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8th European Congress on Epileptology Berlin, 21-25 septembre 2008 8th European Congress on Epileptology Berlin, 21-25 septembre 2008.

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1 8th European Congress on Epileptology Berlin, septembre th European Congress on Epileptology Berlin, septembre 2008

2 Sommaire ECE, Berlin 2008

3 Vincent NAVARRO (CHU de la Pitié-Salpêtrière, Paris) Bertrand GODET (CHU Dupuytren, Limoges) Michael MANN (hôpital Sainte-Anne, Paris) Fondamental ECE, Berlin 2008

4 Fondamental Immune process in epilepsy: basic and clinical issue Patholophysiological role of GABAergic transmission in epilepsy Pharmacogenetics and pharmacogenomics in epilepsy Sessions du Congrès rapportées : ECE, Berlin 2008

5 Lhypothèse dun déficit en GABA dans lépilepsie est depuis longtemps abandonnée. Des travaux récents suggèrent un effet parfois excitateur du GABA au cours de lépilepsie. Ce type de réponse paradoxale au GABA était connu de façon physiologique dans le cerveau immature. État des connaissances Le retour du GABA

6 Pour entraîner une réponse inhibitrice, le GABA doit se fixer sur les récepteurs GABA A de neurones dont la concentration de chlore intracellulaire est basse. Le gradient de concentration en chlore est assuré par des pompes spécifiques du chlore (KCC1 et KCC2). Effet post-synaptique du GABA Avoli M (Montréal, Canada), GABAergic synchronisation of epileptiform activity

7 Effet post-synaptique du GABA Dans des conditions physiologiques, dans un cerveau adulte. [Chlore] KCC2 Cl-Cl- Hyperpolarisation Dépolarisation Pour certains neurones, dans le foyer épileptique, chez ladulte. Cl-Cl-

8 Perturbation de lhoméostasie du chlore et épilepsie Miles R (Paris), GABA and the inhibition of ictal activities in tissue from patients with temporal lobe epilepsy Kaila K (Helsinki, Finlande), Pathophysiological role of chloride transporters in epilepsy 20 % des neurones pyramidaux dans le foyer épileptique humain sont excités par le GABA. Cette réponse anormale est liée à un excès de chlore intracellulaire, dû à un déficit structurel ou fonctionnel de la pompe KCC2.

9 Implications thérapeutiques Cette anomalie peut expliquer linefficacité dagonistes GABAergiques pour contrôler les crises dans le foyer, alors quils évitent les généralisations secondaires. Corriger cet excès de chlore intracellulaire par des diurétiques pourrait avoir un effet antiépileptique. Miles R (Paris), GABA and the inhibition of ictal activities in tissue from patients with temporal lobe epilepsy

10 Inflammation et épilepsie Gliose marquée sur les pièces opératoires après chirurgie de lépilepsie. Les cellules gliales ont un rôle dans la modulation de la transmission synaptique et peut-être dans lhyperexcitabilité sous-tendant lépilepsie. Concentrations élevées de cytokines inflammatoires dans des modèles animaux après génération dactivité épileptique par pro-convulsivants ou stimulation électriques. État des connaissances Objectif Évaluer laction des cytokines produites par les cellules gliales sur le tissu épileptique. Vezzani A (Milan, Italie), Immune/inflammatory process in epilepsy: neurobiological aspects

11 Les interleukines IL-1, IL-6 et le TNF sont produits par les astrocytes et la microglie. Les augmentations TNF et IL-6 sont transitoires ; celle dIL-1 persiste pendant toute lépileptogenèse, jusquà apparition des crises spontanées. Les récepteurs de lIL-1 non détectables dans le tissu cérébral sain apparaissent en moins de 2 heures après les crises provoquées dans les neurones hippocampiques et les astrocytes. Effets dIL-1 Ladjonction dIL-1 à doses endogènes prolonge la durée des crises induites par des pro-convulsivants. Lantagonisme des récepteurs dIL-1 par IL-1ra a un effet anticonvulsivant. Les souris transgéniques surexprimant lantagoniste ont une susceptibilité réduite aux crises. IL-1 augmente en cas de fièvre (rôle dans les crises fébriles ?) et les souris knock-out IL-R1 résistent à linduction de convulsions fébriles. Implication dIL-1 Implication dIL-1 Vezzani A (Milan, Italie), Immune/inflammatory process in epilepsy: neurobiological aspects

