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PHARMACOVIGILANCE des MEDICAMENTS HORS REFERENTIELS Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance, de Pharmacoépidémiologie et dInformation sur le médicament.

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1 PHARMACOVIGILANCE des MEDICAMENTS HORS REFERENTIELS Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance, de Pharmacoépidémiologie et dInformation sur le médicament Service de Pharmacologie Clinique CHU de Toulouse

2 Données physiopathologiques aux indications médicaments Médicament caractérisé par ses propriétés pharmacodynamiques mais les effets exprimés peuvent différer selon le terrain du patient (facteurs de risque, schéma dadministration,…)- Exemples nombreux: Etude CAST: excès de mortalité anti-arythmique/placebo Aggravation IC sous anti-TNF PREMET: métronidazole et accouchement prématuré CLARICOR: excès de décès cardiovasculaire dans le groupe clarithromycine après 3 ans Données biologiques fragmentaires et réductionnistes Vérification humaine

3 Émergence des biothérapies Anti-TNF Anti-TNF Anti-CD20 Anti-CD20 Anti-IL1 Anti-IL1 Anti-VEGF Anti-VEGF Anti-EGF Anti-EGF Avancées thérapeutiques remarquables, mais….

4 Les Anticorps monoclonaux Les Anticorps monoclonaux médicaments: Des anticorps de souris aux anticorps humains de souris 1975 … momab chimériques 1984 … ximab humanisés … zumab humains 1994–1999 … mumab Immunogéniques Humanisation Moins immunogéniques

5 Mécanismes généraux des anticorps: Cytotoxicité cellulaire médiée par les anticorps Activation du complément Mécanismes spécifiques aux anticorps utilisés en tant que médicaments: Modification du signal de transduction Libération de principes actifs immunomodulation Les Anticorps Mécanismes d action

6 Les Anticorps monoclonaux Les Anticorps monoclonaux médicaments: terminologie -mab: anticorps monoclonaux Cellules utilisées pour la production: u (homme), o (souris), a (rat), e (hamster), i (primate) mo (souris), xi (chimérique), zu (humanisé),mu (humain) Classe thérapeutique: ba(c) pour antibactérien, li(m) pour immunomodulateur, vi(r) pour antiviraux… En cancérologie, organe cible: co(l) pour colon, me(l) pour mélanome… tu(m) pour diverses autres tumeurs Exemples:INF-LI-XI-MABPA-LI-VI-ZU-MABCE-TU-XI-MAB

7 Les anticorps monoclonaux Méthode très rapide de transformation des cibles dérivées de la génomique en médicament. Méthode très rapide de transformation des cibles dérivées de la génomique en médicament. À venir: tositumomab- 131 I BEXXAR, gentuzumab-calicheamicin MYLOTARG, inolimomab LEUCOTAC, LM609, DC101, SGN30… Evolution des indications Evolution des indications Arrêt précoce de lessai du CD28 SuperMab ® : 6 patients hospitalisés/8 Arrêt précoce de lessai du CD28 SuperMab ® : 6 patients hospitalisés/8 cible Génomique AND recombinant Hybridome Anticorps monoclonal indications Selon les données fondamentales et cliniques? Selon les besoins de la société?

8 Les Anticorps monoclonaux Les Anticorps monoclonaux médicaments

9 Les Anticorps monoclonaux Les Anticorps monoclonaux médicaments:

10 ASCO 2005: résultats préliminaires de 3 essais cliniques portant sur le trastuzumab en situation adjuvante. ASCO 2005: résultats préliminaires de 3 essais cliniques portant sur le trastuzumab en situation adjuvante. NSABP-B31 et NCCTG-N9831: 5491 femmes; taux de survie sans évènement pathologique lié au cancer après 4 ans de suivi: 85,3 vs 67,1% (p<0,001). Gain de survie à 4 ans= 4%.NSABP-B31 et NCCTG-N9831: 5491 femmes; taux de survie sans évènement pathologique lié au cancer après 4 ans de suivi: 85,3 vs 67,1% (p<0,001). Gain de survie à 4 ans= 4%. HERA: 5090 femmes; taux de survie sans évènement pathologique lié au cancer après 1 an de suivi: 85,8 vs 77,4% (p<0,001).HERA: 5090 femmes; taux de survie sans évènement pathologique lié au cancer après 1 an de suivi: 85,8 vs 77,4% (p<0,001). 17 Octobre 2005: Protocole temporaire de traitement émis conjointement par lINCA et lAFSSAPS. 17 Octobre 2005: Protocole temporaire de traitement émis conjointement par lINCA et lAFSSAPS. Décembre 2005 San Antonio Breast Cancer conference: essai BCIRG006 Décembre 2005 San Antonio Breast Cancer conference: essai BCIRG006 Les anticorps monoclonaux en oncologie Trastuzumab en traitement adjuvant

