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08 Mars 2013 Dr Raphaël LAOUN Responsable médical Alexion Pharma France 1.

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1 08 Mars 2013 Dr Raphaël LAOUN Responsable médical Alexion Pharma France 1

2 * Pharmacodynamie * Pharmacocinétique * Etude de toxicité * Formulation ou composition 2

3 * Médicament idéal: * Puissance * Efficacité * Spécificité * Très bonne tolérance * Investiguer ces différentes données in vitro et chez lanimal avant le début des essais cliniques * Les études précliniques sont les études pharmacologiques: * Pharmacodynamique * Pharmacocinétique * Toxicité 3

4 Pharmacodynamie Action du médicament sur lorganisme Pharmacocinétique Action de lorganisme sur le médicament 4

5 Pharmacodynamie 5

6 * Interaction dune molécule active avec ca cible: * Activité agoniste ou antagoniste (cible = récepteur) * Activité stimulatrice ou inhibitrice (cible = enzyme) * La pharmacodynamie évalue la relation dose-effet: * Médicament bradycardisant: Efficacité dun médicament sur le rythme cardiaque * Médicament anti-hypertenseur: Efficacité dun médicament sur la contraction musculaire * Antibiotique: Efficacité cytotoxique dun médicament par rapport à certaines bactéries 6

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9 * Si 50% des récepteurs sont occupés: [R] = [R*M] K D = [M] * K D = Concentration de médicament qui lie la moitié des récepteurs 9

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11 * E max = effet maximum du médicament * EC 50 = [M] qui produit 50% de E max * Dose thérapeutique = dose avec une efficacité entre 20 et 80% de lE max * Au dessus de 80%: plus deffets indésirables que deffets attendus * En dessous de 20%: très peu deffets indésirables mais très peu deffets attendus également 11

12 * Lefficacité dun médicament est définie par lamplitude de leffet maximal * La puissance dun médicament est définie par lEC 50 C plus puissant que A et B B moins efficace que A et C 12

13 * LD 50 = Dose létale pour 50% de la population * ED 50 = Dose efficace pour 50% de la population 13

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15 Produit Naturel (ex: venin) Extraction de la molécule pour un screening (ex: teprotide) Optimisation et amélioration (ex: captopril) Méthode irrationnelle (« archaïque ») Modélisation de la cible (ex: protéase de lHIV) Modélisation dune molécule spécifique à la cible (ex: Viracept) Synthèse et test de la molécule Méthode rationnelle (cf in silico) 15

16 * Objectif de la pharmacocinétique = Etudier * labsorption * la distribution * le métabolisme et * lexcrétion du médicament * Labsorption concerne toutes les voies dadministration sauf la voie intraveineuse * Voies dadministration: Intraveineuse – Orale – Sublinguale – Rectale – Sous-cutanée – Intramusculaire – Transdermique – Topique – Inhalation 16

17 Pharmacocinétique 17

18 Orale Intraveinseuse Sublinguale Rectale Souscutanée Intramusculaire Transdermique Absorption gastrointestinale Tissus Diffusion/ Absorption Tissus Diffusion/ Absorption Foie Métabolisme Sang Distribution Sang Distribution Rein / Excrétion Tissus Diffusion/ Absorption Tissus Diffusion/ Absorption Interaction médicament- cible Inhalation Poumons Diffusion/ Absorption Poumons Diffusion/ Absorption 18

19 * Pénétration du médicament dans le sang à partir de son lieu dabsorption * Le PA dissous traverse les membranes biologiques pour pénétrer dans le circulation sanguine * Cette étape nexiste pas lorsque le médicament est introduit directement dans la circulation par voie intraveineuse 19

20 * Voie orale: * Avantages: * Facile, économique * résorption correcte * Assez rapide * Inconvénients: * Effet de 1er passage hépatique (destruction dune partie du médicament par le foie avant son action) * Latence entre moment de lingestion et leffet * Destruction par les sucs digestifs * Irritation du tube digestif * Impossible à utiliser si vomissements ou coma * Goût désagréable * Interférences possibles avec lalimentation, les boissons… 20