12 Inflammation et épilepsie Vezzani A (Milan, Italie), Immune/inflammatory process in epilepsy: neurobiological aspects IL-1 peut affecter la perméabilité de la barrière hémato- encéphalique favorisant une toxicité neuronale et linflammation par entrée de cellules immunitaires. Co-localisation IL-1R1 et NMDA-R dans les neurones pyramidaux hippocampiques. Lactivation dIL-1R1 par IL-1 induit la phosphorylation de la sous-unité NR2B du NMDA-R, provoquant une augmentation de linflux calcique dans le neurone, un accroissement de lexcitabilité avec possibilité de générer une crise. La phosphorylation de NR2B stabilise le récepteur sur le compartiment membranaire en prévenant son endocytose, et le protège dune dégradation par la calpaïne. IL-1 peut inhiber la réabsorption astrocytaire du glutamate et augmenter sa libération par une augmentation de la production de TNF. TNF augmente le recrutement à la membrane des AMPA-R et lendocytose des GABA-A-R.

13 Inflammation et épilepsie Vezzani A (Milan, Italie), Immune/inflammatory process in epilepsy: neurobiological aspects TNF IL-1 Rupture BHE Toxicité neuronale Entrée de cellules immunitaires Phosphorylation NR2B (ss-unités NMDA-R) Ca 2+ IL-1 IL1-R1 Astrocyte IL-1 peut inhiber la réabsorption astrocytaire du glutamate et augmenter sa libération par une augmentation de la production de TNF.

14 La modulation de lactivité de lIL-1 pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique antiépileptique mais surtout antiépileptogénique. Une nouvelle cible thérapeutique ? Daprès Vezzani A et al. Brain, Behavior, and Immunity 2008 ; 22 : Première agression cérébrale (traumatisme crânien, infection, accident vasculaire) Inflammation cérébrale IctogenèseÉpileptogenèse Lésion de la barrière hémato-méningée Mort neuronale Hyperexcitabilité neuronale

15 IgG et épilepsie temporale Objectif Évaluer le rôle de laccumulation neuronale dIgG spécifiques consécutive à une angiogenèse pathologique et une altération de la barrière hémato-encéphalique dans les épilepsies temporales. Méthode Localisation et analyse morphologique des IgG par immunohistochimie sur des modèles animaux (rats) dépilepsie limbique. Résultats Accumulation dIgG spécifiques dans laire CA3 des neurones hippocampiques. La captation dIgG a un effet toxique sur les neurones (apoptose ?). Neuron IgG Perspective Préciser le rôle de la captation dIgG dans lépileptogenèse. Lebrun A et al. (Montpellier), Accumulation of serum IgG in neurons of epileptic focus: which impact on neuronal function?

16 Transporteurs multidrogues (MDT) et épilepsie pharmacorésistante État des connaissances Lösher W, The blood-brain-barrier: bottleneck in treatment of epilepsy Mécanisme dépendant de protéines transmembranaires situées notamment dans lendothélium de capillaires cérébraux et fonctionnant comme des pompes excrétrices. Ces « multi-drug-transporters » (MDT) peuvent rejeter des médicaments dans le flux sanguin après leur pénétration dans lendothélium et sopposer ainsi au passage des médicaments du sang vers le parenchyme cérébral et les récepteurs neuronaux. La quasi-totalité des antiépileptiques est un substrat de ces « multi-drug- transporters » (MDT) dont le prototype est la P-Glycoprotéine P-170 (PGP), mais bien dautres MDT sont connus, comme la Multi drug Resistance associated Protein (MRP) décrite en : Victor Ling décrit un mécanisme de transport actif, énergie-dépendant, neutralisant leffet toxique de médicaments cytotoxiques anticancéreux en diminuant leur concentration intracellulaire.

