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Cas cliniques en transplantation François Durand.

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1 Cas cliniques en transplantation François Durand

2 Cas clinique 1 Patient de 52 ans atteint de cirrhose virale C compliquée dun carcinome hépatocellulaire (un nodule de 30 mm) a eu une première transplantation hépatique en Il est retransplanté le 7/5/2012 pour une récidive de lhépatite C compliquée dascite réfractaire. Il a une anastomose bilio-biliaire, avec un drain de Kehr en raison dune disparité de calibre des voies biliaires. Le traitement immunosuppresseur associant du tacrolimus et du mycophénolate-mofétil est repris. Une courte antibioprophylaxie associée à du fluconazole est débutée car la liquide de prélèvement du greffon est contaminé par E. Coli et C. Albicans. Le patient est extubé à J1. A J4, il a une fièvre à 40°C. Le lavage broncho alvéolaire met en évidence K. pneumoniae mais les hémocultures sont stériles. Lévolution est favorable sous antibiothérapie adaptée et le patient rentre à son domicile à J20 avec un drain de Kehr clampé. Les résultats des principaux tests biologiques sont les suivants : hémoglobine 9,9 g/dL, plaquettes /L, ASAT 1,5N, ALAT 2N, GGT 2N, PAL normales, bilirubine 35µmol/L (conjuguée 26µmoL/L), créatininémie 90 µmol/L. A J40, le patient est ré-hospitalisé pour rectorragies sans hypotension ni fièvre. Les résultats des principaux tests biologiques sont les suivants : hémoglobine 9,0 g/dL ; leucocytes /L ; plaquettes /L ; ASAT 3N, ALAT 3,5N, GGT 4N, PAL normales ; bilirubine 45µmol/L (conjuguée 37µmoL/L) ; créatininémie normale. La rectoscopie montre des résidus de sang sans anomalie muqueuse décelable. Vingt-quatre heures plus tard un nouvel épisode de rectorragies survient. Les résultats des tests sont alors : hémoglobine 8 g/dL ; leucocytes /L ; plaquettes /L ; ASAT 4N, ALAT 4,5N, GGT 5N, PAL 1,5N ; bilirubine 55µmol/L (conjuguée 43µmoL/L).

3 Cas clinique 1 ?

4 Rupture de pseudo anévrysme de lartère hépatique dans le cholédoque et hémobilie Artériographie et mise en place dun stent couvert Persistance dune fuite biliaire traitée par endoprothèse

5 Cas clinique 1 Quand y penser ? Suites précoces de la transplantation (3 mois) Contexte septique (fièvre, hyperleucocytose, hémocultures positives, contamination du liquide de préservation) Hémorragie on off Endoscopie: issue de sang par la papille Diagnostic: Scanner Que faire ? Artériographie + stent couvert Artériographie + embolisation artérielle Reprise chirurgicale (±)

6 Cas clinique 1

7 Cas clinique 2 Patient de 53 transplanté pour une cirrhose virale C compliquée dascite et de carcinome hépatocellulaire (nodule unique de 27 mm de diamètre). Il est infecté par un virus de génotype 3. Il reçoit un greffon hépatique dun homme de 78 ans le 27/07/2010 sans traitement antiviral préalable. Les suites précoces sont simples. Le traitement immunosuppresseur conventionnel, associe du tacrolimus et du mycophénolate mofétil. A 6 mois de la transplantation, ASAT 2N et ALAT 2,5N. ARN du VHC décelable dans le sérum par PCR. Un an après la transplantation, les examens donnent les résultats suivants : ASAT 1,5N, ALAT 3N, GGT 5N, PAL normales, bilirubine 25 µmol/L, TP 92%, créatinine 53 µmol/L, hémoglobine 16g/dL, leucocytes 6, /L, plaquettes /L, taux résiduel de tacrolimus 5,1 ng/mL. La charge VHC circulante est de 5,8 logUI/mL. Une biopsie montre des lésions dactivité A2 et de fibrose F2 (Métavir), compatibles avec une récidive de lhépatite C. Un traitement antiviral associant interféron pegylé alfa-2a (135 µg/semaine augmenté secondairement à 180 µg/semaine) et ribavirine (400 mg/j augmenté progressivement à 1000 mg/j) est institué. Après 12 semaines de traitement, lARN du virus C est indétectable dans le sérum mais il apparait un ictère. Les principaux résultats dexamens sont alors les suivants : ASAT 3, ALAT 4N, GGT 37,5N, PAL 3N, bilirubine 118 µmol/L (conjuguée 65), hémoglobine 11g/dL, leucocytes 1, /L, plaquettes /L, taux résiduel de tacrolimus 4,4 ng/mL. Léchographie abdominale ne montre pas danomalie.

