODUITS ETABLISSEMENTS DIE LES TROIS METIERS TECHNIQUES DE LAFSSAPS

5 LE CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTRÔLE LA QUALITE PHARMACEUTIQUE EST JUGEE PAR : - LEVALUATION DU DOSSIER PHARMACEUTIQUE DU PRODUIT Faite par les Autorités dEnregistrement (en France : Afssaps) - LINSPECTION DES SITES DE FABRICATION Faite par les Autorités dInspection (en France : Afssaps) - LE CONTRÔLE EN LABORATOIRE Fait : - par les Autorités de Contrôle (en France : Afssaps) - dans les Laboratoires Nationaux de Contrôle indépendants du fabricant

6 OBJECTIFS DES CONTROLES EN LABORATOIRE EXPERTISE TECHNIQUE INDEPENDANTE DU FABRICANT VISANT A VERIFIER LA QUALITE PHARMACEUTIQUE DU PRODUIT COMPOSITION QUALITATIVE COMPOSITION QUANTITATIVE CARACTERISTIQUES ORGANOLEPTIQUES ESSAIS PURETE STABILITE PROPRETE MICROBIOLOGIQUE ACTIVITE BIOLOGIQUE (IN VIVO ET IN VITRO)

7 LES REFERENTIELS DES CONTROLES DOCUMENTS DECRIVANT LES PARAMETRES DE QUALITE PHARMACEUTIQUE DES PRODUITS ET LES TECHNIQUES DE CONTROLE : -CONSENSUELS (Fabricants – Experts – Autorités) -VALIDES -OPPOSABLES PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER DAMM PHARMACOPEE (EN FRANCE LA PHARMACOPEE EUROPEENNE PRIME) GUIDELINES SPECIFIQUES

8 LES CONTROLES DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE LES BESOINS DES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE LES ECHANTILLONS DE PRODUITS Règles déchantillonnage Conditions denvoi LA PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER DAMM LA PHARMACOPEE EQUIPEMENTS PERMETTANT DE REALISER LES CONTROLES ADAPTES PERSONNEL QUALIFIE

9 LES QUESTIONS POSEES LA CONFORMITE AUX REFERENTIELS DE QUALITE - PHARMACOPEE (Nationale – Européenne) - PARTIE PHARMACEUTIQUE DU DOSSIER DAMM LES PARAMETRES CONTROLES DEPENDENT DE LA NATURE DU PRODUIT ET DE LA FORME PHARMACEUTIQUE Identification du principe actif Dosage du principe actif Nature et taux dimpuretés Masse, sécabilité, pH Propreté microbiologique Stérilité Activité biologique (in vivo chez le rongeur ou in vitro) Toxicité anormale Tolérance locale LE CONTRÔLE DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTRÔLE

10 35 États membres (inclus 26 pays de lUnion européenne) : Allemagne Autriche BelgiqueBosnie et Herzegovine Bulgarie Chypre Croatie Danemark Espagne Estonie FinlandeFrance Grèce Hongrie IrlandeIslande Italie Lettonie Lituanie Luxembourg Malte Norvège Pays-bas Portugal République Tchèque Roumanie ex-République yougoslave de Macédoine (FYROM) Royaume-Uni Serbie et Monténégro SlovaquieSlovénie Suède Suisse Turquie Commission des Communautés européennes 14 Observateurs : Pays européens : Albanie Georgie Pologne Ukraine Pays non - européens Algérie Australie Canada Chine Malaisie Maroc Sénégal Syrie Tunisie OMS PHARMACOPEE EUROPEENNE

11 FARMACOPEA EUROPEA Edicion española

12 LE RESEAU EUROPEEN DES LABORATOIRES DE CONTRÔLE DES MEDICAMENTS

13 LE CONTEXTE EUROPEEN DES CONTROLES EN LABORATOIRE NATIONAL Ministère DGS EUROPEEN Conseil de lEurope PROGRAMMES EUROPEENS : - AMM CENTRALISEES - AMM RECONNAISSANCE MUTUELLE - LIBERATION DE LOTS DE VACCINS ET MDS - STANDARDISATION Réseau OMCLs 35 Etats DEQM Strasbourg PROGRAMMES NATIONAUX : - POUR LES AMM NATIONALES - POUR LES PRODUITS DE SANTE AUTRES QUE MEDICAMENTS EMEA Londres Union Européenne DLC 3 sites AFSSAPS Saint-Denis