11 HER2 est normalement présent sur la membrane cytoplasmique de toutes les cellules y compris sur les cellules myocardiques. Hypothèses: Neuregulin 1ß active HER2 et HER4 permettant la croissance cellulaire, lorganisation des myofilaments et la survie des myocytes. Neuregulin 1ß active HER2 et HER4 permettant la croissance cellulaire, lorganisation des myofilaments et la survie des myocytes. Le trastuzumab provoquerait des dysfonctionnement mitochondriaux. Bilan rétrospectif portant sur 1219 femmes 1 : fréquence des évènements cardiaques + élevée en cas dutilisation du trastuzumab (27% AC+ trastu vs 8%AC, 13%P+trastu vs 1%P, 3 à 7% trastu seul). ¾ des cas symptomatiques; 79% ont été améliorées par des médicaments de linsuffisance cardiaque. 1 décès dans lessai en monothérapie (arythmie), 2 décès dans lessai avec docetaxel (insuffisance cardiaque) Autres effets indésirables: réactions liées à la perfusion, diarrhées, neutropénies et infections 1 Seidman A et coll « cardiac dysfunction in the trastuzumab clinical trials experience » J Clin Oncol 2002 Les anticorps monoclonaux en oncologie Profil d effets indésirables du trastuzumab

12 Indication maladie auto-immunes: Rhumatologie, Crohn et psoriasis Infliximab (Remicade°), Etanercept (Enbrel°), Adalimumab (Humira°) et Anakinra (Kineret°) Effets indésirables: –Infections opportunistes –Lymphome- cancers –Affection Démyélinisante Plusieurs registres dans les pays pour suivre ces produits Anticorps monoclonal: Anti-TNF

13 Observatoire Ratio- Bilan Septembre infections bactériennes dont 28 arthrites (14 sur matériel), 20 septicémies et 2 fasciites 50 infections bactériennes dont 28 arthrites (14 sur matériel), 20 septicémies et 2 fasciites 76 infections opportunistes : 76 infections opportunistes : – 32 tuberculoses –15 légionelloses –14 viroses (13 zonas/ varicelles, 1 herpes) 18 lymphomes dont 13 lymphomes non hodgkiniens 18 lymphomes dont 13 lymphomes non hodgkiniens Légionellose: en 2004, estimation incidence de 42/ soit un RR de 21 par rapport à la population générale (2/100000)

14 Anti TNF et lymphomes

15 Registre suédois (Geborek et al. Ann Rheum dis, 2005, 64: ): 757 patients exposés infliximab ou etanercept, 1/2/99 au 31/12/02 comparé à 800 patients RA sans anti TNF

16 PV: Infliximab-Lymphome T hépatosplénique Juillet 2006-USA: Survenue de 6 cas de lymphome T chez des patients ans traités pour Crohn dont 5 décès- Association avec azathioprine AMM pédiatrique aux USA depuis mai Pas dAMM en Europe : de ans et <18 ans exposés au Remicade pour Crohn Rôle de lâge, terrain (maladie), association médicamenteuse?

17 Intérêt théorique dans la maladie de Wegener Essai randomisé etanercept versus placebo en association avec corticoides+MTX ou cyclophosphamide: 180 patients pdt 27 mois Pas de différence pour la rémission (69,7% Etanercept versus 75,3% placebo) Pas de différence sur la période « low-level disease activity » Pas de différence de RR/100 patient-année pour « flambée maladie » (NS) Au moins un EI grave: 56,2% Etanercept et 57,1% placebo (NS) Tumeur solide chez 6 patients sous Etanercept et 0 sous placebo (p<0,01) Etanercept et Maladie de Wegener: B/R Etanercept plus standard therapy for Wegeners granulomatosis, N Engl Med, 2005, 4:351-61

18 Rituximab (Mabthera°) et PR réfractaires Edwards, N Engl J Med, 2004, 350(25): Essai Randomisé, n=161, 24 semaines, 4 groupes: Methotrexate (n=40 dont 26 à 48 semaines) 1 abcès cornéen Rituximab ( n=40 dont 32 à 48 semaines) 1 arthrite septique 1 bronchopneumonie fatale 1 gastroentérite (48 S) Rituximab+cyclophosphamide (n=41 dont 34 à 48 semaines) 1 arthrite septique associée à septicémie à staph 1 pneumonie à Pseudomonas aeruginosa (2 épisodes) Rituximab+MTX (n=40 dont 38 à 48 semaines) 1 pyelonephrite (48 S)

19 Rituximab et cryoglobulinémie chez transplantés rénaux Basse et al, Transplantation, 2005, 80(11): patients TR (dont 5 hépatite C) avec cryoglobulinémie III (Ritux, 2 à 4 semaines à 375mg/m 2 )- Amélioration de la fonction rénale mais infections graves : 1)Femme-60A- Tacrolimus+corticoides - fasciite bactérienne (avant bras) 2 mois après la dernière perfusion Ritux - meningoencephalite à Cryptococcus neoformans 2 S plus tard - Décès 2) Homme 56A-HCV- Tacrolimus+corticoides+MMF - Infection Herpès simplex 2, 4 mois après la dernière perf Ritux - Evolution favorable