17 Mécanisme daction des MDT Löcsher W, The blood-brain-barrier: bottleneck in treatment of epilepsy Sang Espace extracellulaire Jonction serrée Cellule endothéliale du capillaire Pied astrocytaire ATP mdr

18 Rôle des MDT dans les épilepsies pharmacorésistantes En expérimentation animale, le Tariquidar ® augmente la pénétration intracérébrale du nouveau traceur vérapamil, mesurée en PET-scan par le facteur 8 (1). Partant de ces résultats, lun des buts du programme européen EURIPIDES actuellement en cours est de tester le rôle fonctionnel des MDT en étudiant par PET-scan, chez des patients souffrant dépilepsie temporale pharmacorésistante, si ladministration du Tariquidar ® augmente in vivo la pénétration intracérébrale de la MPPF, un marqueur du transport par des MDT. 1. Bankstahl J et al. (Hannovre, Allemagne), Tariquidar-induced P-glycoprotein inhibition at rat blood-brain barrier studied by positron emission tomograpphy with (R)-[11C]verapamil

19 Pharmacogénétique, pharmacogénomique Des facteurs génétiques sont susceptibles de moduler leffet dun médicament antiépileptique au niveau de labsorption, du passage de la barrière hémato- encéphalique, des récepteurs neuronaux et du métabolisme. Daprès Löscher W et al. Epilepsia 2008

20 Pharmacogénétique, pharmacogénomique Peut-on prédire la réponse pharmacodynamique à partir de la pharmacogénétique ? En limitant son propos aux canaux sodiques voltage-dépendant, en particulier au SCN1A, Elger conclut quà ce jour, il ny a pas de preuve dun facteur pharmacogénétique significatif au niveau des récepteurs neuronaux pour expliquer la variabilité interindividuelle par rapport à lefficacité des antiépileptiques. Les premiers résultats de Tate SK 2005 (1) ont été infirmés par Tate SK 2006 (2) et Zimprich F 2008 (3). Ainsi, le polymorphisme IVS5-91 G > A du gène codant pour le récepteur SCN1A nest pas associé à une dose moyenne différente de la phénytoïne (Tate) ou la carbamazépine (Zimprich) en pratique courante. Autrement dit, ce polymorphisme nest pas prédictif de la dose moyenne prescrite par le praticien en pratique quotidienne. Elger Ch (Bonn, Allemagne), The receptor site: the pharmacogenetics prediction of pharmacodynamic response 1. Tate SK. Proc Natl Acad Sci USA 2005 ; 102 (15) : Tate SK et al. Pharmaco Genet Genomics 2006 ; 16 (10) : Zimprich F et al. Epilepsia 2008 ; 49 (6) :

21 Pharmacogénétique, pharmacogénomique Quelles conséquences de la variabilité génétique des transporteurs multidrogues ? Sisodiya conclut quaprès une quinzaine détudes sur le sujet, il ny a pas de preuve quun polymorphisme du gène ABCB1, codant pour la P-gp, influence le pharmacorésistance aux antiépileptiques. Létude de O. Langer (1) na pas permis de détecter en PET-scan une différence significative de la pénétration intracérébrale du traceur R-[11C]vérapamil entre des régions épileptogènes – a priori site dune sur- expression des MDT – et des régions non épileptogènes. Pour Sisodiya, lheure est au phénotypage et à la constitution de grandes cohortes de patients épileptiques pharmacosensibles. Étant donné que lon connaît aujourdhui un peu moins de 50 MDT, létude devrait sétendre à dautres transporteurs au-delà de la seule P-gp. Sisodiya S (Londres, Royaume-Uni), The transporter side: multi-drug transporters and their genetic variability in relation to drug response in epilepsia 1. Langer O et al. Epilepsia 2007 ; 48 (9) :

22 Pharmacogénétique, pharmacogénomique Quelles conséquences de la variabilité des enzymes du métabolisme ? La phénytoïne est le médicament antiépileptique dont on connaît à ce jour une modification cliniquement significative du métabolisme. La phénytoïne est principalement métabolisée par le cytochrome P450 CYP2C9 dont on a identifié deux allèles polymorphiques : CYP2C9*2 et CYP2C9*3. Ces deux polymorphismes réunis sont présents chez environ 15 % de la population caucasienne et chez moins de 5 % de la population afro- américaine ou asiatique. Des signes dintoxication par des doses moyennes de phénytoïne sont essentiellement à craindre chez les patients homozygotes ou hétérozygotes porteurs dun allèle variant CYP2C9*3 ou *2. Bialer M (Jérusalem, Israël), The metabolizing part: genetic variability of metabolizing enzymesin epilepsy

23 Francine CHASSOUX-TRUFFINET (hôpital Sainte-Anne, Paris) Philippe GELISSE (hôpital Gui de Chauliac, Montpellier) Marie HELIAS (ASPEC, Mortagne-au-Perche) avec Agnès GOUPIL (hôpital du Mans) et Claude ADAM (CHU de la Pitié-Salpêtrière, Paris) Luc VALTON (hôpital Rangueil, Toulouse) Éric JOSIEN (hôpital Germon et Gauthier, Béthune) William SZURHAJ (hôpital Roger Salengro, Lille) Clinique, imagerie ECE, Berlin 2008