14 LES CONTROLES DE QUALITE DES MEDICAMENTS PAR LES LABORATOIRES NATIONAUX DE CONTROLE Pour les MEDICAMENTS BIOLOGIQUES (vaccins et Médicaments dérivés du sang) LIBERATION DE LOTS EXIGEE PAR LES DIRECTIVES EUROPEENNES Pour les autres MEDICAMENTS SURVEILLANCE DU MARCHE -Programme annuel de contrôle systématique ou analyse de risque -Contrôle suite à des urgences (Pharmacovigilance….) -Contrôle partagé entre différents OMCLs selon compétences LOTS PRIS AU HASARD PARMI LES LOTS DISPONIBLES SUR LE MARCHE

15 LES PROCEDURES DE SURVEILLANCE DU MARCHE

16 LA SURVEILLANCE DU MARCHE PAR LES CONTROLES EN LABORATOIRE AU NIVEAU NATIONAL : TOUS LES PRODUITS DE SANTE MEDICAMENTS AYANT UNE AMM NATIONALE PRODUITS DE SANTE CIRCULANT SUR LE MARCHE FRANÇAIS : PRODUITS SANGUINS – COSMETIQUES – DISPOSITIFS MEDICAUX – PLANTES MEDICINALES… SUIVANT DES PROGRAMMES ANNUELS ETABLIS PAR LAFSSAPS ET EN REPONSE A DES DEMANDES PONCTUELLES EN CAS DINCIDENT OU DACCIDENT AU NIVEAU EUROPEEN : LES MEDICAMENTS LES MEDICAMENTS CHIMIQUES ET CEUX ISSUS DES BIOTECHNOLOGIES AYANT UNE AMM EUROPEENNE CENTRALISEE SUIVANT DES PROGRAMMES ANNUELS COORDONNES PAR LA DIRECTION EUROPEENNE DE LA QUALITE DU MEDICAMENT AGISSANT PAR CONTRAT AVEC LAGENCE EUROPEENNE DU MEDICAMENT

17 LA SURVEILLANCE DU MARCHE PROCEDURE SELECTION DE PRODUITS DEMANDE DES LOTS AUX FABRICANTS OU PRELEVEMENTS DES LOTS PAR LINSPECTION SELECTION DE LOTS AU HASARD RECEPTION DES ECHANTILLONS A LA DLC REALISATION DES CONTROLES BULLETINS DANALYSE Fabricant DIE DEMEB DLC

18 AMM CENTRALISEES : CONTRÔLE DU MARCHE EUROPEEN/PROGRAMME « CAP » EMEA Biotechologique : 60 jours RAPPORT DEQM OMCL1 OMCL2 AQ ISO Programmes annuels Contrat : EMEA - DEQM Convention : DEQM – OMCLs Échantillons : 3 marchés nationaux / prélevés par les inspections nationales Protocole : celui du dossier dAMM Formulaires de rapport : modèle DEQM Chimique : 40 jours DEQM EMEA Rapporteur et Co-rapporteur

19 LES CONTROLES DES GENERIQUES PAR LES LABORATOIRES DE LAFSSAPS

20 DLC : COMPLEMENTARITE : EVALUATION – INSPECTION – CONTROLE : EXEMPLE DES GENERIQUES EVALUATION ETABLISSEMENT DES REPERTOIRES DES GENERIQUES INSPECTION CONTRÔLES B.P.F. DES GENERIQUES CONTRÔLE GENERIQUES INSCRITS AUX REPERTOIRES - IDENTIFICATION / DOSAGE DU PRINCIPE ACTIF - QUALITE MICROBIOLOGIQUE - TESTS PHYSICO-CHIMIQUES ET BIOLOGIQUES EN FONCTION DE LA FORME PHARMACEUTIQUE

21 LES GENERIQUES LES CONTROLES EN LABORATOIRE 1 GROUPE GENERIQUE LA REFERENCE ET SES GENERIQUES LES PRODUITS FINIS LE DOSSIER « LE PLUS ACTUALISE » UNE SERIE DANALYSES AU MEME MOMENT – PAR LES MEMES AGENTS – AVEC LES MEMES EQUIPEMENTS – SUR LES MEMES PARAMETRES VISION GLOBALE SUR LA QUALITE DES PRODUITS ET LES DIFFERENCES ENTRE LES PRODUITS QUESTIONS : CONFORME OU NON CONFORME ? MEME QUALITE OU PAS ?