21 * Voie parentérale: * Avantages: * Contact direct avec le sang ou le liquide interstitiel * Effet plus rapide * Injection au lieu désiré * Inconvénients: * Douleur, irritation * Infection * Réversibilité quasi impossible * Voie IV * Injection lente car risque de choc * Injecter dans la lumière de la veine car risque dirritation pour lendoveine * NE JAMAIS INJECTER DE SUSPENSIONS NI DE SOLUTIONS HUILEUSES * Vérifier labsence de précipité avant linjection * Voie IM: attention aux risques infectieux, abcès, piqûres vasculaires, piqûres nerveuses, douloureux * Voie SC: douloureuse * Intrarachidienne, épidurale….: action locale 21

22 * Voies trans-muqueuses: * Sublinguale (Perlinguale): * Évite leffet de 1er passage hépatique * Rectale: irritation possible de la muqueuse * Vaginale, nasale, oculaire * Voie pulmonaire * Très bonne résorption: gaz et aérosols 22

23 * Facteurs pouvant modifier la résorption * Facteurs physiopathologiques : * lâge, lactivité physique, la grossesse, la diarrhée ou la constipation, certaines maladies chroniques, … * Facteurs exogènes: * Lalimentation: * modification de la vitesse et/ou de lintensité de la résorption. * Attention aux laitages. * Médicaments associés des interactions médicamenteuses 23

24 * Juste après labsorption, le Mdt parvient dans le plasma où il se trouve sous deux formes: * Forme liée aux protéines plasmatiques – Sorte de réserve en PA * Forme libre seule responsable de laction pharmacologique * Liaison aux protéines plasmatiques M + P MP Le médicament se fixe sur les protéines plasmatiques (albumine, globuline) qui le transportent. Conséquences: * Meilleure solubilité du médicament; * La partie liée nest pas active; * Compétition entre deux médicaments pour le même site de liaison effets secondaires. 24

25 * Diffusion tissulaire La fraction libre du Mdt diffuse vers les tissus et passe du « compartiment » plasmatique vers le « compartiment » tissulaire Le médicament peut se fixer au niveau: * de son site daction EFFET DU MDT * du tissu pour lequel il a une affinité particulière (ex. les médicaments lipophiles se fixent aux tissus graisseux) risque deffets secondaires à plus ou moins long terme. 25

26 Les transformations métaboliques concernent la plupart des médicaments * But: rendre le médicament plus hydrosoluble pour faciliter son élimination * Site de métabolisme: foie (+++), poumons, rein * Réactions: M M-OH M-O-Conjugué Élimination urinaire ou biliaire Phase IPhase II 26

27 * Notions complémentaires: * Dans certains cas le métabolisme conduit à la formation: * De métabolites actifs: le médicament administré est appelé Prodrogue * De métabolites toxiques. * Inducteurs & inhibiteurs enzymatiques: * dinducteurs enzymatiques: médicaments qui stimulent le métabolisme hépatique dautres médicaments; Les médicaments qui sont co-administrés avec des inducteurs enzymatiques seront donc moins actifs. * dinhibiteurs enzymatiques: médicaments qui bloquent le métabolisme hépatique dautres médicaments; Les médicaments qui sont co-administrés avec des inhibiteurs enzymatiques seront donc plus actifs. * Le rythme dadministration sera dautant plus important que le métabolisme est rapide; * Notion de 1er passage hépatique 27

28 1) Filtration glomérulaire: passage de substances du sang vers lurine 2) Réabsorption de substances de lurine vers le sang 3) Excrétion finale du plasma vers lurine Glomérule Artériole Afférente Artériole efférente Urine définitive NEPHRON Rénale 28

29 * Biliaire = gastro-intestinale Pour les substances de haut poids moléculaire. * Pulmonaire Elimination dans lair expiré des composés volatils tels que les anesthésiques volatils, les essences ou lalcool. * Divers * Lait maternel * Salive * Peau et phanères * larmes 29

30 Co Co/2 Concentration Temps T1/2 30

31 * Clairance totale: volume sanguin totalement débarrassé dun médicament par unité de temps; * Volume de distribution * Biodisponibilité: % de médicament en solution qui après administration atteint la circulation générale. 31

32 * Lobjectif de la pharmacocinétique = équilibrer lorganisme par rapport au médicament * La cinétique doit surtout être connue après des administrations chroniques afin: * Dobtenir une efficacité thérapeutique rapidement; * De maintenir en permanence une concentration plasmatique active; * Déviter les phénomènes daccumulation. * Ces données permettent de déterminer: * la dose de médicament à prescrire; * dévaluer la fréquence des prises. Cette fréquence est évaluée de telle sorte quà un instant donné, la quantité de médicament injecté = quantité de médicament éliminé Etat déquilibre ou Steady State 32

