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LA REPARATION DE LADN. Types daltération 1- Perte dune base : site apurique ou apyrimidique 2 - Modification des bases : - Désamination- Oxydation - Altérations.

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1 LA REPARATION DE LADN

2 Types daltération 1- Perte dune base : site apurique ou apyrimidique 2 - Modification des bases : - Désamination- Oxydation - Altérations dues à la lumière : dimères de thymine 3 - Erreurs de réplication : mismatch adénine / hypoxanthine guanine / xanthine 5mCytosine / thymine

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4 Types daltération 1- Perte dune base : site apurique ou apyrimidique 2 - Modification des bases : - Désamination- Oxydation - Altérations dues à la lumière : dimères de thymine 3 - Erreurs de réplication : mismatch dénine / hypoxanthine guanine / xanthine 5mCytosine / thymine

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6 Types of DNA damage Gene, 250:15-30, 2000

7 DIFFERENTS TYPES DE REPARATION 1- Réversion directe de laltération 2- Excision Réparation -Réparation des mésappariements MMR -Réparation par excision de bases BER -Réparation par excision de nucléotides NER 3 - Réparation des double- brins

8 Types de réparation 1- Réversion directe de laltération - Dimères de pyrimidine : Action de la photolyase - Méthylation des guanines : action dune enzyme spécifique

9 2- Excision / Réparation -Réparation des mésappariements -Réparation par excision de bases BER -Réparation par excision de nucléotides NER Types de réparation Principe : ADN double brin – les 2 brins contiennent la même information 1 seul brin endommagé excisé remplacé en utilisant le brin intact comme matrice

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11 1 Réparation des mésappariements - Mut S reconnaît le mésappariement - Fixation de Mut L qui stabilise - Mut H repère un site méthylé proche de la mutation - Excision puis réparation CHEZ E - COLI

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13 E. coliS. cerevisiaeHumanFunctions of eukaryotic proteins MutSMSH1? DNA repair in mitochondria "MSH2 Single mismatch and small loop repair (with MSH6 to form MutSalpha); loop repair (with MSH3 to form MutSbeta) " MSH3 Loop repair (with MSH2 to form MutSbeta) " MSH4 Meiosis (with MLH1) " MSH5 Meiosis (with MLH1) " MSH6 Single mismatch and small loop repair (with MSH2 to form MutSalpha) MutLMLH1 Mismatch repair "PMS1PMS2 Mismatch repair (with MLH1 to form MutLalpha) " MLH2PMS1 Not involved in mismatch repair (yeast); evidence ambiguous (humans). Interacts with MLH1 to form MutLbeta. "MLH3 Probably involved in loop repair (with MLH1) MutH?? ? uvrD?? ? ?Exonuclease 1 Mismatch repair (5' to 3' polarity) ? RAD27 DNase IV FEN- 1 Mismatch repair (Flap endonuclease)

14 CHEZ LHOMME : Ce sont les équivalents des gènes MUT MSH2 (30%), MLH1(60%) et MSH6 qui sont impliqués dans le cancer du colon non polyposique (HNPCC). Réparation défectueuse des mésappariements HNPCC : phénomène RER+ instabilité des microsatellites au niveau des tumeurs

15 Excision Réparation 2- Réparation par excision de bases BER

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17 Human DNA Glycosylases Acron ym Full NameSize (aa)AP Lyase ActivitySubstrates UNGUracil DNA N-Glycosylase313No ssU>U:G>U:A, 5-FU TDGThymine DNA Glycosylase 410 No U:G>ethenocytosine:G>T:G UDG2Uracil DNA Glycoslyase 2327NoU:A SMUG 1 Single-strand-selective Monofunctional Uracil-DNA Glycosylase 1 270No ssU>U:A, U:G MBD4 Methyl-CpG-binding Domain ?U or T in U/TpG:5-meCpG MPGMethyl Purine DNA Glycosylase293No3-meA, 7-meA, 3-meG, 7-meG MYH MutY Homolog535Yes?A:G, A:8-oxoG OGG18-Oxo-Guanine Glycosylase Yes8-oxoG:C NTH1 Endonuclease Three Homolog Yes T-glycol, C-glycol, formamidopyrimidine HUMAN DNA GLYCOSYLASES