22 REFERENCESGENERIQUES Nombre de spécialités Nombre NC (% NC) Nombre de spécialités Nombre NC (% NC) Test statistique Contrôles systématiques ( ) (6,05 %) (8,98 %) NS Enquête Dissolution ( ) (10 %) NS Contrôles motivés ( ) (24,19 %) (15,38 %) NS BILAN DES CONTRÔLES DES GÉNÉRIQUES PAR LAFSSAPS (1999 – 2006) 1845 produits (2157 lots)

23 CAUSES DE NON CONFORMITE Tous types de programmes confondus Princeps (N=393 somme des 3 programmes) Spécialités génériques (N=1452 somme des 3 programmes) Teneur en Principe Actif3 (0,8%)20 (1,4%) Contamination croisée1*1* Tests galéniques (hors sécabilité)47 Sécabilité18 (4,6%)68 (5,2%) Caractères organoleptiques3 (0,8%)37 (2,5%) Masse moyenne/Uniformité de masse3 (0,8%)12 (0,8%) pH 3 Essais de dissolution 6 Présence dimpuretés hors normes24 Contamination microbiologique12 Étiquetage 2 1 spécialité peut présenter plusieurs types de non-conformités * Contamination dun lot de Bromazepam par de lAmitriptyline

24 ACTIONS ENTREPRISES PAR L Afssaps Suivi des réunions non-conformités inter-directions Inspections20 Retraits de lots11 Modifications de méthode /dossier/fabrication78 Re-contrôles, contrôles dautres lots/spécialités29 Modifications de conditionnement4 Modifications de formule2 Arrêts de fabrication3 Informations Inspection Etrangère3 En cours Actions menées pour un total de 1845 spécialités analysées, soit en moyenne 1 action pour 11 produits contrôlés

25 LES MEDICAMENTS ANTIRETROVIRAUX

26 Contrôle des ARV en France et en Europe: ARV: Médicaments en procédure européenne (CAP): Evaluation centralisée par lEMEA Inspections coordonnées par lEMEA Contrôles en laboratoire coordonnés par lEDQM CONTROLES EN LABORATOIRE - prélèvements dans différents pays européens (3/4 lots) - répartis entre laboratoires compétents du réseau - sur la base des dossiers dAMM et monogr. PE - suivi coordonné par lEDQM / EMEA : 22 ARV contrôlés dont 6 par lAFSSAPS

27 ARV principes actifs: Monographies de référence PHARMACOPEE EUROPEENNE: Monographies principes actifs: Didanosine (CRS + Imp. identif) Indinavir (CRS + Imp. identif) Lamivudine (CRS + Imp. identif) Névirapine (CRS + Imp. identif)) Ritonavir (CRS + Imp. identif) Stavudine (CRS + Imp. identif) Zidovudine (CRS + Imp. identif) Saquinavir (en cours)

28 ARV principes actifs: CEP Conformité à la Pharmacopée Européenne

29 Médicaments ARV : Monographies de référence Pharmacopée Internationale Abacavir tablets Didanosine oral powder, liquid for oral use, tablets Lamivudine tablets Stavudine capsules Zidovudine capsules, IV infusion, Zidovudine & Lamivudine tablets Zidovudine, Lamivudine & Abacavir tablets

30 Médicaments ARV : Pré-qualification OMS Programme de préqualification OMS - Evaluation des dossiers - Inspections des sites de production (rapports publics) - Contrôles de qualité en laboratoire à la demande de lOMS Préqualification des produits: médicaments / producteur Sept. 2007: 43 médicaments préqualifiés

31 Médicaments ARV : Qualification et dosage des PA - Contrefaçons Expertise spécifique de la DLC - Bibliothèque de principes actifs: 22 ARV - Développement et validation de 2 méthodes complémentaires didentification et de dosage des ARV (HPLC UV) - Contrôle de 111 médicaments ARV (origine Asie et Afrique) en collaboration avec lOMS - Possibilité didentification de produits inconnus par HPLC/MS/MS

