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1 35 ans de résultats de la Recherche Pharmaceutique dans le monde (1975-2009) Etienne P.BARRAL Site internet :

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1 1 35 ans de résultats de la Recherche Pharmaceutique dans le monde ( ) Etienne P.BARRAL Site internet : ISBN : Tel :

2 2 Introduction - les principaux grands médicaments avant 1975 : améliorés, certains des premiers médicaments sont encore en usage. La présente liste est loin dêtre exclusive : Analgésiques/anti-inflammatoires : aspirine, paracétamol, anti-inflammatoires non stéroïdiens Antibiotiques : streptomycine (1945), pénicilline (1948), tétracycline (1954), ampicilline (1963), spiramycine (1972), gentamycine (1970), céphalexine/céphaloridine (1960s), acide nalidixique (1960) Antidiabétiques : insuline, gliclazide (1972), Médicaments de cardiologie : isosorbide (1959), digoxine (1960), spironolactone (1960), clofibrate hydrochlorothiazide, furosémide, triamtérène (1960s) Médicaments du système nerveux : chlorpromazine (1954), haloperidol (1960), diazepam (1963), levodopa (1970), Hormones : éthinyl oestradiol (1944); Presque toutes les vitamines, Médicaments de thérapeutique tropicale : chloroquine (1943), métronidazole (1960), Antituberculeux : isoniazide (1952), Anticancereux : daunorubicine (1968), bléomycine. La présente brochure est l'actualisation de brochures publiées depuis 1984 et traduites en anglais, allemand et japonais. PLAN page I-35 ANS DE RÉSULTATS DE LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE DANS LE MONDE ( ) A/ MÉTHODOLOGIE 4 B/ RÉSULTATS POUR LENSEMBLE DES 1770 Nouvelles Entités Moléculaires 8 C/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « INTERNATIONALISÉS » 19 D/ RÉSULTATS POUR LES MÉDICAMENTS « MONDIALISÉS » 23 E/ NIVEAU DINNOVATION ET DIFFUSION INTERNATIONALE 23

3 3 II-NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL page A/ QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS 29 B/ : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS 31 C/ LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA 33 D/ INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ (exemple : France) 35 III-LES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE A/ LÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE 36 B/ LEXEMPLE DES ANTICORPS MONOCLONAUX 42 C/ ORGANISMES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS (OGM) : PRINCIPE DE PRÉCAUTION 44 IV- NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION A/ LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION 50 B/ MONDIALISATION DES MÉDICAMENTS ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE 52 V- LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT 56 A/ CE QUE PRODUIT LA RECHERCHE PHARMACEUTIQUE: INNOVATIONS ET ME-TOO 57 B/ COÛT DES NOUVELLES ENTITES MOLECULAIRES (New Molecular Entity) 61 C/ LES APPORTS DES LABORATOIRS INTERNATIONAUX DE RECHERCHE 62 D/ LES BREVETS POUR RECUPÉRER LES BUDGETS DE R&D 63 E/ LE STATUT DES « MÉDICAMENTS ORPHELINS » 67 F/ MONDIALISATION, BREVETS ET CONCENTRATION FINANCIÈRE 69 G/ LES MÉDICAMENTS INNOVATEURS SERONT CHERS 70 H/ CONTREPARTIE DU COUT DES MEDICAMENTS : cas du SIDA et de l'Hépatite C 72 I/ LES 2 DETERMINANTS DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE 73 J/ ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS 74 VI -A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI)-TAXINOMIE 75 VI-B Bibliographie 77

4 4 Japon U.S.A.France Italie I-A MÉTHODOLOGIE Létude inclut toutes les nouvelles substances actives (NME) commercialisées comme « médicaments » pour la 1 ère fois dans le G7 Pharma depuis le 01/01/1975 internationalisés = commercialisée dans la majorité (4,5 ou 6) des pays du G.7 Pharma E.BARRAL Nationalité = pays dorigine de la découverte (et non nationalité de la maison mère) GB, Japon, Danemark, Belgique, Italie, France, Allemagne, Suède, USA, Hongrie Date de commercialisation = commercialisation dans le 1er des 7 pays du G.7 Pharma mondialisées = commercialisée dans la totalité (=7) des pays du G.7. Pharma G.7 Pharma Royaume-Uni Allemagne Suisse

5 5 Grille dévaluation+ - A++B+- C-+D-- Apport thérapeutique (Nouvel effet th. Diminution des doses ou des effets secondaires), pas dapport thérapeutique-+ critère dintérêt pharmaco-clinique critère structure chimique connuenouvelle I-A CHAQUE NOUVELLE SUBSTANCE EST ÉVALUÉE PAR LE CROISEMENT DES DEUX CRITÈRES « STRUCTURE CHIMIQUE » ET « APPORT THÉRAPEUTIQUE » Je remercie mes correspondants du G7 Pharma qui ont bien voulu massister de leurs conseils pour lévaluation des médicaments. E. Barral

6 6 I-A BANQUE DE DONNÉES Chaque produit est référencé et identifié selon 10 critères : Sa dénomination commune internationale (D.C.I.) Sa classe thérapeutique (I.M.S) Le laboratoire de commercialisation Sa date 1ère commercialisation Son ou ses noms de marque Ses années de 1 ère commercialisation dans les pays du G.7 L'inventeur (laboratoire ou université) Le pays dorigine de la molécule Son niveau dinnovation (A, B, C, D, ) Exemples : A : imatinib, GARDASIL, bevacizumab, eculizuma. B : sorafenib, sunitimib, entecavir, enfurvirtide. C : efalizumab, tezaglitazar. D : dabigatrin, duranavir, solefanacin, prasugrel, panitumumab,papitinib. Son niveau dinternationalisation (0, I, II) Cette banque de données comporte actuellement données.

7 77 I-A EXEMPLE DUN EXTRAIT DE LA BANQUE DE DONNÉES (à fin 2009

8 8 I-B RÉSULTATS POUR LENSEMBLE DES 1770 NME Degré dinnovation : A > B > C > D NME= New Molecular Entity =Nouvelle Substance Pharmaceutique Répartition de lensemble des 1770 nouveaux médicaments lancés dans le monde entre 1975 et 2009 selon leur degré dinnovation : UNE nouvelle substance active PAR SEMAINE dans le monde : pour le MEDICAMENT, la CONCURRENCE ne se fait pas par les PRIX, mais par lINNOVATION B = 19% (335) D = 58% (1026) C = 14% (241) A= 9% (168) Les parts respectives de chaque catégorie de produits restent stables de 1975 à 2009 malgré les changements du contexte scientifique (Anticorps Monoclonaux) et réglementaire.

9 9 385 I-B LE DEGRÉ DINNOVATION STRUCTURE LE MARCHÉ PHARMACEUTIQUE MONDIAL * Mondialisés : totalité des pays du G.7 ** Internationalisés : majorité des pays du G.7 E.BARRAL Produits mondialisés* : 31% (16/an) (ce taux augmente : 8% sur la période , il passe à 31% pour lensemble de la période , soit, exprimé en nombre de produits par an, augmentation de 4 à 16 produits par an) Produits Internationalisés** : 21% (11 par an) (ce taux et ce nombre diminuent sur la période récente car la mondialisation augmente) Sur un Total de 1770 nouveaux produits : 548 Non internationalisés:47% (ce taux diminue : de 65% sur la période , il passe à 47% pour lensemble de la période ) 837

10 10 I-B MONDIALISER UN PRODUIT EN 5 ANS EST UN OBJECTIF ATTEINT SEULEMENT PAR 10 MÉDICAMENTS CHAQUE ANNÉE. Produits Internationalisés** 385 = 11 / an (contre 6/an sur la période ) Produits mondialisés* 548 5ans : 10 / an 5ans : 10 / an 5 ans : 7 /an 5 ans : 7 /an > 5 ans : 4 /an > 5 ans : 6/an > 5 ans : 6/an cest sur ces 10 produits que le PROFIT est > R&D * Mondialisés: totalité des pays du G.7 ** Internationalisés/ majorité des pays du G.7 E.BARRAL La « Dynamique Technico-Économique » est lensemble des actions permettant de passer de lIdée au Profit 20% 11% 15% 7% 47% Produits Non internationalisés** 837

11 11 I-B RÉSULTAT FINAL : 16 MÉDICAMENTS MONDIALISÉS POUR SUBSTANCES ÉTUDIÉES = 71% 878 = 11% 1006 = 12% 317 = 4% 175 = 2% 51 = 1% Phase I (tolérance) Phase II (pharmaco-dynamie) Phase III (clinique) Enregistrement Mises sur le marché Phase pré-clinique AVANT lautorisation de mise sur le marché APRES lautorisation de mise sur le marché Nouveaux médicaments M. non-internationalisés M. Internationalisés M. Mondialisés Mondialisés en <= 5 ans (année 2008)

12 12 I-B CLASSIFICATION SELON LES CRITERES (A,B,C,D) : PAS DE CHANGEMENTS EN 35 ANS Ce flux permanent de nouveaux médicaments nécessite une information médicale constante pour la mise à jour des connaissances des prescripteurs Répartition par période des nouveaux médicaments selon leur degré de nouveauté