8 Cas clinique 2 ?

9 Rejet aigu induit par linterféron Arrêt du traitement antiviral et augmentation du tacrolimus Amélioration du bilan hépatique mais rechute VHC Reprise du traitement

10 Incidence du rejet aigu: évolution Sandimun Tacro/Néoral Tacro + MMF

11 Impact de la récidive du VHC Survie 3 ansSurvie 5 ans HCV+HCV-HCV+HCV- Ascher, %73% Gane, %69% Charlton, %65% Forman, %*77%* Mutimer, %*76%* * p< 0.05

12 Traitement: interféron (peg) + ribavirine EtudePatients CsA, % RVP Tacrolimus, % RVP p Selzner Cescon Hanouneh ns Lodato ns Carrión ns Firpi Berenguer ns Fernández ns Dumortier ns

13 Interféron: mécanisme daction Interféron type 1 Effet antiviral Effet immunostimulant Liaison aux récepteurs cellulaires de lIFN Activation de Jak1 et tyrosine kinase 1 Transcription de STAT1 et STAT2 Activité antivirale non spécifique prolifération des lymphocytes T-mémoire Expression cellulaire du CMH Activité T-helper-1 Rejet aigu cellulaire

14 Interféron et rejet EtudeannéePatientsRejet aigu (%) Rejet chronique (%) Dumortier Castells Fernandez Berenguer Carrion Selzner

15 Interféron, VHC et rejet Hépatite C Interféron Rejet aigu Bolus de corticoïdes

16 Dysfonction du greffon à médiation immunitaire Intérféron Pégylé + ribavirine p Rejet ou hépatite allo immune Oui (n=52)Non (n=104) Diminution de lIS51%27%0.03 Survie du greffon38%85%<0.01 Retransplantation34%7%<0.05 Survie du patient61%91%<0.01 Incidence du rejet et des hépatites allo-immunes chez des transplantés traités par interféron pégylé pour récidive du VHC: 7% Levitsky J et al. Gastroenterology 2012; 142: 1132.

17 Trithérapie après TH 25 patients (54 ±11ans) Récidive VHC génotype 1 Naifs 44%, non répondeurs 44% Trithérapie: 49 ± 52 mois post TH Bocéprévir: 14 Télaprévir: 11 Charge virale initiale: 6.8 log10 Réponse virologique à 12 semaines: Bocéprévir 79% Télaprévir 73% Coilly A et al. AASLD 2012.

18 Interactions antiprotéases anticalcineurines Réduction de la cyclosporine Bocéprévir: 1,5 fois Télaprévir: 2,8 fois Réduction du tacrolimus Bocéprévir: 5,8 fois Télaprévir: 40 fois Antiprotéases: inhibition du CYT P450 3A Ralentissement du métabolisme des anticalcineurines Risque de toxicité rénale, neurologique… Garg V et al: Hepatology 2011; 54:20. Coilly A et al. AASLD 2012.

19 Conclusions Récidive de lhépatite C: impact délétère sur la survie Traitement: interféron pégylé + ribavirine + antiprotéase Efficacité réduite par limmunosuppression Immunosuppression nécessaire pour éviter le rejet Interactions majeures antiprotéases- anticalcineurines Risque de sur immunosuppression Eviter le rejet Effet délétère des bolus de corticoïdes Rejet chronique possible Nouveaux antiviraux en attente


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