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ARA2 et antagoniste calcique : Une pharmacologie séduisante Pr M-D DRICI Pharmacologie-Toxicologie Université de Nice-Sophia Antipolis Boards :Boehringer.

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1 ARA2 et antagoniste calcique : Une pharmacologie séduisante Pr M-D DRICI Pharmacologie-Toxicologie Université de Nice-Sophia Antipolis Boards :Boehringer Ingelheim, Novartis Daichii-Sankyo, Lündbeck, Méda-Pharma CNCF Paris le 9 octobre 2009

2 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension BP < 140/90 mmHg Journal of Hypertension 2007;25: European Society of Hypertension European Society of Cardiology

3 Monotherapy versus Combination Monotherapy : a limited number of patients More than one agent to achieve target BP Numerous effective and well tolerated combinations are available ESH 2007 Journal of Hypertension 2007;25:

4 high risk hypertensives : BP control achieved promptly, which favours initial combination therapy A combination of two drugs should be preferred as first step treatment :grade 2 or 3 range or total cardiovascular risk high or very high Fixed combination of two drugs can simplify treatment schedule and favour compliance ESH 2007 Journal of Hypertension 2007;25:

5 Tolérance dose-dépendante dune monothérapie EfficacitéSécurité Dose Min. Max. D1 D2 D3 D1

6 Depuis 2007 : B-bloquantARA IIIEC Diurétique thiazidique Inhibiteur calcique complémentarité additive simple Inh. Syst. RAA > 100

7 Observance du traitement antihypertenseur initial après un an ( patients) Adapted from Bloom, Clin. Ther Observants % InhibiteurSRAA 61 ICa 50 – 43 Diurétiques 38

8 Rôle primordial du calcium dans la contraction des FML Choix de lamlodipine ASCOT-BPLA ACCOMPLISH Jamerson K et al. NEJM 2008

9 Calmoduline Complexe Ca ++ - Calmoduline

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12 Amlodipine Mode daction Espace extracellulaire Amlodipine Ca ++ Canal calcique Espace intracellulaire Membrane dune cellule musculaire lisse dun vaisseau

13 IEC et diurétique ARA2 et diurétique ß-bloquant et diurétique IEC et ICA Associations fixes antagonistes du SRAA et des canaux calciques Association fixe dun ARAII et dun ICA

14 Pourquoi un ARA2 plutôt quun IEC ? Meilleure tolérance du traitement Échappement aux IEC Double complémentarité antihypertensive Garant dune meilleure vasodilatation?

15 Pourquoi un ARA2 plutôt quun IEC ? Meilleure tolérance du traitement Échappement aux IEC Double complémentarité antihypertensive

16 Poursuite du traitement : les ARA2 sont mieux tolérés Adapted from Bloom, Clin. Ther Observants % ARA 2 64 IEC 58 ICa 50 – 43 Diurétiques 38 P<0.01

17 Pourquoi un ARA2 plutôt quun IEC ? Meilleure tolérance du traitement Échappement aux IEC Double complémentarité antihypertensive

18 Comparaison pharmacologique IEC-ARA2 Angiotensinogène Rénine Enzyme de Conversion Angio I Angio II AT1AT 2 ARA2 Enzymes non spécifiques Bradykinine Produits de dégradation IEC Vasoconstriction Secrétion dAldostérone Libération catécholamines Proliferation FML Vasodilatation

19 Echappement de l Angio II lors de l inhibition au long cours de l enzyme de conversion * P<0.001 vs. placebo. Biollaz J et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4: * P<0.001 vs. placebo. Biollaz J et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1982;4: Pbo4 hr24 hr * * * * Mois Plasma ACE (nmol/mL/min) Plasma angio II (pg/mL)

20 Inhibition directe et spécifique des récepteurs AT1 Angiotensinogène Angiotensine I Angiotensine II Enzymes non spécifiques Type 1Type 2 Olmesartan rénine Enzyme de Conversion AT Réc.

21 Grande affinité pour le récepteur de type AT1 t ½ ~10 – 15 h, linéarité parfaite de la cinétique Schwocho LR et al. J Clin Pharmacol. 2001;41: Laeis P et al. J Hypertens. 2001;19(suppl 1):S21-S32. SmPC UK May 2003

22 Angiotensin I Challenge Results after 2 hours Placebo Olmesartan medoxomil Enalapril Pressure response as percentage of the baseline response % 1 Adapted from Brunner and Nussberger. J. Hypertens 2001; 19 (Suppl 1); S mg 10 mg 20 mg

23 Meilleure tolérance du traitement Échappement aux IEC Double complémentarité antihypertensive Pourquoi un ARA2 plutôt quun IEC en association avec lamlodipine?

24 Uehata M et al, Nature 1997 Somlyo AP et al. J Physiol 2000

25 FML contractées Mécanisme de relaxation des FML

26 MLC - Phosphatase

27 Déphosphorylation de la myosine : relaxation Relaxation de la FML Uehata M et al, Nature 1997 Somlyo AP et al. J Physiol 2000

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30 levée de linhibition relaxation

31 Amlodipine et ARA 2 : rationnel logique Antihypertenseurs puissants Efficaces et daction prolongée double complémentarité antihypertensive –Systémique : SRAA et vasculature –Cellulaire : fibre musculaire lisse vasculaire AIIA, angiotensin II antagonist. Mizuno M et al. Eur J Pharmacol. 1995;285:

32 MERCI


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