33 Létat déquilibre est toujours atteint au bout de 5 demi-vies Steady state temps Concentration 33

34 * Etablir les paramètres pharmacocinétiques du médicament après une dose unique: clairance, volume de distribution et demi-vie * Détermination de lintervalle thérapeutique temps Concentration Seuil toxique = Cmax Seuil thérapeutique = Cmin Intervalle thérapeutique 34

35 * Établir lintervalle de temps entre deux prises pour se maintenir dans lintervalle thérapeutique Pour définir lintervalle, il faut connaître la demi-vie du médicament et lintervalle thérapeutique temps Concentration

36 Clairance Biodisponibilité Dose par unité de temps = X Concentration cible Propriétés pharmacodynamiques Propriétés pharmacocinétiques 36

37 Etapes 1 - Absorption 1 - Biodisponibilité Paramètres PK 2 - Distribution 3 - Métabolisme 4 - Excrétion/Elimination 2 - Volume de distribution, % de liaison aux protéines plasmatiques 3,4 - Clairance 4 – Temps de demi-vie 37

38 Etudes de toxicité 38

39 * Obligatoire pour évaluer la tolérance avant le début des études cliniques * Etude de toxicité * Etude de carcinogénécité * Etude de génotoxicité * Etude de toxicité sur la reproduction 39

40 * Objectif de ces études * Etudes de toxicité * Dose unique * Doses répétées * Paramètre à surveiller 40

41 * Objectif de ces études * Décrire la relation temporelle entre lexposition systémique chez lanimal et la dose dans une étude de toxicité * Evaluer la pharmacodynamie et la pharmacocinétique de la toxicité * Evaluer la dose maximum tolérée * Evaluer lAUC correspondante chez les rongeurs et les non rongeurs * Permettre le développement détudes de toxicité ultérieure 41

42 * Dose unique * Il sagit des premières études de toxicité * Pas de données de pharmacocinétique concernant la toxicité à ce stade * Objectifs: * Permets de choisir les doses pour une administration répétée * Identifier un organe sensible à la toxicité de la molécule testée * Permets dévaluer les doses initiales des études cliniques chez lhomme * Etudes effectuer sur deux espèces de mammifères: * Un rongeur (souris ou rat) * Une autre espèce quun rongeur (lapin) * Voie dadministration * La voie dadministration prévue chez lhomme * Voie intraveineuse 42

43 * Doses répétées * Evaluer leffet sur le long terme du médicament * Etudes effectuer sur deux espèces de mammifères : * Un rongeur (souris ou rat) * Une autre espèce quun rongeur (lapin) * Quand réaliser une étude de toxicité avec une administration répétée * ½ tissulaire > ½ plasmatique => accumulation tissulaire * Concentration plasmatique plus élevée suite aux études pharmacocinétiques lors dune administration répétée que celle retrouvée lors dune administration unique * Quand les modifications histopathologie attendues ne peuvent être engendrées par une exposition à cours terme * Un traitement ciblé (cible un organe particulier) 43

44 * Durée minimum pour une étude de toxicité avec une administration répétée Durée des études cliniques RongeursNon rongeur Dose unique2-4 semaines2 semaines <2 semaines1 mois <1 mois3 mois <3 mois6 mois3 mois <6 mois6 mois >6 mois6 mois6-9mois 44

45 * Paramètres à surveiller * Poids * Signes cliniques * Fonction dorgane * Biochimie * Mortalité * Surveillance cardiovasculaire * Surveillance pulmonaire * Surveillance neurologique 45

46 * Objectif de ces études * Nécessité de ces études de carcinogénécité * Choix de lespèce animale * Paramètre à surveiller 46

47 * Objectif de ces études * Evaluer le potentiel carcinogène chez lanimal * Un doute sur le potentiel carcinogène (études de toxicité, anciennes données chez lhomme, données de laboratoire…) entraine la réalisation de ces études chez lanimal * Concernent des médicaments qui doivent être administrés sur une durée prolongée 47