18 New England Journal of Medicine, 2003, 343 : Multiple colorectal adenomas, classic adenomatous polyposis, and germ-line mutations in MYH. Sieber et al - Des mutations germinales du gène MYH (système BER) ont été décrites dans des formes récessives dadénomatose colorectale ( Al-Tassan et al, Nat Genet, 2002, 30:227-32) Chez ces patients un excès de transversions G:C / T:A dans le gène APC a été décrit au niveau somatique - Recherche de mutations du gène MYH chez : patients avec une adénomatose colorectale (3 à 100 polypes) FAP (>100 polypes) (APC négatifs)

19 Résultats Sur 152 patients présentant une polypose atténuée 6 patients : mutations bi-alléliques de MYH 1/3 patients avec plus de 15 polypes Sur les 107 patients FAP 8 patients : mutations bi-alléliques de MYH < 1000 polypes Mutations MYH : 2 mutations majoritaires : Y165C et G382D 86% des cas

20 MYH : homologue du gène Mut Y connu chez E.Coli code une glycosylase responsable de lexcision des adénines appariées de façon anormale avec des 8-Oxoguanines lors de la réplication (uniquement sur les brins nouvellement synthétisés) C G OGG1 C GoGo C G GoGo A MYH C GoGo DNA réplication (O) T A dGTP pool (O) dG°TP MTH1 dG°MP

21 MUTATIONS DE MYH - MYH : 16 exons - 2 mutations principales : Y165C G382D retrouvées dans 31 cas (86%) à létat homozygote ou double hétérozygote (fréquence allélique dans la population générale : 1% 1/ mutations mutations germinales identifiées chez des patients dorigine européenne

22 CONCLUSION 1/ Les mutations germinales dans le gène MYH prédisposent à un phénotype récessif soit dadénomatose soit de polypose colique 2/ Chez les patients qui présentent entre 15 et 100 polypes et si la transmission de cette pathologie semble récessive recherche de mutations dans MYH 3/ chez ces patients la surveillance doit être similaire à celle des patients présentant une polypose classique ou atténuée. QUESTIONS: - pourquoi MYH prédispose plus aux tumeurs que OGG1 ou MTH1, autres gènes impliqués dans la réparation des dommages oxydatifs de lADN? - rôle de MYH dans la prédisposition à dautres cancers?

23 3- Réparation par excision de nucléotides NER Modèle E.Coli

24 3- Réparation par excision de nucléotides NER TFIIH Modèle humain

25 Cas particulier de la réparation couplée à la transcription TCR ( transcription coupled repair): CSA et CSB orientent la RNA pol sur le brin altéré qui doit être transcrit Cas général GGR ou global genome repair

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27 NER : PATHOLOGIES LIEES -Xeroderma Pigmentosum : sensibilité à la lumière défauts de pigmentation cancers de la peau précoces + autres K problèmes neurologiques gènes : XPA à XPG -Cockayne : nanisme sensibilité à la lumière anomalie des membres et de la face anomalies neurologiques mort précoce par neurodégénérescene gènes : CSA, XPB, XPD, XPG (sous-groupe) -Trichodystrophie : anomalie des cheveux anomalies faciales petite taille ichtyose et sensibilité à la lumière (50% des cas) gènes : TTD-A, XPB-TTD, XPB-TTD

28 Syndrome de Cockayne Xeroderma pigmentosum

29 2- Excision Réparation -Réparation des mésappariements -Réparation par excision de bases BER -Réparation par excision de nucléotides NER 3 - Réparation des double- brins 1- Réversion directe de laltération

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31 DNA double strand break repair Nature, 411: , 2001 Non homologous end joining NHEJ

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