32 Médicaments ARV : Qualification et dosage des PA - Contrefaçons Bibliothèque de principes actifs: 22 ARV Abacavir, amdoxovir, amprenavir, atazanavir, didanosine, efavirenz, emfuvirtide, emtricitabine, fosamprenavir, indinavir, lamivudine, lopinavir, nelfinavir, nevirapine anhydrous, nevirapine hemihydrate, ritonavir, saquinavir, stavudine, tenofovir, tripanavir, zalcitabine, zidovudine

33 Médicaments ARV : Qualification et dosage des PA - Contrefaçons Méthode de contrôle Contrefaçons Mise au point par les laboratoires de lAFSSAPS Deux méthodes complémentaires permettant: - lidentification des principes actifs ARV - le dosage des ARV dans le produit fini - Applicable pour la détermination et le dosage de 19 ARV: - 8 nucléosides inhibiteurs de la réverse transcriptase - 11 non-nucléosides IRT ou inhibiteurs de protéase - Appliquée au contrôle de 111 produits différents (coll. OMS)

34 Les médicaments anti-rétroviraux H. Rebiere et al, J. Chromatog. B, 850 (2007)

35 Les médicaments anti-rétroviraux

36 ARV Nucléosides

37 Les médicaments anti-rétroviraux ARV Non Nucléosides, Antiprotéases

38 Exemple: Ginovir GINOVIR : (Echantillon pris sur le marché africain) Producteur : SELCHI Pharmaceuticals, Namibie Formule : Zidovudine200 mg Lamivudine150 mg Indinavir 40 mg Contrôles AFSSAPS: Zidovudine201 mg Stavudine 40 mg - Absence de Lamivudine et Indinavir - Présence dun autre composé (non ARV) identifié par HPLC/MS:Guanosine

39 Retrait international des lots de VIRACEPT VIRACEPT: Nelfinavir mésilate Comprimés 250 mg, poudre orale P.E.: Monographie sur les mésilates: La méthode de production doit être évaluée de façon à déterminer le potentiel de formation de mésilates dalkyles… Si nécessaire, la méthode de production est validée pour démontrer que les mésylates dalkyles ne sont pas détectables dans le produit final. PRODUCCIÓN Se debe evaluar el método de producción para determinar la posibilidad de formación de mesilatos de alquilo, que es particularmente probable cuando el medio de reacción contiene alcoholes inferiores. Si es necesario, el método de producción se valida para demostrar que los mesilatos de alquilo no son detectables en el producto final.

40 Retrait international des lots de VIRACEPT VIRACEPT: Nelfinavir mésilate Problème: détermination dans le produit fini des taux dEMS et MMS (méthane sulfonates) Juin 2007: Mise au point et validation dune méthode de dosage indépendamment par Lab. ROCHE et par DLC/AFSSAPS DLC: Méthode sur la base dune méthode mise au point sur différentes matières premières. Difficulté dadaptation au PF (pb dextraction et de spécificité) - Extraction liquide liquide (Acétate déthyle) + filtration - Analyse par GC/MS: validation entre 5 et 1500 ppm Présence dans plusieurs lots dEMS à taux entre 10 et 1000 ppm

41 Médicaments Anticancéreux: Grande diversité des médicaments de cette classe thérapeutique ATC code LO…. Médicaments chimiques et/ou biologiques Alkylants, antimétabolites, agents du fuseau, inhibiteurs des topoisomérases, hormones, anti-hormones, Anticorps monoclonaux, cytokines… - Procédures nationales, MRP, CAP - Princeps et Génériques - Pas de préqualification OMS

42 Médicaments Anticancéreux: Enquête spécifique menée par les laboratoires de contrôle de lAFSSAPS dans le cadre du plan CANCER Contrôle de 42 spécialités issues de 9 groupes différents: Carboplatine, Cisplatine, Oxaliplatine, Doxorubicine, Pinarubicine, Daunorubicine,Gemcitabine, Etoposide… - Contrôles spécifiques (dosages, impuretés..) - Médicaments toxiques CMR: - Conditions spécifiques de manipulation et de traitement…

43 Merci de votre attention !


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