13 13 I-B … MAIS DES DIFFÉRENCES DE POSITIONNEMENT EN R&D SELON LES PAYS Il existe un lien entre la POLITIQUE DE PRIX et le DEGRÉ DE DÉCOUVERTE ( ) Total produits Japon : 329 GB : 135 2,5 fois plus de NSA au Japon quen GB - 3% des produits japonais appartiennent à la catégorie A contre 9% pour les produits du Royaume-Uni,a contrario 77% des produits japonais sont D contre 53% pour la Grande Bretagne. - La politique britannique de liberté des prix aboutit à la loi du tout ou rien au niveau du développement, inversement, la politique japonaise dadministration des prix favorise le maintien et laboutissement deprojets de recherche donnant naissance à des me too. Leur niveau inférieur de prix est largement compensé par léconomie réalisée sur les frais de R&D. produits : A B C D

14 14 I-B LORIENTATION DE LA STRATÉGIE DE R&D DIFFÈRE SELON LES PAYS -États-Unis : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques) -Japon : produits B et C (innovations chimiques et « me too ») -Allemagne : Produits B et C (innovations chimiques et cliniques) -Suisse : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques) -Grande Bretagne : produits A, B et C (innovations chimiques et/ou cliniques) -Italie : produits D (« me too ») -Scandinavie : produits A et B (innovations chimiques et/ou cliniques) -France : produits A dans les années 50 et 60, puis produits B en majorité Presque TOUS les ANTICORPS MONOCLONAUX ont été inventés dans 3 pays : USA, GB, CH. Plusieurs pays ont déjà abandonné. Dans certains pays (États-Unis) la recherche du secteur public irrigue le développement du secteur industriel. Dans dautres pays, ce transfert de connaissances na pas lieu en raison de la sclérose dune partie des instituts de recherche publics : titularisation à vie dans le statut du chercheur, évaluation des résultats de la recherche par des jurys élus, absence de mutation des chercheurs stériles vers dautres fonctions. La « labélisation » du chercheur patenté est-elle le meilleur moyen de favoriser la découverte dans le domaine des sciences de la vie ?

15 15 I-B LES SAUTS TECHNOLOGIQUES : Filière clinique 41% des produits ayant une structure chimique nouvelle (groupes A+C) aboutiront à un apport thérapeutique et passeront dans le groupe A après une évaluation clinique approfondie, …alors que seulement 25% des produits sans structure chimique nouvelle (groupes B+D) aboutiront à un apport thérapeutique et passeront dans le groupe B après une évaluation clinique approfondie Filière chimique Cette filière a pris une nouvelle dimension avec l'arrivée des anticorps monoclonaux. Les pays qui ne maîtrisent pas ces techniques ne rattraperont jamais leur retard. structure chimique nouvelle structure chimique nouvelle structure chimique connue B = 335 B+D = B+D =1360 A+C = 409 A = 168 = 41% = 41% A A+C une entreprise ou une industrie peut passer de la filière chimique à la filière clinique, mais pas linverse = 25% = 25% B B+D

16 16 I-B RÉSULTAT POUR LENSEMBLE DES PRODUITS (35 ANS, ) : LEUROPE A PERDU DU TERRAIN : 516 produits :444 produits : 516 produits :444 produits Origine en % selon les pays des nouvelles molécules à 35 ans dintervalle : comparaison des périodes et La migration de la R&D vers les États-Unis saccompagne de la localisation des centres de fabrication de matière active à proximité des centres de R&D qui les ont découvertes. Il ne sagit pas de délocalisation mais dintégration technique et financière entre les centres de R&D (déficitaires) et les unités de production de matières premières (bénéficiaires) : la fabrication finance la recherche. E.BARRAL

17 17 I-B MAIS, LAGENCE EUROPÉENNE DU MÉDICAMENT** ET LA PROCÉDURE DENREGISTREMENT CENTRALISÉE ONT MAINTENU LE NIVEAU DINNOVATION EN EUROPE Nombre de nouvelles substances actives mises sur le marché selon le pays européen découvreur * États-Unis, Japon et dautres pays (Israël, Corée, Inde, Australie, etc…) ** située à Londres

18 18 Origine géographique des Nouvelles Substances Actives (NME) découvertes sur la période I-B DECOUVERTES DES NME : POIDS PLUS GRAND DES ETATS-UNIS

19 19 I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* : LES PROCÉDURES DENREGISTREMENT PERMETTENT À UNE PLUS GRANDE PROPORTION DE PRODUITS DE SINTERNATIONALISER * de 4 à 6 pays du G.7 inclus E.BARRAL Part en % des produits internationalisés* selon leur niveau dinnovation sur Les taux élevés pour la période s'expliquent par le fait qu'ils n'ont pas encore eu le temps d'être mondialisés. LesL

20 20 I-C LE TAUX DINTERNATIONALISATION* DES PRODUITS EST DE 22% SUR LA PÉRIODE DE 35 ANS ( ) -En pourcentage, les produitsC semblent les produits les plus aptes à sinternationaliser : mais en valeur absolue, les produits D restent encore les plus nombreux -Facilitation provenant de lenregistrement européen. En % En nombre * % de produits commercialisés dans 4 à 6 pays du G.7 22% 382/ /102629/16863/24166/335 17% 20% 26% 21% A B C D TOTAL

21 21 I-C 84% DES NOUVEAUX PRODUITS INTERNATIONALISÉS* (en 35 ans) SONT DÉCOUVERTS PAR 6 PAYS 4 PAYS (USA,GB, CH et ALL) sont à l'origine de 66% des médicaments mis sur le marché en ) Autres: B, Ir, Aut,NL, Hg, Tch, Youg. * de 4 à 6 pays du G.7 inclus

22 22 I-C PRODUITS INTERNATIONALISÉS* EN 5 ANS Depuis 1995, les demandes denregistrement sont toutes conformes aux normes européennes et les médicaments sont immédiatement ( Produits A=100% après 2005, contre 0% en ) internationalisés % des produits internationalisés* dans les 5 premières années de leur mise sur le marché (par rapport au total des produits internationalisés): * de 4 à 6 pays du G.7 inclus

23 23 I-D LES PRODUITS INNOVANTS SONT LES PLUS MONDIALISÉS (lancés dans tous les pays du G7) Le taux de mondialisation augmente rapidement pour toutes les catégories de nouveaux médicaments. Les médicaments les plus innovants (A et B) ont les taux de mondialisation les plus élevés (70%). On note laugmentation (de 39% à 60%) de la part des « me too » (produits D) mondialisés : effet de la standardisation des dossiers. NB : La période ne compte que 5 ans. E.BARRAL Répartition des produits mondialisés (en % des produits mondialisés) selon leur type (A,B,C,D) sur la période

24 24 I-D LE TAUX DE MONDIALISATION (présence sur tous les marchés du G7) DES NOUVEAUX MÉDICAMENTS EST DE 31% 548 produits mondialisés sur Le taux de mondialisation des produits est directement proportionnel au niveau dinnovation (A > B > C > D) - Moindre mondialisation des produits C et D 68% 56% 30% 17% 31% ABCD Moyenne tous produits 548/ / /168187/33573/241 % des produits mondialisés selon leur type (A>B>C>D) sur la période

25 25 I-D LES 3 PREMIERS PAYS (USA-GB-Suisse) REPRÉSENTENT 64% DE LENSEMBLE DES PRODUITS MONDIALISÉS* * Total pays du G.7 Pharma E.BARRAL : Nombre de produits mondialisés découverts par les États-Unis, la Grande Bretagne et Suisse sur la période , en % du nombre de produits mondialisés La part de ces 3 pays passe de 61% (75-94) à 64% ( ) et à 95% pour

26 26 I-D : LA MONDIALISATION EN 5 ANS EST EN MOYENNE DE 20% POUR LES 365 PRODUITS MONDIALISÉS EN 35 ANS. ELLE S'ACCELERE : 14% (75-84), 21% (85-94), 35% (95-04) ELLE DIMINUE SI LE NIVEAU D'INNOVATION DIMINUE (de 57% à 12%). (% calculés / total des produits par période) NB : la période est plus courte. :

27 27 I-D MONDIALISATION ET MARCHÉ AMÉRICAIN : LES NORMES « I.C.H. » ONT MIS FIN AU « DRUG LAG » Délai écoulé entre lannée de 1ère commercialisation et lannée de lancement dans le pays inventeur (produits mondialisés) Les médicaments découverts aux USA, mais commercialisés dabord hors des USA, étaient lancés aux USA en moyenne 4,0 an après leur 1ère commercialisation hors des USA. Ce délai tombe à 1.6 an après Pour les médicaments mondialisés découverts hors des USA, le délai daccès au marché américain passe de 5,4 ans avant 1990 à 1,3 an après Pour les médicaments découverts hors des USA, le délai daccès au marché américain passe de 5,4 ans avant 1990 à 1.3 an après 1990.

28 28 I-E LA DIFFUSION MONDIALE DÉPEND DU NIVEAU DINNOVATION, PREUVE QUE LA CLASSIFICATION (A,B,C,D) EST OPÉRANTE Vitesse de mondialisation des NME selon leur type (A,B,C,D) PLUS LE NIVEAU D'INNOVATION EST ELEVE, PLUS LE TAUX DE MONDIALISATION EN 5 ANS EST IMPORTANT.