24 Clinique, imagerie Focal cortical dysplasia type I: are there electroclinical and seizure outcome differences between children and adults Pitfalls in weaking and sleep EEG Hypermotor seizure: from definition to underlying networks Adult patients with epileptic encephalopathies of childhood Understanding dissociative (non epileptic) seizures mechanisms and presentations Syndromes & semiology Simultaneous EEG fMRI recordings in epilepsy: State of the art and critical review Sessions du Congrès rapportées : ECE, Berlin 2008

25 Épidémiologie 3 e cause de lésions épileptogènes curables par la chirurgie dans les séries dadultes, après les scléroses hippocampiques (SH) et les tumeurs. 25 % des indications chirurgicales chez lenfant. Dysplasies corticales focales (DCF) Classification On distingue, selon Palmini et al. (1) : DCF de type 1 avec désorganisation architecturale isolée (type 1a) ou associée à des anomalies cytologiques (type 1b) ; DCF de type 2 (ou dysplasie de Taylor) comportant en outre des neurones géants (2a) pouvant être associés à des cellules ballonisées (2b). Diagnostic DCF type 1 : principalement histologique, la présentation électro-clinique nétant pas spécifique et limagerie souvent négative ou montrant des anomalies subtiles. DCF de type 2 : arguments électro-cliniques et imagerie souvent caractéristique. Diagnostic et stratégie thérapeutique très différents dans les 2 types de DCF. 1. Palmini A et al. Neurology 2004 ; 62 (6 Suppl 3) : S2-8

26 Fréquence et pronostic selon le type histologique Dysplasies corticales focales (DCF) Fréquence La fréquence des différents types de DCF et les résultats thérapeutiques varient selon les séries, en labsence dun consensus sur les classifications à partir de lhistologie. Parmi patients, Blümcke rapporte 578 cas opérés pour une malformation du développement cortical dont 426 DCF (8,5 % contre 32 % pour les SH et 25 % pour les tumeurs). Tassi et Spraefico rapportent parmi 784 opérés pour une épilepsie pharmacorésistante, une DCF de type 1 chez 176 patients (22 %) et de type 2 (ou DCF type Taylor) dans 100 cas (12,7 %). Les DCF de type 1 sont le plus souvent associées à une autre lésion (SH, tumeur non évolutive, autre MCD, cicatrice). Elles sont isolées dans environ 20 % des cas, avec une IRM normale dans près de la moitié de ces cas. Pronostic Dans les 2 séries, les résultats chirurgicaux sont favorables en cas de lésion focale associée à la DCF type 1 et réservés en cas de DCF type1 isolée et /ou multilobaire (21 à 47 % de patients sans crises). Les DCF de type 1 ne correspondent donc probablement pas à une entité univoque, contrairement aux DCF de type 2 qui ont un excellent pronostic après chirurgie (74 à 86 % de patients sans crises). Blümcke I (Erlanger, Allemagne), Neuropathological characteristics of different types of focal cortical dysplasia Tassi L et al (Milan, Italie), Focal cortical dysplasia Spraefico R (Milan, Italie), Type II (Taylors), Focal cortical dysplasia: Anatomo-electro-clinical analysis of 100 patients

27 DCF type 2 NG : neurones géants, BC : cellules ballonisées 1. Aspect typique dune DCF de type 2 en histologie, avec présence de cellules ballonisées. 2. Aspect caractéristique en EEG, avec présence de pointes pseudorythmiques souvent contenues sur lEEG de surface. 1 2

28 Série dun groupe de Milan (100 patients) : type 2a = 35, type 2b = 65 La présentation électro-clinique est similaire mais : Type 2b Localisation frontale unilobaire plus fréquente. Crises morphéiques plus souvent observées. IRM plus souvent caractéristique. Résultats chirurgicaux très favorables : 86 % de patients sans crises Type 2a IRM plus souvent normale. Lésions plus étendues. Résultats chirurgicaux un peu moins bons (74 % sans crises). Particularités et pronostic selon le type histologique DCF type 2 (dont 36 % sans traitement). Ces différences ne doivent pas faire perdre de vue lexcellent pronostic chirurgical des DCF type 2 observé dans toutes les séries denfant et dadulte, à condition que lexérèse lésionnelle soit complète. Spraefico R (Milan, Italie), Type II (Taylors), Focal cortical dysplasia: Anatomo-electro-clinical analysis of 100 patients