20 Réactivation de lhépatite B (Fulminant hepatitis B virus reactivation with concomitant listeriosis after fludarabine and rituximab therapy: case report. Ann Hemato, 2001, 80(9):549-52) Rituximab dans pathologies auto-immunes-Etudes CHU Toulouse (total de 37 dossiers analysés) -2 cas de pneumocystose (dont un suivi de décès par choc septique) -1 cas dinfection respiratoire non précisé Existence dun « signal » sur la possibilité de survenue plus fréquente des infections graves lors dutilisation dans les maladies auto-immunes et donc en association avec dautres immunosuppresseurs Profil dEI du médicament selon le terrain Nécessité de confirmer (ou infirmer?) le signal par un travail prospectif et exhaustif

21 Exemple médicament utilisé hors référentiel: bévacizumab (Avastin°) Anticorps monovlonal dirigé contre VEGF (facteur de croissance endothélial vasculaire) impliqué dans langiogenèse- Cancer colorectal métastasé en association 5FU+acide folinique +/- irinotécan EI graves: HTA, Thrombose artérielle, hémorragie, perforation digestive et retard à la cicatrisation, leucopénie sévère Utilisation hors AMM dans dégénérescence maculaire! (néovascularization choroidale) –6 publications chez lhomme: soit essai non comparatif soit études rétrospectives sur de petites séries sur courte durée! Pertinence des données? –Bevacizumab: a new way of doing business? Eye, 2006, 20(9):985-7

22 Transférabilité? : Transférabilité? : Du modèle conceptuel à la réalité clinique Du modèle in vitro à la réalité clinique Entre les différents protocoles utilisés Entre les essais cliniques et à la réalité clinique … Les anticorps monoclonaux

23 Immunoglobulines IV et Insuffisance rénale: enquête PV Tégéline: 84 cas >65 ans: 75%>65 ans: 75% Délai: 3 joursDélai: 3 jours Epuration extra-rénale: 24 casEpuration extra-rénale: 24 cas Décès: 5Décès: 5 Associations Mdcte (diurétique, IEC, sartans, pdt contraste,…): 62 casAssociations Mdcte (diurétique, IEC, sartans, pdt contraste,…): 62 cas Facteurs de risque: diabète, HTA, fontion rénale altéréeFacteurs de risque: diabète, HTA, fontion rénale altérée Sandoglobuline: 6 cas Endobuline et Octagam: pas de cas notifié Gammagard: 1 cas douteux

24 Immunoglobulines IV et Insuffisance rénale: enquête PV Enquête préalable en 1999: mise en évidence des facteurs de risque: âge, fonction rénale altérée, dose totale administrée, HTA, IEC, diurétique- Cas décrits avec Ig contenant la saccharose Mise en garde des RCP en 1999: « … chez les patients à risque, lutilisation Ig IV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée » Pas de modification dincidence depuis (estimation 8 cas pour 1000 Kg de Tégéline) Bilan 2006: rôle de la saccharose et la pertinence des FR. Lexistence dau moins un FR (diabète, hypovolémie,>65 ans, mdcts néphrotoxiques) se retouvent dans 97% des cas Information prescripteurs, et mise en garde sur les RCP de toutes Ig Information prescripteurs, et mise en garde sur les RCP de toutes Ig

25 Divers Bosentan (Tracleer*) dans HAPP (antagoniste de 2 sous-types des récepteurs à l'endothéline (ETa et ETb) qui diminuent les résistances vasculaires à la fois systémiques et pulmonaires et augmentent ainsi le débit cardiaque sans modifier de façon significative la fréquence cardiaque)- Rares cas de cirrhoses hépatiques et d'insuffisances hépatiques survenant généralement au cours des 26 premières semaines d'utilisation, mais parfois plus tardivement, chez des patients présentant de multiples facteurs associés de co-morbidités et polymédicamentés- Nécessité de surveillance hépatique

26 Docetaxel (Taxotere°) et Pneumopathie interstitielle: 38 cas bien documentés dans la banque nationale de PV dont 18 décès (11 liés à lEI)-Association amiodarone et facteurs de croissance Epoétine et érythroblastopénie (anémie non régénérative sévère, ne répondant plus à lépoétine, absence dérythroblaste dans la moelle, sans atteinte des autres lignées avec anticorps antiérythropoiétine) 1998: environ 250 cas (hors USA) avec époétine (Eprex°) en SC avec un pic en chez les IR chroniques- Hypothèse dun défaut de stabilité avec Eprex° 11 cas rapportés avec époétine (Neorecormion°) 6 cas avec époétine aux USA 2 cas avec darbépoétine (Aranesp°) Divers

27 Pour toute information sur le médicament Centre Midi-Pyrénées de Pharmacovigilance (Professeur JL MONTASTRUC) Tél : Courriel : Site : Bulletin dInformations de Pharmacologie :


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