29 29 II - NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET STRUCTURE DU MARCHÉ MONDIAL II- A QUELQUES FAMILLES DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS (depuis 1975) 1° - Classe thérapeutique « A » A/ Anti-diabétiques acarbose (BAYER) insuline recombinante Humaine (LILLY) insuline lispro (LILLY), insuline aspart (NOVO-NORDISK ), insuline glulisine ( = ultra rapides) insuline glargine (AVENTIS), detimir (NOVO-NORDISK) (= lentes) bécaplermine (J&J) (c/ pied diabétique) les glitazones : pioglitazone (TAKEDA), rosiglitazone (GSK) exenatide (BYETTA) les glinitides : nateglinide (AJINOMOTO), repaglinide (NOVO-NORDISK) B/ Anti-ulcéreux, anti-obésité, antiémétiques, anti-sécrétoires cimétidine (SK&F) anti-ulcère oméprazole (ASTRA) anti-sécrétoire ondansétron (GSK) antiémétique, en chimiothérapie orlistat (ROCHE) anti-obésité

30 30 2° - Classe thérapeutique « C » cardiologie A/ bétabloqueurs : aténolol (ICI) contre hypertension (HTA), insuffisance cardiaque B/ inhibiteurs calciques : nifédipine (Bayer) contre HTA, angor C/ statines : pravastatine (Sankyo-Squibb), rosuvastatine (Astra contre cholestérol D/ inhibiteurs de lenzyme de conversion : captopril (Squibb), HTA, insuf. cardiaque E/ sartans : losartan (MSD) contre HTA F/ TPA anti thrombolitiques : altaplase (Genetech), antistreplase (Beecham) contre linfarctus du myocarde 3° - Anti-cancéreux et associés A/ vinorelbine (Fabre), taxoïdes : plaxitaxel (BMS), docetaxel (Aventis) B/ anticorps monoclonaux : trastuzumab (Genetech-roche), gemtuzumab (AHP) C/ G-CSF : filgrastim (Amgen) D/ EPO : époïétine (Amgen) E/ greffes : ciclosporine (Sandoz) F/ anti leucémique : imatinib/Glivec (Novartis) G/ Vacc.papillomavirus (Merck, GSK). 4° - Médicaments contre le sida A/ inhibiteurs de la transcriptase inverse : zidovudine AZT (Wellcome), B/ anti-protéases : saquinavir (Roche) 5° - Anti-viraux A/ aciclovir (Wellcome), ribavirine/Virazole (ICN), enfuvirtide (Roche) B/ interférons (kératoconjonctivites, sclérose en plaques, lymphomes, hépatite C) 6° - Dysfonction érectile : sildefanil/Viagra (Pfizer) 7° - Antidépresseurs : fluoxétine/Prozac (Lilly) sertraline/Zoloft (Pfizer) 8°- ORL : ranibizumab (NOVARTIS)

31 31 II-B : LES PRINCIPALES INNOVATIONS EN 35 ANS 1975nifedipineC8AInhibiteur calcique BAYER ALL ADALATE 1976cimetidineA2B1Anti H2SKFUSATAGAMET 1978cefamandoleJ1DCéphalosporineLILLYUSAKEFANDOL 1978cisplatineL1AAnti-cancéreuxUniv.MichUSACISPLATYL 1980cefotaximeJ1DCéphalosporineHOECH-R AL-FR CLAFORAN 1980praziquantelP1BAnti-schistosom.Bayer-MerckALLBELTRICIDE 1980captoprilC9AInhib.Enz.Conv.SQUIBBUSALOPRIL 1981aciclovirJ5BAnti-viralWELLCOMEGBZOVIRAX 1981 clavulanique a. J1CAntibiotiqueBEECHAMGBAUGMENTIN 1981acarboseA10Anti-diabétiqueBAYERALLGLUCOR 1982insuline Hum® A10CAnti-diabétiqueLILLYUSAHUMULIN 1983ciclosporineL4Ac/rejet greffesSANDOZCHSANDIMMUN 1983ceftazidimeJ1DcépholosporineGLAXOGBFORTUM 1985ribavirineJ5Ac/ hépatite CICNUSAVIRAZOLE 1986murovab OKT3L4Ac/rejet greffesJ&JUSAORTHOCLONE 1986interferon a2AL3Bc/lymphomeGENENTECH USAROFERON 1986interferon a2BL3Bc/lymphomeBIOGENUSAINTRON A 1986 zidovudineJ5Cc/SIDAWELLCOMEGB AZT-RETROVIR 1987alteplase TPAB6AfibrinolytiqueGENENTECH USAACTILYSE 1987lovastatineC10A1c/ cholesterolMSDUSAMEVACOR 1988fluoxetineN6Aanti-dépresseurLILLYUSAPROZAC 1989omeprazoleA2B2anti-ulcéreuxASTRASUEMOPRAL 1989époétine aB3Canémie s/dialyseAMGENUSAEPREX 1990ondansetronA4Ac/vomissements KGLAXOGBZOPHREN 1990aldesleukinL1Acancer du reinCETUS-CHIR USAPROLEUKIN 1991sumatriptanN2C1anti-migraineGLAXOGBIMIGRANE 1991filgrastimL3AleucopénieAMGENUSANEUPOGEN 1992 Vacc.HaeInfB J11 c/meningite PAST-MX FRA Act HiB

32 atovaquoneP1Dc/paludisme WELLCOME GBMALARONE 1992 interferon c1B L3Banti-infectieuxGENENTECH USAIMUKIN 1992 paclitaxelL1Xanti-cancereuxBMSUSATAXOL 1992 vacc Hep AJ10AHépatite A SKBUSAHAVRIX 1993 rispiridoneN6Ac/schizophrénieJANSSEN BELRISPERDAL 1994 irinotecanL1Xanti-cancéreuxYAKULT JAPCAMPTO 1995 abciximabB6Ac/angorCENTOCOR USAREOPRO 1995 lamivudineJ5Cc/SIDAGLAXOGBEPIVIR 1996 olanzapineN6Ac/schizophrénieLILLYUSAZYPREXA 1996 saquinavirJ5Cc/SIDAROCHECHINVIRASE 1996 indinavirJ5Cc/SIDAMSDUSACRIXIVAN 1996 ritonavirJ5Cc/SIDAABBOTTUSANORVIR 1997 donepezilN7Ac/AlzheimerEISEIJAPARICEPT 1998 repaglinideA10Bc/diabéteNOVODKPRANDIN 1998 sildenafilG4BDysf.erect.PFIZERUSAVIAGRA 1998 entacaponeN4Ac/ParkinsonORIONFINCOMTESS 1988 orlistatA8Aanti-obésitéROCHECHXENICAL 1998 trastazumabL1Xanti-cancéreuxGENENTECH USAHERCEPTIN 1998 clopidogrelB1Cc/athéroscléroseSANOFI-SYN FRAPLAVIX 1998 verteporfinS1Edégén.maculaireQLTUSAVISUDYNE 2000 gemtuzumabL1Xanti-cancéreuxAHP-Wyeth USAMYLOTARG 2001 imatinimabL3Banti-leucémieNOVARTIS USAGLIVEC 2003 enfuvirtide J5C c/SIDA ROCHE CH FUZEON 2004 bevacizumab L1X anti-cancéreux GENENTECH USA AVASTIN 2004 strontium M5B ostéoporose SERVIER FRA PROTELOS 2006 ranibizumab S1X ORL NOVARTIS CH LUCENTIS 2006 dasatinib L1X anticancereux BMS USA SPRYCEL 2007 ivabradine C1D cardiologie SERVIER FRA PROCORALAN

33 33 I – INHIBITEURS DE LA REVERSE TRANSCRIPTASE zidovudine (AZT)RETROVIRWELLCOME GB 1986 didanosine (DDI)VIDEXBMS USA 1991 zalcitabine (DDC)HIVIDNCI USA 1992 stavudine (D4T)ZERITONCOGEN/BMS USA 1994 sorivudine BROCAVIRNIPON SHOJI JAP 1994 lamivudine (3TC))*EPIVIRBIOCHEM CAN 1995 nevirapine* VIRAMUNEBöhringer INGEL ALL 1996 delavirdine RESCRIPTORPHARMACIA USA 1997 efavirenz SUSTIVADUPONT USA 1998 abacavir ZIAGENGSK GB 1999 elavirdine RESCRIPTOR PFIZER USA 2000 atazanavir REYATAZ BMS USA 2003 etravirine INTELENCE J&J USA 2008 telbivudine SEVIBO NOVARTIS CH 2008 II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA

34 34 II – INHIBITEUR DES PROTÉASES indinavir * CRIXIVAN MSD USA 1996 ritonavir * NORVIR ABBOTT USA 1996 saquinavir* INVIRASE ROCHE CH 1996 nelfinavir VIRACEPT AGOURON USA 1997 amprenavir AGENERASE VERTEX-GSK USA 1999 (lopinavir = association) KALETRA ABBOTT USA 2000 cidofovir VISTID Acad. Sciences CZ 2001 tenofovir VIREAD GILEAD USA 2001 enfuvirtide FUZEON ROCHE CH 2004 raltegravir INSENTRESS MERCK USA 2007 tipranavir APTIVUS B.INGELHEIM ALL 2005 darunavir PREZISTA J&J USA 2006 antecavir BARACLUDE BMS USA 2005 II-C LES MÉDICAMENTS CONTRE LE SIDA

35 35 II-D INNOVATIONS ET STRUCTURATION DU MARCHÉ : France Évolution comparée des parts de marché ville de plusieurs classes thérapeutiques en 30 ans (IMS ville)

36 36 III-A LÉMERGENCE DES MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE (* = apport important à la thérapeutique -voir page 4O )

37 37

38 38

39 39

40 40 ( * = apports importants à la thérpeutique -page 36 : insuline Hum LILLY;EPREX; HUMALOG; LANTUS; ARANESP. - page 37 : STREPTOKINASE; ACTILASE EMINASE, Facteur VII COGENATE; imiglucerase. - page 38 : ENGERIX, NEUPOGEN, LENO- GRASTIM. - page 39 : infliximab, rituximab, trastuzumab, gemtuzumab, basiliximab, arcitumomab, alentuzumab, imatinib, cetuzimab, bevacizumab, bortezomib. - page 40 : dasatinib, sorafenib, eculizumab, ranibizumab.

41 41 % des médicaments de biotechnologie dans le marché mondial 1 : 0.48% 1996 : 3.25% 1990 : 1.00% 1998 : 4.50% 1992 : 1.50% 2000 : 6.70% 1994 : 2.05% 2009 : 12% (source IMS, univers audité)

42 42 III-B LES ANTICORPS MONOCLONAUX 1°- EHRLICH (1906) - La problématique de la recherche : les RECEPTEURS. « Comment trouver un produit chimique qui tue les cellules pathogènes sans tuer les autres cellules de lorganisme ? ». Dès 1906, Ehrlich avait formulé la question : « Il y a dans les parasites divers chimio-récepteurs chimiques, par exemple un arséno-récepteur auquel se lie le radical arsenic, un acéto-récepteur auquel se lie le résidu acétique…La connaissance complète et exhaustive de tous les chimio-récepteurs différents quun parasite donne et de ce que je serais tenté dappeler la « physiologie thérapeutique » de la cellule parasite constitue la condition sine qua non de la chimiothérapie. Si notre objectif est de trouver des médicaments spécifiques, la première condition à laquelle ces derniers devront satisfaire est de posséder dans leur molécule un groupe déterminé ayant des affinités chimiques avec lun des chimio-récepteurs du parasite…Des centaines de substances peuvent se fixer sur un parasite donné, mais seules quelques unes sont capables de le détruire. Pour quune substance présente une utilité thérapeutique, elle devra donc posséder, en plus du groupe qui effectue la fixation sur le parasite (ou haptophore ), un second groupe qui en développe laction toxique (ou toxophore ). » Cest ainsi quEhrlich formula en 1906 le principe de la toxicité sélective : « essayer de trouver des substances qui puissent être utilisées pour la destruction des micro-organismes à des doses qui ne sont pas dangereuses pour lorganisme humain ». Ce principe est un des fondements de la recherche anti-cancéreuse moderne : on tente de fabriquer, à laide danti-corps monoclonaux, des vecteurs atteignant les cellules pathogènes, et elles seules, et leur délivrant une substance les détruisant.

43 43 2°- Les anti-corps monoclonaux. On voit arriver depuis 1995 une génération danti-corps monoclonaux « humanisés » (= tirés de cellules humaines) ou « chimériques » ( = provenant en partie de lhomme et en partie de la souris). Lobjectif du « drug targeting » est de délivrer des médicaments sur un site daction spécifique au moyen dun vecteur. En chimiothérapie anti- cancéreuse, les médicaments cytotoxiques tuent les cellules cancéreuses, mais endommagent aussi les cellules saines. Les anticorps monoclonaux crées contre les antigènes spécifiques, sils sont conjugués avec des médicaments cytotoxiques, peuvent délivrer sélectivement les médicaments sur les cellules cancéreuses tout en minimisant les dommages sur les cellules saines. De tous les vecteurs disponibles, les anticorps monoclonaux gagnent en importance à cause de leur haute spécificité. Voir les médicaments dont la DCI se termine par mab (= monoclonal antibody) au chapitre « Lémergence des médicaments de biotechnologie ». BON USAGE DU MÉDICAMENT Le médicament de demain, issu de la biotechnologie et de la génomique, nécessitera souvent une plate-forme hospitalière pour son administration (test biologiques, etc…)

44 44 1°- Mutation des méthodes de recherche. a/ Avant 1990 : screening. b/ : ère de la « chimie combinatoire » et des « synthèses en parallèle ». Dans des réacteurs miniaturisés (quelques microgrammes de produit), on synthétise des séries de molécules environ. Mais, il faut en regard des cribles à haut débit pour tester les produits. On est obligé denregistrer au moyen de linformatique les centaines de milliers dinformations par jour. Pour cela, I.B.M. a mis au point lordinateur le plus puissant du monde. c/ : ère de la génomique et du décryptage du génome. d/ 2000 : ère de la protéonomique. Rechercher des substances médicamenteuses qui se fixeront sur la protéine ou sur le gène codant la protéine. Couplage de vecteurs (anticorps monoclonaux) portant la molécule recombinante spécifiquement active et se dirigeant sur la cible (organe malade). e/ Thérapie génique : Transfert de gènes ex-vivo. Auto-greffe de cellules musculaires dans la zone nécrosée du myocarde, par exemple. Perspectives : enfants atteints de déficit immunitaire congénital ; maladie de Parkinson ; greffe dîlots de Lanherans dans le diabète. Mais cette technique ne semble pas déboucher sur des médicaments. 2°- Les directives européennes sur les Organismes Génétiquement Modifiés. a/ Directive 90/219 sur lutilisation en laboratoire des O.G.M.. III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. - PRINCIPE DE PRÉCAUTION.

45 45 b/ Directive 90/220 sur la dissémination volontaire des O.G.M. dans lenvironnement. c/ Directive 90/679 sur la protection des personnels contre les risques liés à lexposition aux agents biologiques (laboratoires sécurisés). d/ Règlement 2309/93 sur lautorisation et la surveillance communautaires des médicaments O.G.M.. 3°- Directive (2000) sur lexpérimentation clinique. 4°- Pour les médicaments de biotechnologie : autorisation « centralisée » obligatoire par lAgence Européenne du Médicament (Londres). 5°- Nouvelles notions de responsabilité du fabricant. a/ Directive 92/59 : General Product Safety. b/ Directive 85/374 : elle remplace la faute du fabricant par le défaut du produit (liability of defectible product). La responsabilité est devenue tellement grande que les fabricants préfèrent retirer du marché leurs produits litigieux (cérivastatine, Cox 2 ) 6°- Biodiversité. a/ Animaux, plantes, micro-organismes ont une histoire génétique de 3,5 millions dannées. Selon le World Conservation Monitoring Center, pour 2 millions despèces connues, il y en aurait 10 ou 100 millions dinconnues : 10 millions despèces marines, espèces de fourmis, etc… III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. – PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 1

46 46 La diffusion dans lenvironnement de gènes de résistance aux pesticides ou de sécrétions de toxines risque daccroître le mouvement mondial des bio-invasions menaçant la biodiversité : prolifération despèces transportées hors de leur éco- système dorigine, qui prospèreront dans un éco-système-hôte jusquà supplanter les espèces autonomes (jacinthes deau) ou dissémination des O.G.M. dans les variétés dune même espèce (le colza non-transgénique infecté par le colza transgénique). b/ Doù la convention de RIO sur la conservation de la biodiversité (1992), puis ladoption (2001) à MONTREAL du protocole sur la biodiversité : limportation peut être refusée pour « incertitude scientifique ». Ce protocole a été adopté après 4 ans daffrontements entre lUnion Européenne, qui était pour une approche restrictive, et le Groupe de MIAMI (USA, Canada, Argentine, tous producteurs de céréales transgéniques), qui était pour une approche peu restrictive. 7°- Écologie et philosophie politique. a/ Contre un éventuel épuisement des ressources naturelles, le Club de ROME préconisait la « croissance zéro ». b/ Lécologie est souvent un néo-paganisme : oubliant la « faim dans le monde », on fait passer les animaux et les plantes avant les humains. c/ Avec la catastrophe de TCHERNOBYL, on prend conscience dun principe de précaution pour conserver lenvironnement et le développement durable. III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. – PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 2