29 DCF type 1 Chez le jeune enfant : épilepsie très précoce, spasmes infantiles dans 20 % des cas, fréquence de crises très élevée, retard mental, examen neurologique anormal ; en IRM hypoplasie ou une atrophie lobaire ou multilobaire, un pattern gyral anormal, une mauvaise démarcation entre la substance grise et blanche et une réduction du volume de la substance blanche ; les résultats chirurgicaux sont décevants (21 % denfants sans crises malgré des exérèses très étendues) (Krsek et al.). Malgré de réels efforts pour étudier des cohortes homogènes, les particularités cliniques, EEG et dimagerie chez les patients porteurs dune DCF de type 1 restent difficiles à établir. Lextension de cette terminologie aux anomalies corticales associées à dautres lésions spécifiques (SH, tumeurs) ou cicatricielles sous le terme générique de « double pathologie » semble inopérante pour le clinicien puisque le diagnostic et le pronostic paraissent conditionnés par la lésion principale. Légère atrophie du pôle temporal droit, mauvaise différenciation gris-blanc, diminution du volume de substance blanche, association avec une sclérose hippocampique (coupes coronales, séquence FLAIR). Krsek P (Prague, République Tchèque), Focal cortical dysplasia type 1 in children

30 DCF type 1 La diversité des tableaux cliniques et la médiocrité des résultats chirurgicaux dans certains cas invitent à reconsidérer la pertinence de ce diagnostic anatomopathologique qui recouvre probablement un vaste champ de pathologies. Chez ladolescent : la symptomatologie est comparable à celle observée chez ladulte, avec une plus grande fréquence de convulsions fébriles, de localisations temporales et de scléroses hippocampiques en IRM ; les résultats chirurgicaux sont sensiblement meilleurs, allant jusquà 87 % de patients sans crises en cas de SH associée (Kresk et al., 2008).

31 Patient pilote de ligne sans ATCD. A présenté une perte de connaissance le matin à jeun avec sensation de chaleur, pâleur, et hypotonie. 1.Quelle est votre interprétation de lEEG ? 2.Peut-il continuer son activité professionnelle ? Les pièges de lEEG Gelisse PH (Montpellier, France), Pitfalls in waking and sleep EEG

32 Initialement décrite par Gibbs et Gibbs (1952) sous le terme psychomotor variant pattern, puis par Lipman et Hughes (1969) sous le terme de décharge rythmique temporale moyenne. Bouffée dactivité thêta sur les régions temporales moyennes plus ou moins longue, volontiers arrêtée par le mouvement (planche de droite). Apparaît classiquement à la somnolence (planche de gauche et du milieu avec des pointes vertex en fin de 2 e planche), persiste en sommeil. Activité plus ou moins longue (de 10 à 30 secondes ici). Pouvant être observée chez un même patient des 2 côtés de façon indépendante sur un même tracé. Les pièges de lEEG Gelisse PH (Montpellier, France), Pitfalls in waking and sleep EEG Il sagit dune décharge rythmique temporale moyenne gauche.

33 Décharge rythmique temporale moyenne : Cest une activité physiologique inhabituelle. Sera vue sur tous les tracés du patient. Les pièges de lEEG Linterprétation est : tracé normal. Le patient a présenté une syncope vagale. Pas dinterdit par rapport à sa profession. Gelisse PH (Montpellier, France), Pitfalls in waking and sleep EEG

34 Le réveil des épilepsies généralisées du sujet âgé 4 patientes âgées de 79 ans en moyenne ont vu leurs crises récidiver après une longue période quiescente, sous forme dévénements sévères : - état de mal myoclonique ; - état dabsence ; - plusieurs crises généralisées tonico-cloniques. Leur épilepsie (épilepsie avec crises grand mal du réveil ou épilepsie myoclonique juvénile) nétait pas connue avant lhospitalisation ou le diagnostic dEGI nétait pas posé (ou oublié). Le traitement antiépileptique était aggravant (1 fois) ou inadapté (1 fois). Nguyen MV (Ivry-sur-Seine, France), Idiopathic generalized epilepsies in the elderly: the viewpoint of a geratrician