48 * Nécessité de ces études de carcinogénécité (1/2) * Durée dexposition au traitement 6 mois ou utilisation du traitement à répétition (même si pour une durée < à 6 mois) (ex: traitement pour une rhinite allergique, traitement de lanxiété, traitement de la dépression…) * Alertes particulières * Potentiel carcinogène de la classe thérapeutique * Structure connue pour son risque carcinogène * Présence de lésions prénéoplasiques dans les études de toxicité * ½ vie tissulaire longue du médicament ou dun de ses métabolites * Présence dun risque de génotoxicité (test in vitro et in vivo) 48

49 * Nécessité de ces études de carcinogénécité (2/2) * Si ces études sont nécessaire, elles sont obligatoires pour le dossier denregistrement * Les études cliniques peuvent néanmoins débuté en parallèle (sauf présence dun risque connu) * Pour certaines pathologies graves (pas dautre traitement et population avec une espérance de vie limité) ces études peuvent même être faites après lenregistrement du médicament * Cas des protéines de synthèse ou de leur analogues * Pour des protéines utilisées en traitement de remplacement, les études de carcinogénécité ne sont pas nécessaire * Pour toutes les autres protéines, ces études sont nécessaires 49

50 * Les rats sont lespèce animale la plus utilisée * Une deuxième espèce peut être utilisée * Une deuxième espèce nest pas utile si le potentiel carcinogène est mis en évidence sur une première espèce animale * Le mode dadministration est celui qui est prévu chez lhomme * Une étude de carcinogénécité systémique nest pas nécessaire pour des produits topique qui ne diffuse pas * Paramètres à surveiller: * Les hormones * Les facteurs de croissance * Lactivité enzymatique tissulaire * Anapath (morphologie cellulaire) 50

51 * Objectif de ces études * Choix de ces études * Choix des espèces animales * Choix des doses 51

52 * Objectif de ces études * Révéler tout effet dune ou plusieurs substances sur la reproduction animale * Ladministration répétée dune substance permet dévaluer leffet toxique de celle-ci sur la reproduction et en particulier sur la fertilité chez lhomme * Toute extrapolation vers lhomme repose sur une pharmacocinétique comparative de cette substance * Les études doivent couvrir tout un cycle de vie (de la conception dans une 1 ère génération à la conception dans la génération suivante): * De la conception à la maturité sexuelle * Et lanimal adulte 52

53 * Choix de ces études * Les premières séries détudes doivent être conçue pour détecter un effet sur la reproduction * Les études suivantes sont conçues au cas par cas selon leffet détecté * Un effet peut être dû à plusieurs cause * Les études doivent caractériser cet effet, en particulier la relation effet-dose 53

54 * Choix des espèces animales * Chez les mammifères * De préférence la même espèce que dans les autres études de toxicité * Raison pour choisir les rats: * Praticité * Comparabilité * Abondance de donnée chez cette espèce * Lors de lévaluation de lembryotoxicité une deuxième espèce est nécessaire (par ex: lapin) * Chaque espèce a un désavantage 54

55 * Choix de la dose * Le choix de la dose la plus élevée se fait à partir des études déjà réalisées (pharmacocinétique, toxicité aiguë et chronique…) * Quelques exemples de facteurs limitant qui permettent de définir la dose élevée à administrer: * Perte de poids * Prise de poids importante * Toxicité au niveau dun organe spécifique * Perturbation du bilan hematologique ou biochimique * Réponse pharmacologique exagérée (ex: sédation, convulsion) * Limitation par la cinétique (saturation de la concentration plasmatique ou tissulaire) * Augmentation marquée de la mortalité embryonnaire dans des études précédentes * Ladministration se fait par dose décroissante * Un intervalle réduit entre les deux doses successives permet détablir une courbe effet-dose si elle existe. 55

56 Tolérance dun médicament issue de la biotechnologie 56

57 * Impuretés ou contaminations dans les médicaments issues des biotechnologies: * Bactéries * Champignons * Insectes * Plantes * Ou cellules animales … * Risques: * Allergies * Infections virales * Intégrations de produits génétiques (séquences ADN) dans le génome humain (théorique) * Ne pas oublier les modifications (améliorations) que peut subir la molécule avant le passage aux essais cliniques 57

58 * A considérer avant le début des études précliniques (comme pour tous les médicaments): * Choix des espèces animales * Age * Etat physiologique * Route dadministration et schéma dadministration * Stabilité du produit dans les conditions normales dutilisation 58