47 47 d/ Millenium Round de lOrganisation Mondiale du Commerce (O.M.C.) et altermondialisation (SEATTLE, ROME, etc…). 8°- Le Principe de Précaution et les médicaments de biotechnologie. a/ A lorigine : contamination par le virus VIH et par celui de lhépatite C lors de transfusions sanguines, EBS et Kreutsfeld-Jacob humains, hormone de croissance, fièvre aphteuse, etc… b/ Scientifiquement : saut des « barrières despèces » et incertitudes sur le « prion » et la durée dincubation (10 ans ? 40 ans ?). c/ LUnion Européenne a adopté (2000) une Recommandation sur le Principe de Précaution : dans le doute, sabstenir ; à chaque étape, déterminer le degré dincertitude scientifique. Les mesures prises par les décideurs administratifs et politiques doivent : - être proportionnées au niveau de protection recherché pour la santé publique, -être principalement fondées sur des preuves scientifiques, -ne pas être discriminatoires et garantir à lintérieur du marché unique la libre- circulation des biens, -être cohérentes avec des situations similaires -envisager une évaluation des conséquences potentielles de labstention et comporter une analyse coût-bénéfice de laction et de la non-action, III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. – PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 3

48 48 -faire assumer aux fabricants la plus grande partie de lanalyse des risques, renforçée par un contrôle officiel par les Pouvoirs Publics (experts publics et privés de même notoriété), -être provisoires et être réévaluées avec le progrès scientifique. d/ Nécessité de bonnes pratiques de communication. À lépoque de la télévision, la communication est émotive. Bien avant le 11 Septembre 2001, ny a-t-il pas eu dramatisation des risques biologiques ? Il faudra trouver léquilibre entre des prévisions trop précises, qui pourront se révéler fausses (avec le risque dune perte de crédibilité) et celui dun manque de transparence (qui entraînerait une perte de confiance dans les décideurs). La notion de responsabilité civile est en pleine évolution. e/ Le Principe de Précaution nest en aucun cas : -un moyen pour les décideurs politiques de différer lapplication de mesures quils ont eux-mêmes adoptées, -une « entrave non-tarifaire aux échanges » : succédant au G.A.T.T. (qui était une chronologie de diminution de droits de douanes dans le monde), lOrganisation Mondiale du Commerce est dabord un Tribunal International contre les entraves aux échanges commerciaux. III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. – PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 4

49 49 f/ En 2004, la Charte pour lEnvironnement stipule que « lorsque la réalisation dun dommage, bien quincertaine en létat des connaissances scientifiques, pourrait affecter de manière grave et irréversible lenvironnement, les autorités publiques veillent, par application du principe de précaution, à ladoption de mesures provisoires et proportionnées afin déviter la réalisation du dommage ainsi quà la mise en œuvre de procédures dévaluation des risques encourus ». g/ En 2005, le principe de précaution a été inscrit dans la constitution française en même temps que son antagoniste, le principe de développement durable : ce nest pas parce quon entreprend moins (principe de précaution) que la croissance durera plus longtemps (développement durable). h/ Le principe de précaution n'est pas un principe d'abstention. Il signifie que, dans le doute sur l'existence et la portée d'effets potentiellement négatifs, il ne faut pas s'abstenir, mais au contraire engager une démarche d'évaluation du danger et de recherche des moyens de le maîtriser. i/ Le droit de lenvironnement et le droit de la responsabilité ne sont pas stabilisés. Il est clair que lon va vers de multiples procès en responsabilité, y compris pour les décideurs publics. j/ En 2010, l'application du principe de précaution (volcan EYJAFJÖLL) a duré 5 jours. k/ Le principe de précaution est institué dans les sociétés « frileuses ». III-C MUTATION DE LA RECHERCHE - O.G.M. – PRINCIPE DE PRÉCAUTION. suite 5

50 50 IV-A LA SCIENCE COMME MOYEN DE LA MONDIALISATION LAUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE repose sur la PREUVE scientifique et que soient remplies les 3 « EXIGENCES ESSENTIELLES » de QUALITÉ (=expertise analytique), de SÉCURITÉ (=expertise toxicologique) et dEFFICACITÉ (=expertises cliniques). Les divergences entre les écoles scientifiques nationales ont amené lUnion Européenne à unifier les méthodes selon lesquelles ces preuves sont apportées (Réglements européens « Normes et Protocoles »). Depuis 1995, lAGENCE EUROPEENNE DÉVALUATION DU MÉDICAMENT (EMEA – Londres) délivre des ENREGISTREMENTS centralisés uniques pour les 15 pays de lU.E..Cela explique que les nouveaux médicaments sont maintenant rapidement « internationalisés » (=4, 5 ou 6 pays du G7 Pharma). Le problème de lharmonisation AU NIVEAU MONDIAL, par les grandes Agences (EMEA européenne, FDA américaine et Koseicho japonais), des normes scientifiques dévaluation des nouveaux médicaments est progressivement réglé dans des conférences « I.C.H. » (International Conference on Harmonisation site internet : : Bruxelles (1991), Orlando (1993), Yokohama (1995), Bruxelles (1998), San Diego (2000), Osaka (2002), Lisbone (2005). IV NOUVEAUX MÉDICAMENTS ET MONDIALISATION

51 51 La MONDIALISATION scientifique du dossier denregistrement est maintenant pratiquement atteinte (il a fallu 25 ans…, des centaines dexperts et des milliers de réunions) avec le « Common Technical Dossier » (= dossier mondial). Cette mondialisation sera un équilibre instable. En effet, chaque année, une cinquantaine de Nouvelles Substances Actives (N.S.A.) sont mises pour la 1 ère fois sur le marché. Parmi elles, 2, 3 ou 4 sont de grandes innovations. Or, la « nouvelle approche » européenne des normes donne à linnovateur le pouvoir de poser les normes européennes. Linnovateur imposera aux « suiveurs » (followers) ses propres normes, que dans lintérêt du consommateur, il rendra de plus en plus strictes (au fur et à mesure des améliorations dans le procédé de production, par exemple). Il en sera de même au niveau des normes mondiales. Les normes techniques vont donc, au niveau mondial, compléter efficacement les brevets (Pratiques de Bonne Fabrication). On découvre que « lavantage comparatif international » (concept dégagé par les économistes du XVIII éme siècle) peut se fabriquer. Quelle « politique industrielle » faut-il pour donner à lUnion Européenne un avantage comparatif dans les sciences de la vie ? Cette question est essentielle car la matière grise migre vers les pays où elle trouve un terrain favorable. Depuis la conférence de Lisbonne, lUnion Européenne veut promouvoir une « économie de la connaissance ». Cette structuration scientifique du marché mondial se traduira par une structuration industrielle et financière des producteurs. On aura donc quelques groupes reposant sur la recherche, travaillant avec des petites sociétés de recherche (start-up), et de nombreux génériqueurs (liés ou pas aux sociétés de recherche). La question est : quel est lavenir des me-too ?

52 52 1- Le GATT : de 1950 à 1994, de grands cycles de négociations (Kennedy Round, Tokyo Round, Cycle de lUruguay, etc…) ont largement démantelé les obstacles tarifaires et non-tarifaires aux échanges mondiaux, ouvrant ainsi les marchés des pays industriels aux pays en développement. En 1994, la conférence de Marrakech a prévu, à partir de lan 2000, le Cycle du Millénaire. 2- LOMC* (Organisation Mondiale du Commerce) a succédé au GATT. Elle comprend un organe de règlement des conflits (contre les refus dimportation). Les États-Unis nen voulaient pas. 3- Laccord TRIPs** (Trade Related Intellectual Property) prévoit que tous les États doivent adopter une législation de la propriété intellectuelle : -brevets dau moins 20 ans, -licences obligatoires (concédées aux fabricants locaux) strictement réglementées : -si le produit est insuffisamment exploité dans le pays, -pour approvisionner le marché local (= sans exportation), -contre paiement dune rémunération adéquate. * en anglais : WTO world trade organisation ** en français : ADIPC accords sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui touchent au commerce IV-B MONDIALISATION ET ORGANISATION MONDIALE DU COMMERCE

53 53 Pour les pays industrialisés : entrée en vigueur au 1 er janvier 1996, 1 er janvier 2000 pour les pays en développement et ceux qui passent dune économie dirigée à léconomie de marché, les pays les moins développés ont un délai supplémentaire de 5 ans, qui a été prolongé. 5- Plus de 80 pays en développement accordent déjà aux médicaments la protection des brevets. Les pays réticents sont ceux qui ont déjà une industrie pharmaceutique locale et qui voudraient profiter gratuitement des résultats de la recherche des autres. -à la conférence de Doha (Quatar – 2001), certains pays ont obtenu une aide pour lutter contre contre la tuberculose, le sida et le paludisme, et le délai de protection pour les brevets a été porté à 10 ans. -peu avant la conférence de Cancun (Septembre 2003) un accord fut trouvé permettant aux pays pauvres et/ou sans industrie pharmaceutique de sapprovisionner pour tous les types de médicaments où ils le désiraient à condition de justifier 6- Le procès de PRETORIA a des racines profondes : quand, dans les années 70, deux grandes sociétés de recherche ont découvert le praziquantel (contre la schistosomiase) et que ce grand médicament a été aussitôt copié dans le monde en développement, laissant les découvreurs supporter leurs frais de R & D. 4- Délais :

