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Lasthme de lenfant « revisité » ou Actualités de lasthme de lenfant Jacques de BLIC Hôpital Universitaire Necker Enfants Malades.

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2 Lasthme de lenfant « revisité » ou Actualités de lasthme de lenfant Jacques de BLIC Hôpital Universitaire Necker Enfants Malades

3 Les rhinovirus devant, le VRS derrière Corticothérapie inhalée intermittente ou au long cours ? Quel schéma pour quel phénotype ? Questionnaires prédictifs de persistance

4 Cohorte de Tucson 888 nourrissons 519 : > 1 infection VAI 207 : infection à VRS Suivi prospectif : 6, 8, 11, 13 ans A 13 ans : IW : 17,1%, FW : 8,7% OR VRS et risque dasthme Stein, Lancet 1999

5 VRS et risque dasthme 46 / 47 nourrissons - Hospitalisés pour bronchiolite VRS avant 1 an ( 43 < 6 mois) 2 contrôles par inclusion, même âge, même sexe (n = 92 / 93) Atopie parents : VRS : 61% / contrôle 54% Asthme dans lannée : 39% versus 9% Sensibilisation : Phadiatop positif : 51% versus 21% EFR : obstruction bronchique (que le patient ait ou non de lasthme) Sigurs, Thorax 2010 * p<0.05 ** p < 0.01 *** p<0.001

6 Rôle de lhérédité Proportion dasthme en fonction des antécédents familiaux (parents) dasthme et de la survenue dune bronchiolite à VRS (2 populations : hospitalisés pour VRS et groupes contrôles) Sigurs, Thorax 2010

7 Rôle des infections à Rhivovirus Cohorte Chilhood Origin of Asthma 259 enfants suivis depuis la naissance 6 ans Recherche virale à loccasion des épisodes sifflants Résultats: –De 0-3 ans la survenue dinfection RV ou VRS est associée à une augmentation du risque dasthme à 6 ans. –Wheezing RV durant la 3 ème année augmente risque dasthme à 6 ans (OR 26.5) –90% des enfants qui ont eu des wheezing avec RV à 3 ans sont asthmatiques à 6 ans. Jackson AJRCCM 2008

8 Bronchiolite RVsensibilisationNAsthme N (%) RR wheezingRR sensibilisation 1 ère année NON (21) NONOUI2712 (45) OUINON3815 (39)2.8 ( )3.6 ( ) OUI 76 (86) 3 ème année NON (14) NONOUI5018(36) OUINON1613 (81)26.6 (8.2-80)3.4 ( ) OUI 1413(93) Contribution relative de linfection à RV et de la sensibilisation sur le risque dasthme Jackson AJRCCM 2008

9 Risque dasthme à 6 ans chez les enfants qui ont eu un wheezing avant 3 ans Jackson AJRCCM 2008

10 Evolution des EFR selon le virus en cause Aucun (n=86) VRS (n=19) RV (n=20) Les 2 (n=23) VEMS (% prédit) p= A 6 ans, les anomalies de la fonction respiratoire sont associées à des infections respiratoires sifflantes à RV des premières années de vie Guilbert JACI 2011

11 Age (ans) % de sujets Pas de wheezing, pas de sensibilisation Wheezing, pas de sensibilisation Pas de wheezing, sensibilisation Wheezing et sensibilisation Jackson AJRCCM 2012 Cohorte prospective de 285 nnés à risque allergique

12 La sensibilisation favorise la survenue de la bronchiolite ou linverse ? Wheezing viro induit Sensibilisation Wheezing viro induit & Sensibilisation Rien Si le virus précède la sensibilisation 2 4 > 1 3 Si la sensibilisation précède le virus 3 4 > 1 2 Si pas de lien : 2 4 = = 1 2 Stade 3 4 vs 1 2 Stade 2 4 vs 1 3 virus tous1.9 ( )0.76 ( ) hRV2.3 ( )0.69 ( ) VRS1.36 ( )0.83 ( ) Jackson AJRCCM 2012

13 Rhinovirus et risque génétique Polymorphisme au niveau de 17q21 associé à lasthme à début pédiatrique Ces polymorphismes sont associés à lexpression de 2 gènes : GSDMB (Gasdermin B) et ORMDL3 (orosomucoid like 3) Etude dans 2 cohortes (COAST et COPSAC) de nnés à risque allergique des interactions entre génotype et infection hRV et VRS Résultats – Relation entre wheezing viro induit par hRV et variants – Pas de relation pour VRS Caliskan NEJM 2013

14 Asthme et wheezing associés au hRV selon le génotype Caliskan NEJM 2013

15 Asthme et wheezing associés au hRV selon le génotype Caliskan NEJM 2013 Prévalence de lasthme en fonction de lexistence ou non dinfection hRV Génotype, risque dasthme avec infection hRV Génotype, risque dasthme sans infection hRV

16 Interactions virus – altérations fonctionnelles Infection virale basse du nourrisson (Rhinovirus ++) Lésions des voies aériennes Remodelage Asthme Altérations fonctionnelles Réponses cliniques et biologiques spécifiques Terrain prédisposant Guérison HRB transitoire Pas de terrain prédisposant