35 Le réveil des épilepsies généralisées du sujet âgé Cette étude montre : la persistance et lexacerbation des EGI à un âge avancé et le risque de méconnaissance du diagnostic ; la fréquence de cette situation : 4 sur 700 EEG sur 1 an, faits pour suspicion de crise dépilepsie dans un service de gériatrie (Charles Foix) ; une réévaluation du traitement antiépileptique bénéfique (dans 2 cas). Nguyen MV (Ivry-sur-Seine, France), Idiopathic generalized epilepsies in the elderly: the viewpoint of a geratrician

36 Épisodes paroxystiques nocturnes : penser à lorigine vasculaire 5 patients traités à tort pour une épilepsie : 3 avaient des syncopes vaso-vagales avec un tilt test positif ; 1 avait des syncopes en rapport avec un dysfonctionnement de son pacemaker ; 1 avait des épisodes confusionnels nocturnes en rapport avec un bas débit cérébral lié à une sténose sévère de laorte. Les épisodes ont été résolutifs après chirurgie cardiaque. Aiguabella M (Barcelone, Espagne), Nocturnal syncopes often misdiagnosed as epilepsy

37 Épisodes paroxystiques nocturnes : penser à lorigine vasculaire Cette étude montre que des syncopes vagales sont possibles en position allongée. Elles doivent être alors considérées comme plus sévères. EEG dun homme de 37 ans présentant des syncopes « convulsivantes » au cours du sommeil. Les explorations électrophysiologiques cardiaques ont été normales. Le tilt test était positif. Un traitement par bêtabloquant a été très efficace transitoirement mais après une nouvelle syncope un pacemaker a été placé. Aiguabella M (Barcelone, Espagne), Nocturnal syncopes often misdiagnosed as epilepsy

38 Devenir des encéphalopathies épileptiques de lenfant Les phénotypes changent avec lâge : dans lépilepsie myoclonique sévère du nourrisson (syndrome de Dravet), moins de crises, moins de sensibilité à la fièvre, mais persistance de crises de types variés et risque élevé de mort subite à tous les âges ; dans le syndrome de Lennox-Gastaut, environ 50 % des patients gardent un tableau complet, typique sur le plan clinique, mais les EEG ont tendance à se normaliser à la veille, et lobtention dun EEG de sommeil est indispensable au diagnostic (il montrera la persistance de crises toniques et de décharges dactivités rapides) ; dans lencéphalite de Rasmussen, un état stable, peu évolutif, est atteint en général après 12 à 24 mois de progression. Le problème est lindication des traitements agressifs en début dévolution et lindication dune hémisphérectomie ou plutôt hémisphérotomie (à envisager en cas de déficit moteur majeur et fixé, et de possibilité de préserver le langage). Dravet C (Marseille, France), Dravet syndrome beyond childhood Nikanorova M (Dianalund, Danemark), The Lennox-Gastaud syndrome patient as an adult Bien C (Bonn, Allemagne), The Rasmussen syndrome: a long-term perspective

39 Neuropsychologie dans la maladie dUnverricht-Lundborg La maladie dUnverricht-Lundborg est une forme dépilepsie myoclonique progressive (EMP) débutant à ladolescence avec des crises généralisées tonico-clonique rapidement associées à un myoclonus daction qui peut être invalidant. Cette maladie est considérée comme peu évolutive et non associée (à linverse des autres types dEMP) à une évolution démentielle. Ce travail montre que les performances cognitives globales des patients sont cependant faibles, mais fluctuantes, sans influence majeure de troubles de lhumeur (il y a des traits dépressifs, mais peu danxiété). Ce travail ne tient cependant pas compte de linfluence des médicaments, souvent associés et donnés à de fortes doses (valproate, barbituriques éventuellement, clonazépam, etc.). Ferlazzo E (Messina, Italie), Neuropsychological profile in patients with Unverricht-Lundborg disease

40 Crises hypermotrices et sommeil Les épilepsies du lobe frontal, dont lépilepsie frontale nocturne autosomique, dominante, sont fortement liées aux phases de sommeil, en particulier au stade 2. Dans 2 cas dépilepsie frontale sans contexte familial, explorés par électrodes intracérébrales, le dernier fuseau (spindle) précédant une crise fut toujours plus prolongé que les autres. Les spindles seraient déclencheurs des crises, doù lhypothèse de limplication des neurones thalamo-corticaux. Picard F (Genève, Suisse), Hypermotor seizures and sleep: what is the link?