54 54 7- « médicaments essentiels » et pays en développement. a/ les cinq principales maladies tropicales ont un traitement : schistosomiase, filariose, trypanosomiase, leishmaniose et lèpre. b/ Contre le Sida : les médicaments actuels stoppent la maladie mais ne la guérissent pas. On attend de la R&D un médicament qui guérirait ou le vaccin qui protègerait efficacement. c/ la « dramatisation » actuelle tend à demander à la seule industrie pharmaceutique de relever le défi de la misère des pays les moins avancés. Derrière les conseils dadministration des multinationales pharmaceutiques, il y a les caisses de retraite américaines et les retraités qui attendent leur pension chaque trimestre. d/ il ny a plus de problème de prix : des accords spéciaux permettent la livraison de médicaments anti-sida à des prix de revient proches des coûts marginaux. Le risque de détournement de trafic (par internet) nest pas négligeable. e/ mais il existe un problème daccès : il existe un « Guide du stockage et de la distribution des médicaments dans les pays en développement ». Le Dr Lee, Directeur Général de lOms a proclamé : « il faut investir massivement dans les infrastructures médicales sinon il y aura des sida-résistances »

55 « médicaments essentiels » et pays en développement. suite f/ la Fondation Bill et Melinda Gates a déjà donné plusieurs centaines de millions de Dollars pour la vaccination dans les pays en voie de développement. g/ les entreprises du médicament participent à ces efforts : un exemple : sanofi pasteur a déjà donné plus de 100 millions de doses de vaccins contre la polio pour lAfrique, et sanofi aventis est engagé dans un programme de lutte contre la maladie du sommeil en Afrique sub-saharienne avec lOMS et MSF, de même quun programme de lutte contre la tuberculose avec la Fondation Mandela en Afrique du Sud. Dans le domaine du paludisme/malaria (1 à 2 millions de décès dans le monde), sanofi-aventis, présidant un partenariat avec DNDi (Médicaments pour les maladies négligées), Médecins sans Frontières (MSF), lInstitut Pasteur et la Fondation brésilienne Oswaldo Cruz fournit aux États concernés, sans protection par des brevets, une association dartésunate et damodiaquine. Ce médicament permet le traitement des impaludés avec une posologie de 2 comprimés par jour au lieu de 8. 8 – l altermondialisation (Seattle 1999, Porto Allegre 2002), en poussant au durcissement des NORMES (qui construisent la société industrielle de demain) pousse à la concentration capitaliste, car seuls de grands groupes industriels peuvent y répondre.

56 56 LA QUESTION EST : DE QUELS PRODUITS FAUT-IL (ou peut-on) FAVORISER LA NAISSANCE ? Dans certains pays, les Pouvoirs Publics ont su freiner efficacement l'arrivée de nouveaux antibiotiques. Au delà de quelques produits nécéssaires à la concurrence, l'arrivée de nouveaux me-toos pourrait être prévenue par un effet d'annonce dissuasif relatif à leur prix. L'institution du statut de médicament orphelin a eu partout un effet bénéfique. I L EST CLAIR QUE LE CADRE JURIDIQUE ACTUEL NE FAVORISE PAS LES RECHERCHES CONTRE LES MALADIES A EVOLUTION TRES LENTE (ALZHEIMER) : LA LONGUEUR DES ESSAIS CLINIQUES EST UN OBSTACLE AUX BREVETS, DONC A LA RECHERCHE. Les quelques pages suivantes illustrent la diversité de molécules apparues dans plusieurs familles chimiques depuis la première découverte jusquà aujourdhui. V LE COÛT DE LA RECHERCHE-DÉVELOPPEMENT

57 57 V-A QUE PRODUIT LA RECHERCHEPHARMACEUTIQUE ? DU « BREAKTHROUGH » AU « ME-TOO » ( * = apport important à la thérapeutique) Inhibiteurs de lenzyme de convertion captopril (1980) enalapril * a lacepril moveltipril lisinopril perindopril delapril ramipril quinapril cilazapril trandolapril fosinopril imidapril spirapril temocapril moexipril benazepril Quinolones nalidixique a.(1967) pipemidique a. acide oxolinique cinoxacine fluméquine * rosoxacine norfloxacine * enoxacine * ofloxacine fleroxacine pefloxacine ciprofloxacine lomefloxacine temafloxacine tosufloxacine rufloxacine levofloxacine nadifloxacine sparfoxacine grepafloxacine trovafloxacine et besi- alatrofloxacine moxifloxacine et sita- gatifloxacine et gareno- gemifloxacine Inhibiteurs calciques nifedipine (1975) nicardipine * nimodipine nisoldipine felodipine * isradipine manidipine nitrendipine * nivaldipine lacidipine aranidipine cilnidipine benidipine barnidipine amlodipine lercanidipin efonidipine Béta 2 stimulants salbutamol (1970) salmeterol * Fenoterol clenbuterol reproterol tulobutot salbuterol cabuterol tulobuterol prenalterol bambuterol procaterol formoterol pirbuterol mabuterol xamoterol eformoterol bitolterol broxoterol levalbuterol

58 58 Inhibiteurs des HMGco réductase lovastatine (1987) pravastatine * simvastatine * fluvastatine atorvastatine cerivastatine pitavastatine rosuvastatine Anti 5HT3 ondansetron (1990) granisetron tropisetron azasetron romosetron dolasetron alosetron indisetron cilansetron palonosetron Inhibiteurs de langiotensine 2 (sartans) losartan (1994) valsartan eprosartan tasosartan irbesartan telmisartan candesartan olmesartan azilsartran Biphosphonates etidronate (1977) clodronate pamidronate alendronate tiludronate ibandronate risedronate zolendronate incadronate mildronate nevidronate minodronate Anti H 2 cimetidine (1976) ranitidine * famotidine * nizatidine roxa-pifatidine niperotidine Anti-Migraine sumatriptan (1991) naritriptan zolmitriptan almotriptan eletriptan rizatriptan frovatriptan oxitriptan Inhibiteurs de la pompe à Protons omeprazole (1989) lanzoprazole pantoprazole rabeprazole esomeprazole ranzuprazole Surfactants beractant (1988) colfosceril poractant bovactant pumactant cellfactant

59 59 H.B.P.M. dalte-tedelparine(1986) nadroparine enoxaparine * parnaparine reviparine sandoparine tinzaparine certoparine ardeparine rivaparine bemiparine G-C.S.F. filgrastim (1991) mirimostim lenograstim * molgramost sargramostim nartograstim romiplostim * Antileucotriènes pranilukast(1995) zafirlukast montelukast * molgramostim T.P.A. alteplase anistreplase * sinteplase tisokinase naruplase duteplase nateplase lanoteplase monteplase parniteplase urokinase tenecteplase Antiviraux aciclovir(1981) ganciclovir foscavir famciclovir Valaciclovir cidofovir Penciclovir valganciclovir adefovir tenofovir * Carbapenem imipenem(85) panipenem meropenem penapenem ertapenem tebipenem doripenem Curare Like atracurium(1982) verocurium doxacurium mivacurium pancurium rocuronium cisatracurium rapacuronium Inhib. Rev.Transc. ZidovudineAZT-(86) * didanosine=DDI * zalcitabine=DDC * stavudine=D4T orivudine=brocavir lamivudine * nevirapine delavirdine efavirenz Inhibiteur fusion enfuvirtide (2004)

60 60 Il y a un lien entre les « me-too » et la taille des compagnies. Le marché mondial est désormais composé de 3 sous-marchés (USA, Union Européenne, Japon). Le découvreur de « me-too » d'un sous-marché pourra difficilement se développer sur un autre sous-marché, car il s'y heurtera aux « me-too » concurrents issus de ce sous-marché; d'où une faible rentabilité (prix concurrentiels, frais de promotion). Ceci est aussi valable pour les « me-too » développés par les groupes mondiaux. La MONDIALISATION n'est possible que pour les MÉDICAMENTS ORIGINAUX commercialisés par les GROUPES implantés dans les 3 sous-marchés. Inhib.Protéase indinavir(1996) ritonavir * saquinavir * nelfinavir abacavir amprenavir lopinavir atazanavir fosamprenavir Anti Cox 2 celecoxib(2000) rofecoxib parecoxib etoricoxib valdecoxid lumiracoxib Greffes tacrolimus * rofecoxib gusperimus everolimus temsilolimus

61 61 V-B LE COÛT DUNE NOUVELLE SUBSTANCE ACTIVE VARIE DE 600 À 3480 M. SELON LE NIVEAU DINNOVATION Coût moyen dun nouveau médicament : = 1500 M.uros Dans le terme « R&D » la recherche «R » représente 1/3 et le développement « D » les 2/3 A = 3480 D =600 B = 1480 C = 1700 Méthodologie : R&D Monde = 50 Mds $ si A = 6 et C = 3 (selon un si A = 6 et C = 3 (selon un si B = 2,5 et D = 1 panel dexperts) on peut pondérer et répartir les dépenses entre les produits A,B,C et D Ces chiffres sont statistiques. Ce nest pas parce quon dépense 1 M d duros que lon découvrira un médicament de catégorie A mondialisable en 5 ans. Ce nest pas parce quon dépense 1 M d duros que lon découvrira un médicament de catégorie A mondialisable en 5 ans. La découverte repose sur les 4 « G » : -Gehirn (intelligence) -Gefall (hasard) -Geduld (patience) -Geld (argent) en M.uros

62 62 V-C LES APPORTS DES LABORATOIRES INTERNATIONAUX DE RECHERCHE (LIR). abatacept – aliskiren - alogliptine – anidulafungine - azilsartan - bazedoxifene - canakinumab – carisbamate - casopitant - dabigatran – darunavir – dactinomycine – dazatinib – deferasirox - desvenlafaxine – dexlansoprazole - diazoxide – embrisentan - entecavir – eltrombopag – époïetine beta – etravirine – exenatide - fosaprepitant - geprirone – golimumab – ipilimumab - ixabepilone - laropiprant – lasofoxifene – lapatinib - linotinib – maraviroc - melphalan - motavizumab - mycophenolic acid - muraglitazar - nelarabine – pazopanib – paliridone - ramelteon - retapamaline - raltegravir – ranibizumab - relaxin - ruboxistaurin – saxagliptin – sapropterin – sitagliptin - sunitimib – sugammadex – tapentadol - temsirolimus – tesaglitazar - tigecycline - tipranavir – tipifamib – telbuvudin - tocilizumab - varenicline – vildagliptin - vicriviroc – vorinostat - ustekinumab - vaccins contre : rotavirus, papillomavirus, A H5N1, H5N1, Hep A + B, 10 valent, herpes-zona, DTP-IpV Polio, Hep Br, Hemo B, Hep A + Br, etc.