17 CSI intermittents ou au long cours ?

18 4 Études pédiatriques 828 enfants, 498 (60%) dâge pré-scolaire Chauhan et al. Cochrane Library 2012;12:CD

19 Des schémas de protocoles variés Martinez : 4 groupes (BDP 100 mcg) HFA – Groupe combined = BDP 100 au long cours + BDP/Salb PRN – Groupe BDP rescue = Placebo au long cours + BDP/Salb PRN – Groupe DBP daily = BDP 100 au long cours + Salb PRN – Groupe placebo = Placebo au long cours + Salb PRN 2 analyses – Groupe Combined vs groupe rescue – Groupe BDP daily vs rescue Zeiger : 2 groupes – ou 0,5 mg BUD au long cours – 2000 mg BUD pdt 7 j si exa

20 Contrôle de lasthme ContrôléPartiellement contrôlé Non contrôlé CritèreTousAu moins 1 3 critères de maitrise partiellle Symptômes quotidiens 2/sem. > 2/sem. Limitations des activitésAucunAu moins 1 Symptômes nocturnesAucunAu moins 1 Besoin de médicament de secours 2/sem. > 2/sem. Fonction pulmonaire (DP or VEMS) Normale <80% prédite or meilleure valeur personnelle Global Initiative for Asthma: 19

21 Pourcentage de jours dasthme contrôlés Martinez Total Martinez Soustotal Pour CSI au long cours CSI quotidien CSI Intermittent Différence, 95%CI -0.09[-0.16,-0.02] [-0.14,-0.04] Soustotal Chauhan et al. Cochrane Library 2012;12:CD Pour CSI intermittent

22 Δ dusage de β2-agonistes (inh/j) Différence, 95%CI Etudes Martinez Soustotal Martinez Total 0.15 [-0.05,0.35] 0.14 [-0.07,0.35] 0.15 [0.00,0.29] Pour CSI au long cours Soustotal CSI quotidienCSI Intermittent Chauhan et al. Cochrane Library 2012;12:CD Pour CSI intermittent

23 % Δ du débit de pointe AM Martinez Soustotal Total Différence, 95%CI [-5.34,0.50] [-4.82,-0.69] Martinez Soustotal [-6.02,-0.18] Pour CSI intermittent CSI quotidien CSI Intermittent Chauhan et al. Cochrane Library 2012;12:CD Pour CSI au long cours

24 Exacerbations réquérant des CSO de secours

25 Contrôle et Exacerbation CSI quotidiens (au long cours): -Moins dusage de β2 agonistes de secours -Plus de jours sans asthme -Plus de jours sans symptômes -Meilleure fonction pulmonaire (débit de pointe AM) -Plus grande diminution des marqueurs dinflammation éosinophilique (FeNO) -Moins dexacerbations nécessitant des CSO CSI quotidiens CSI intermittents

26 Phénotypes chez lenfant dâge préscolaire Brand et al. Eur Respir J. 2008;32(4): Bacharier et al, PRACTALL Allergy 2008:63;1(5)34. Viro-induitFacteurs déclenchants multiples Facteurs déclenchantsViralAllergènes, Multiples Symptômes intercritiquesNonOui Sévérité des épisodesOui EFRNormales ou réversibilité Age1-3 ans 4 ans

27 Distribution de lâge Asthme induit par IVRS 85% 3 ans Ducharme FM et al, NEJM 2009

28 Asthme épisodique induit par IVRS CSI au long cours CSI au long cours vs. placebo McKean M et Ducharme FM, CDRS 2000 (2):CD Pas de preuves de de bénéfice

29 Asthme épisodique induit par IVRS CSI à la demande à forte dose CSI à la demande vs. placebo Gupta A et al, CDRS CD Risque relatif (IC 95%) 0.52 [ 0.28, 0.97] 0.67 (0.50, 0.89) Bénéfice clair de hautes doses CSI Suggère asthme neutrophilique Suggère asthme neutrophilique

30 Exacerbations nécessitant CSO FP 1500mcg vs placebo débuté lors des IVRS % IVRS 8% 18% Ducharme FM et al, NEJM 2009

31 Traitement & Phénotype Multiple trigger symptômes intercritiques Multiple trigger Obstruction réversible Tous les âges Viro induit Pas de symptômes intercritiques Déclenchement viral viral Pas dobstruction EFR Age : 1-3 ans - β2 prn - CSI ou ARLT quotidien - Hautes doses CSI intermittentes CSI au long cours

32 Peut on prédire la persistance ? 1226 enfants de 1 à 3 ans vus pour wheezing/toux Revus 5 ans plus tard Outil de 10 items avec courbe ROC Pescatore JACI 2013

33 Peut on prédire la persistance ? LeiscesterAPI TucsonÎle de WightPIAMA n Age inclusion Durée suivi (ans) Prévalence de lasthme2813,73711,8 Nb de variables10748 Score cut off Sensibilité Spécificité VPP VPN Pescatore JACI 2013

34 Peut on prédire la persistance ? Pescatore JACI 2013 Meilleurs marqueurs de persistance -Sévérité initiale -Atopie -Obstruction bronchique intercritique

35 Merci de votre attention


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