59 * Choix des espèces animales * Utilisation dune espèce animale adaptée: * Espèce dans laquelle la substance testée possède une active pharmacologique * Espèce ou les récepteurs ou les épitopes sont présents * La distribution des récepteurs/épitopes est importante pour évaluer le risque potentiel de toxicité in vivo * La meilleur espèce est celle qui présente une distribution des récepteurs identique à celle de lespèce humaine. * Une espèce animale qui ne présente pas une distribution des récepteurs cibles comparable à lespèce humaine peut être utile dans certains cas où on a lintention dévaluer la réactivité croisée avec dautres tissus et récepteurs (en générale, ces études ne sont pas recommandées) * En labsence despèce animale adaptée, lutilisation dune espèce animale transgénique peut être utilisée. 59

60 * Choix des espèces animales * Nombre despèces nécessaires pour les études de toxicité * Toxicité sur 2 espèces différentes * Possible sur une seule espèce si * produit déjà connu * Ou une seule espèce a été identifiée avec un profil similaire à lespèce humaine * Nombre et genre des animaux utilisés: * La durée et la fréquence du suivi doivent être augmentées pour compenser le nombre souvent limité danimaux utilisés * Les deux genres doivent être utilisés 60

61 * Choix de la dose: * Les modèles de PK/PD permettent didentifier: * La dose responsable de leffet maximal dans lespèce testée * La dose responsable dune biodisponibilité 10 fois plus élevé que celle recherché dans les études cliniques * La dose la plus élevé est choisie pour les études de toxicité * Une seule exception: problème de faisabilité de ces études avec cette dose * En labsence de donnée de PD in vivo/ex vivo, les données de PK in vitro peuvent être utilisées * Durée des études: * Traitement chronique: * Etudes de toxicité de 6 mois 61

62 * Etudes dimmunogénécité: * Ces études chez lanimal ne prédisent pas les effets dimmunogénécité chez lhomme: faible reproductibilité * Quand évaluer les anticorps anti-substance active: * Preuve dune activité PD altérée * Modification inattendu de la réponse (en labsence dun marqueur PD identifié) * Preuve dune réaction ou dun effet indésirable médiés par une réaction immune: * Formation de complexe immuns * Vasculite * Anaphylaxie… * Souvent judicieux de préserver des échantillons sanguins (car il est souvent difficile dévaluer le risque dimmunogénécité en amont) 62

63 * Etude sur la reproduction: * Lexposition embryofoetale doit être prise en compte: * Les protéines de haut poids moléculaires (>5000 D) ne traversent pas la barrière placentaire par simple diffusion * Les Anticorps monoclonaux ont un poids supérieur à 150 KD * Mécanisme de transport spécifique pour les Ac Monoclonaux: * Récepteur Fc néonatal (FcRn) * Lexposition fœtale varie dune espèce à une autre * Exemple des IgG: * Diffusion faible durant lorganogénèse (1 er trimestre) * Diffusion augmente durant le 2° trimestre et atteint un pic au cours du 3° trimestre * Une durée de suivi post-natal de 1 mois est nécessaire 63

64 Essais chez lanimal, essais in vitro, ex vivo et in silico 64

65 * Malgré les informations très riches des essais chez lanimal: * Echec de beaucoup de molécules au stade suivant des études cliniques (Seulement 10% des molécules arrivera sur le marché) * Echec dû à un problème de toxicité (1/3 des cas) * La toxicité chez lanimale ne prédit pas la toxicité chez lhomme * La toxicité chez lanimale connue mais le potentiel toxique chez lhomme nest pas acceptable * La marge entre efficacité et toxicité est difficile à contrôler * Modèles danimaux * Les deux modèles préférés: souris et rat * Dautres modèles sont utilisés: hamsters, porc et lapin… * Les animaux transgéniques (souris knockout pour le gène p53 par exemple => incidence élevé de tumeur) * Nouvelle méthode de développement * Ex vivo * In vitro * In silico 65

66 * Essai sur un organe entier (ex: poumon) 66

67 * Utilisation de plus en plus fréquente * Coût * Disponibilité * Rapidité des résultats * Moins de problème avec la protection des animaux * Par exemple: Test Caco-2 * Cellules cancéreuses en provenance dun carcinome colorectal * Culture sur une membrane semi-perméable * Maturation vers de cellules épithéliales intestinales * La perméabilité à travers ces cellules permet dévaluer labsorption intestinale dun médicament 67