63 63 1°- « DURBAN est notre SEATTLE ». « Cest à la notion de propriété intellectuelle telle quelle est actuellement garantie par les brevets quil faut impérativement sattaquer. Si les brevets servent à restreindre aux seuls malades du SIDA solvables, laccès aux nouvelles technologies, alors les brevets sont criminels » (ACT UP ). « Sil ny avait pas de brevets, il ny aurait pas eu de médicaments contre le SIDA » (Un Responsable dun Groupe Pharmaceutique de Recherche). Sur la période , il n' y a eu que 9 nouveaux médicaments spécifiquement destinés aux maladies tropicales. La véritable cause de cette désaffection est le médiocre respect des brevets par certains Etats (cas du praziquantel). 2°- Le BREVET est la PUBLICATION détaillée dune découverte. En contrepartie, le breveté dispose dun monopole dexploitation (20 ans en général) 3°- La longueur des procédures dautorisation de mise sur le marché ont amené à la prolongation de la durée des brevets (prolongation égale à la durée de la procédure dautorisation de mise sur le marché) : - Hatch-Waxman Act – USA (1984), ans au Japon (depuis 1988), - Directive de lUnion Européenne N° 1788/92 (1992). V-D LES BREVETS POUR RÉCUPÉRER LE COÛT DE LA R&D

64 64 4°- Néanmoins, la durée effective dexploitation sous brevet diminue : –propanolol (lancé en 1968) : 10 ans –cimetidine (1977) : 6 ans –captopril (1980) : 5 ans –terfenadine (1985) : 4 ans –A.Z.T. (1987) : 4 ans –lovastatine (1987) : 4 ans –fluoextine (1988) : 4 ans –fluconazole (1990) : 2 ans –facteur IX r (1992) : 1 an –saquinavir (1995) : 1 an 5°- Brevetabilité des gènes. a/ Selon le directive européenne 98/44 du 6 juillet 1998, le gène nest pas brevetable « en tant que tel » (ce qui est conforme au droit général de la propriété intellectuelle : ce qui est dans la nature nest pas brevetable), mais il lest si « lindustrie humaine » le met en condition dobtenir un effet.

65 65 b/ Human Genome Projet a fini didentifier les quelque gènes du génome humain (mais sans connaître leur action). Celera Genomics (Craig Venter) a déposé demandes de brevets (dont la moitié porte sur de simples séquences dADN). Inversement, en France, la carte du génome est rendue publique. c/ Le droit américain est en train de structurer le droit mondial de la biotechnologie. LOffice des brevets américain publie ses directives pour la brevetabilité des gènes. Ceux-ci sont brevetables dès lors que le demandeur est en mesure de décrire lutilisation qui peut en être faite (mais la simple identification-séquençage nest pas brevetable). Cest le brevet trop large et labsence de rigueur dans lexamen préalable qui sont critiquables. Il faut aux niveaux nationaux des évaluateurs compétents en biotechnologie. d/ Ainsi donc, lUnion Européenne est contre la brevetabilité des gènes, mais les États-Unis sont pour. On va vers un affrontement des deux blocs scientifico-industriels (brevet du gène Brca par Myriad Genetics sur la prédisposition au cancer du sein). Quel droit sera le vecteur du droit de la biologie dans le monde de demain ? REPONSE : le droit national du pays le plus innovateur dans le domaine des biotechnologies.

66 66 QUELLE CONCURRENCE ? Dans le monde moderne, la concurrence de prix suppose que les produits soient comparables. La concurrence entre les médicaments est une concurrence par linnovation, clé du profit de demain. Lavantage comparatif international se construit par des politiques de la science et du développement.

67 67 V-E MÉDICAMENTS «ORPHELINS» / MALADIES «ORPHELINES» Le coût élevé de la RECHERCHE (=1/3) et du DÉVELOPPEMENT (=2/3) dune Nouvelle Entité Moléculaire (N.E.M.) dissuade dorienter les projets sur les maladies à faible effectif de patients dans les pays industriels ou sur les maladies des populations à faible pouvoir dachat, dont les États reconnaissent encore peu les brevets. « Certaines affections sont si peu fréquentes que le coût du développement et de la mise sur le marché dun médicament destiné à les traiter ne serait pas amortis par les ventes escomptées du produit. Lindustrie pharmaceutique est peu encline à développer ce médicament dans les conditions normales du marché. Ces médicaments sont appelés « médicaments orphelins ».On compte maladies orphelines et de nombreux médicaments orphelins. Les États-Unis ont inventé lOrphan Drug Act (1983), sous lequel se sont placés déjà un millier de médicaments. Le Japon a suivi en Doù le statut des « médicaments orphelins » de lUnion Européenne : (Règlement N° du 27 avril 2000). Au cours des 10 premières années du statut européen des médicaments orphelins, 724 substances ont été placées sous ce statut et 62 médicaments orphelins ont été autorisés (62% comme anticancereux et 25% commemédicaments pour le métabolisme).

68 68 Règlement N° 847 : Article 3-1 : laffection concerne au plus 5 personnes sur dans lU.E ou cest une maladie grave pour laquelle il est peu probable quen labsence de mesures dincitation, la commercialisation de ce médicament dans la Communauté génère des bénéfices suffisants pour justifier linvestissement nécessaire. Article 6 : LAgence peut assister le promoteur dans létablissement des protocoles Article 7 : La Communauté prend à sa charge les droits denregistrement Article 8-1 : Exclusivité de 10 ans QUELQUES MÉDICAMENTS ORPHELINS : alfa galactosidase A (maladie de Fabry); arsenic trioxide (leucémie); thalidomide (lèpre); Iloprost (hypertension pulmonaire); lusupultide (détresse respiratoire);inolimomab (rejet de greffe); ramoplanine (infections résistantes à la vancomycine); betimus sodium (lupus); fumagilline (diarrhée infectieuse); nitisinone (alkaptonurie); oregovomab (cancer de lovaire); rubitetan (cancer du pancreas); eculizumab (hémoglobinurie), sabarubicine (cancer du poumon à petites cellules), IdioVax (vaccin thérapeutique, lymphome des cellules du manteau, lymphome folliculaire), Pr1 nanopeptide (diverses formes rares de leucémies), 17-allylamino- 17-déméthoxygeldamycine (myélomes multiples), inhibiteurs de tyrosine kinase (AB Science) (tumeurs stromales gastro-intestinales)

69 69 La presse fait régulièrement état de méga-fusions entre des Groupes pharmaceutiques internationaux. Et lon parle de « monopoles » etc… La réalité est assez différente. La plupart des fusions sont « défensives » ; elles sont conçues dans la perspective de lexpiration des brevets sur lesquels repose une part notable du profit de la société concernée. Elles ont pour objet non pas la « création de valeur », mais le maintien de la valeur (boursière). Cest le processus de « destruction créatrice » inhérent au capitalisme. Au contraire, les fusions « dexpansion » ont lieu après la découverte dun « lead » dont il faut financer le développement mondial. La concentration de lindustrie pharmaceutique au niveau mondial est moyenne par rapport à celle des autres grandes industries. À lhorizon de 10 ans, il ne pourrait subsister que 10 groupes américains (dont certains spécialisés en produits issus des biotechnologies), 1 suisse, 4 allemands, 2 anglais et 2 français. V-F MONDIALISATION, BREVETS et CONCENTRATION FINANCIÈRE