68 * In silico = simulation informatique * Construite à partir de limportante base de donnée quon possède des essais in vivo et in vitro * De données très variées peuvent être évaluées * Interactions moléculaires * Données biologiques * Données pharmacologiques * Toxicité * Plusieurs modèles existent * DEREK: Evaluation de la toxicité * METAPC: Evaluation du métabolisme et de la biodégradation * METEOR: Evaluation de la transformation métabolique * Oncologic: Evaluation de la carcinogénécité * PASS: Prédits plus de 900 effets pharmacologiques: efficacité, mécanisme daction, carcinogénécité, embryotoxicité etc… 68

69 * Permet loptimisation dune molécule 69

70 Formulation 70

71 * Un médicament = substance active + excipients * Composition du Mopral (10, 20 et 40 mg): * Substance active = omprazole * Excipients = cellulose + cellulose hydroxypropyl + cellulose microcristalline + mannitol + lactose anhydre … * Pourquoi des excipients en plus? * Contrôler la libération de la molécule * Améliorer la ½ vie du médicament * Améliorer labsorption et la biodisponibilité * Améliorer la dissociation du médicament * Améliorer la stabilité du médicament * Faciliter la fabrication * Masquer le goût dun médicament 71

72 * Quelques excipients et leur effet notoire * Simethicone emulsion: éviter au produit de mousser * Selenium: antioxydant * Vitamines A, C et E: antioxydant * cellulose hydroxypropyl, lactose: liant * Gélatine: gellule * Dioxyde de titane : colorant * cellulose microcristalline: facilite la désintégration du comprimé * Stéarate de magnésium: lubrifiant * Sucrose * Pour plus dexcipients: 72

73 * Tests de dissociation * Avec un pH entre 1.2 et 6.8 et peut aller jusquà 8 * Température de 37±0.5°C * Les tests in vitro peuvent nécessité une validation in vivo * Tests de stabilité * Evaluer la stabilité du médicament lors du stockage * Conditions différentes de température allant de -15°C à 40°C * Conditions dhumidité élevée >75% * Une combinaison entre humidité élevée et température élevée * Photostabilité (source de lumière visible et ultraviolette) * Les propriétés du médicament sont évaluées après le test de stabilité pour observer les éventuelles modifications pharmacologiques 73

74 En résumé: Zyprexa 74

75 * Description: * L'olanzapine est un agent antipsychotique, un traitement antimaniaque et thymorégulateur avec un large profil pharmacologique sur un certain nombre de récepteurs. * Formule chimique: 2 methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)10H- thieno[-2-3-b][1,5]benzodiazepine 75

76 * Pharmacodynamie: * Dans les études précliniques, l'olanzapine a montré une affinité pour certains récepteurs (Ki < 100 nM) tels que les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopaminergiques D1, D2, D3, D4, D5, muscariniques cholinergiques m1-m5, alfa1 adrénergiques et les récepteurs histaminiques H1. * Son action sur la schizophrénie est due à son action antagoniste sur les récepteurs sérotoninergiques et dopaminergiques * Pharmacocinétique: * L'olanzapine est bien absorbée après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans un délai de 5 à 8 heures. L'absorption n'est pas influencée par la présence d'aliments. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l'administration intraveineuse n'a pas été déterminée. * 40% est métabolisé suite au premier passage hépatique * ½ vie de 21 à 54 heures (variabilité élevée dépend de lâge et sexe) * Léquilibre est atteint après une semaine dadministration (concentration 2 fois supérieure à celle dune administration unique) * Le métabolisme passe par une oxydation au niveau du cytochrome P450 76

77 * Toxicologie * Les chiens développent une neutropénie réversible et/ou anémie hémolytique réversible après 1 à 10 mois de traitement à une dose 17 fois supérieure à la dose maximum chez lhomme (mg/kg) * Les souris ont montrés une réduction des lymphocytes et des neutrophiles après une durée de 3 mois * Composition: * Excipients: lactose monhydrate – cellulose hydroxypropyl – crospovidone – caranoba cire – Magniésum stéarate … * Conservation: * 3ans * A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et l'humidité 77


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