70 70 POURQUOI ? La R&D se décompose en 1/3 en RECHERCHE et 2/3 en DEVELOPPEMENT. Le DÉVELOPPEMENT (ensemble des preuves que sont remplies les 3 « exigences essentielles » de qualité, de sécurité et defficacité pour avoir lautorisation de mise sur le marché) est long ( 5 ans ?) et onéreux (2/3). Mais auparavant, la phase RECHERCHE (= DISCOVERY) est ONÉREUSE (1/3) et LONGUE. Années Nbre essais/dossiers No. De patients/essai , , ,300 Exemple : les INTERFÉRONS : observation au Common Cold Center du blocage de la multiplication virale et dactions sur le système immunitaire : premier clonage : 1 ère mise sur le marché (IFN béta 1 A) : peg-IFN-ribavirine contre lHépatite C. LINTERFÉRON est la PROTÉINE la plus chère du monde (même commentaire au sujet des INTERLEUKINES et des Tumor Necrosis Factors). V- G LES NOUVEAUX MÉDICAMENTS INNOVATEURS DEVRONT RÉCUPÉRER DES FRAIS DE R&D PLUS ÉLEVÉS QUE JAMAIS

71 71 EXEMPLES 1/ Anti-TNF alfa. (contre larthrite rhumatoïde) : etanercept : à £ / an (SCRIP 25/7/2001) infliximab : 450 $ / ampoule = $ / an 2/ verteporfin (contre DMLA - Dégénérs. Maculaire liée à lAge) : $ / ampoule (=1.000 Euros / an) 3/ interféron + ribavirine ( contre Hepatite C) : ±15000 uros/an 4/ Implant oculaire de ganciclovir ( contre rétinite CMV) : ±3000 uros/an (PRESCRIRE 04 – 2001) 5/ tenecteplase TPA (contre linfarctus du myocarde) : 700 £ les unités (SCRIP ) 6/ Vaccin contre le pneumocoque chez lenfant < 2 ans :232 $ lampoule 7/ alfagalactosidase A (contre la maladie de FABRY) : ± uros/an.

72 72 Presque tout a été dit sur le sujet. On a toujours soutenu (souvent avec raison) quon peut mal isoler laction du médicament de laction des causes externes sur la diminution de la fréquence des maladies. EXEMPLE DU SIDA Cependant, dans le cas dune maladie moderne, le SIDA, (qui a déjà causé 30 millions de morts et infecte plus de 60 millions dadultes dans le monde), on peut isoler laction des médicaments. En 20 ans, ( ), le nombre de gélules/comprimés absorbés chaque jour par malade est passé de 43 (le « marathon pharmacologique »), à 30 (trithérapies), puis à 13. DATEAPPARITION DU MÉDICAMENTSURVIE 1985 pas de médicament11 MOIS 1986 zidovudine AZT MOIS 1995 Inhibiteurs des protéases indinavir ANS ? 1997 tri-thérapies 2000 maladie chronique V-H CONTREPARTIE DE LA CONSOMMATION PHARMACEUTIQUE La Recherche avance, la Vie progresse

73 Découverte du virus 1998 INTERFERON ALFA : Taux de GUÉRISON : 10% environ INTERFERON ALFA + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 40% 1999 PEG-INTERFERON (pégylé = + polyéthylène glycol) + ribavirine : Taux de GUÉRISON : 55% environ V V- I- Les 2 déterminants de la consommation pharmaceutique. 1 1°- Le nombre de consultations C par personne : il passe (France) de 3 par an en 1965 à 6 en 2000, puis diminue depuis (5,5). Conséquence : diminution des volumes. 2 2°- Le progès pharmaceutique et médical. Exemple des médicaments anticancereux : : 17 NME : 22 NME – : 24 NME : 32 NME : 31 NME – : 33 NME – : 45 NME. L Le nombre de nouveaux médicaments a été multiplié par 2,6 en 35 ans (et les anciens médicaments ne sont pas tous devenus obsolètes). E En conséquence, la part des anticancéreux (classe L) passe en consommation de ville de 1% à 6,3% (A l'hôpital, leur part a toujours été très élevée). - 1 H V cas de lhépatite C

74 74 Dans le seul domaine des maladies infectieuses ou virales, depuis 1975, les nouveaux agents pathogènes sont les suivants : AnnéeAgentMaladie 1976Cryptosporidium parvumEntérocolite aiguë 1977Virus de lEbolaFièvre hémoragique Ebola 1977Legionella pneumophilaMaladie des Légionnaires 1977Virus HantaanFièvre hémoragique/syndrome rénal 1980 Virus lymphotropique des cellules T humaines – Leucémie 1980 Toxine du staphylocoque Syndrome de choc toxique 1982 E.coli 0157-H7Colite hémoragique 1982HTLV II Leucémie à cellules velues 1982Borrelia burgdorferi Maladie de Lyme 1983VIH SIDA 1989Ehrlichia chaffeensis Ehrlichiose humaine 1991Hépatite C Hépatite non A – non B 1992Bartonella Angiomatose bacilaire 1993Hantavirus Syndrome pulmonaire à Hantavirus 1994Virus Sabia Fièvre hémoragique brésilienne 100 Virus West NileEncéphalite 2001 Virus SRAS Infection pulmonaire 2001 Acinetobacter baumannii Infections 2002Passage à lhomme de la grippe aviaire ? 2003 Retour du virus de Marburg 2010Virus A-H5N1 V-J ON AURA TOUJOURS BESOIN DE NOUVEAUX MÉDICAMENTS

75 75 VI-A FORMATION DES DÉNOMINATIONS COMMUNES INTERNATIONALES (DCI) (TAXINOMIE) La DCI de chaque substance active doit indiquer sa parenté pharmacologique et ne doit pas évoquer pour les malades des considérations anatomiques, physiologiques, pathologiques ou thérapeutiques. On retiendra de préférence la dénomination proposée par linventeur. La parenté entre substances dun même groupe sera, si possible, indiquée par lemploi de segments clés communs. Par exemple : -acsubstances anti-inflammatoires du groupe de libufenac -actidepolypeptides synthétiques agissant comme la corticotropine -adolanalgésiques -astanti-asthmatiques, anti-allergiques non principalement anti-allergiques -astineanti-histaminiques -azépamsubstances du groupe du diazepam -bactameinhibiteurs de beta-lactamases -bolstéroïdes anabolisants -buzoneanalgésiques anti-inflammatoires du groupe de la phénylbutazone -caïnsubstances anto-fibrillantes à action anesthésique locale -caïneanesthésiques locaux -céfantibiotiques dérivés de lacide céphalosporanique -cillineantibiotiques dérivés de lacide 6-aminopénicillanique -conazoleagents anti-fongiques systémiques du groupe du miconazole -cortcorticostéroïdes autres que les dérivés de la prednisolone -dipineinhibiteurs du calcium du groupe de la nifédipine -fibratesubstances du groupe du clofibrate

76 76 -gest stéroïdes progestogènes -glisulfamides hypoglycémiants -ioproduits de contraste iodés -iumamoniums quaternaires -mab anticorps monoclonal =(monoclonal antibody) -métacinesubstances anti-inflammatoires du groupe de lindométacine -mycineantibiotiques produits par des souches de streptomyces -nidazolesubstances anti-protozoaires du groupe du metronidazole -ololantagonistes des recepteurs béta adrenergiques = béta-bloqueurs -oxacinesubstances anti-bactériennes du groupe de lacide nalidixique =quinolones -pridesubstances du groupe du sulpiride -profènesubstances anti-inflammatoires du groupe de libuprofène -pril(ate)inhibiteurs de lenzyme de conversion de langiotensine -prostprostaglandines -rélinepéptides stimulant la libération dhormones hypophysaires -térol bronchodilatateurs dérivés de la phénéthylamine -tidineantagonistes des recepteurs H2 de lhistamine -trexateantaganistes de lacide folique -vérinespasmolytiques agissant comme la papaverine -vinalkaloïdes du type vinca Les MARQUES commerciales sécrivent en MAJUSCULES DROITES : TAXOTERE et les DCI (= nom communs) sécrivent en italiques minuscules : docétaxel

77 77 VI-B Bibliographie 1° MÉDICAMENTS DE BIOTECHNOLOGIE 1°- BIOTECH MEDICINES : ECONOMIE ET DROIT : ECONOMY AND LAW 2°- LA VIE CHANGEE – MÉDICAMENT ET 2°- A CHANGED LIFE- MEDICINE AND DYNAMIQUE TECHNICO-ÉCONOMIQUE TECHNICO-ECONOMIC DYNAMICS (393 pages) (340 pages) 3°- QUEL SYSTÈME DE PRIX 3°- WHAT REIMBURSEMENT PRICE DE REMBOURSEMENT POUR LES MÉDICA- SYSTEM FOR THE INNOVATIVE NEW MENTS INNOVATEURS DANS LUNION MEDICINES IN THE EUROPEAN EUROPÉENNE ? (PRIX IMS) UNION ? (IMS AWARD) 4°-EVOLUTION ( ) DU COUT- 4°- COMPARATIVE COST- EFFICACITE DES SYSTEMES DE SOINS EFFECTIVENESS ( ) (PAR MALADIES) DANS 23 PAYS OF HEALTH CARE SYSTEMS INDUSTRIELS 23 INDUSTRIAL COUNTRIES 5°- ECONOMIE DE LA SANTÉ – Éditions DUNOD (2 éditions) où le SIDA est prévu plusieurs années avant le 1 er cas : « lhumanité nest nullement à labri dune catastrophe épidémiologique majeure comme la peste ou autre maladie contagieuse rare (virus de Marburg importé du Zaïre en Allemagne en 1967) ».


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