41 Crises hypermotrices et sommeil Les récepteurs nicotiniques à lacétylcholine mutants sont surexprimés dans le mésencéphale et la protubérance des patients avec une épilepsie frontale nocturne autosomique dominante : le défaut viendrait de connexions mésencéphalo-thalamiques cholinergiques modulant les spindles. Dautres facteurs déclenchants ont été incriminés dans la littérature : CAP A (cyclic alternating pattern phase A) et K complexes, tous deux témoins de micro-éveils du sommeil (1). Picard F (Genève, Suisse), Hypermotor seizures and sleep: what is the link? 1. El Helou J et al. Clin Neurophysiol 2008 (vidéo disponible sur le site de léditeur)

42 Origine des crises hypermotrices (CHM) Les crises hypermotrices (CHM) enregistrées par électrodes intracérébrales ont une expression clinique différente selon leur lieu dorigine. Les CHM représentent 20 % des crises dorigine frontale (plutôt morphéiques). Les CHM dorigine frontale sont de 2 types : - CHM type 1, dorigine préfrontale ventro-mésiale avec agitation importante, peur, signes végétatifs ; - CHM type 2, dorigine fronto-mésiale prémotrice avec agitation moindre, rotation tronc et pelvis, posture dystonique. Kahane P (Grenoble, France), Do hypermotor seizures always originate from the frontal lobe?

43 Origine des crises hypermotrices (CHM) Les CHM dorigine temporale : - aura temporale avec une sémiologie frontale secondaire de CHM type 1. Les CHM dorigine insulaire : - aura insulaire (striction laryngée) avec une sémiologie frontale secondaire de CHM type 2. La sémiologie motrice de type 2 pourrait être due à la compromission des ganglions de la base. Kahane P (Grenoble, France), Do hypermotor seizures always originate from the frontal lobe?

44 Origine des crises hypermotrices (CHM) Kahane P (Grenoble, France), Do hypermotor seizures always originate from the frontal lobe? CHM2 CHM1 Face Arm Leg Foot

45 Les CHM sont-elles lexpression de comportements innés préprogrammés ? Tassinari a présenté la sémiologie clinique des crises hypermotrices morphéiques dorigine frontale. Il émet lhypothèse dune inhibition corticale favorisant la libération de structures sous-corticales avec activation de réseaux neuronaux sous- corticaux appelés générateurs centraux neuronaux prédéterminés ou CPG (central pattern generators). Ces générateurs sont situés au niveau du mésencéphale, du pont et de la moelle épinière. Tassinari C (Bologne, Italie), Hypermotor seizures: a release phenomenon or inborns behaviors?

46 Les CHM sont-elles lexpression de comportements innés préprogrammés ? Lexpression clinique de ces CPG est celle de comportements moteurs innés, stéréotypés, automatiques : agitation motrice intense caractérisée par des manifestations automatiques gestuelles ; comportements « émotionnels » intenses : - éveil sous-cortical, sans contact, expression de peur, - cris ou émission de sons ou mots, - signes végétatifs. Tassinari C (Bologne, Italie), Hypermotor seizures: a release phenomenon or inborns behaviors?

47 Les CHM sont-elles lexpression de comportements innés préprogrammés ? Comportements de survie : conduites instinctives de fuite face à un danger avec faciès terrorisé, conduites défensives parfois violentes. Comportements moteurs automatiques : automatisme de pédalage, locomotion (marche du nouveau-né), de reptation avec mouvements du bassin (similitude avec déplacements du lézard), balancement du tronc davant en arrière. Tassinari C (Bologne, Italie), Hypermotor seizures: a release phenomenon or inborns behaviors?

48 Les CHM sont-elles lexpression de comportements innés préprogrammés ? Tassinari qualifie avec humour ces comportements automatiques sans contrôle cortical de Tassinari C (Bologne, Italie), Hypermotor seizures: a release phenomenon or inborns behaviors? Cerveau en vacances

49 Crises dissociatives non épileptiques Reuber M (Sheffirld, Royaume-Uni), Predisposing, precipitating and perpetuating factors: an overview Manifestations mimant des crises épileptiques sans substratum organique. Nouvelle dénomination moins péjorative que le terme ancien de pseudo-crises. Dissociation : trouble de la conscience et/ou du contrôle des fonctions neurologiques médiés psychologiquement. Pathologie fréquente, de diagnostic souvent tardif, responsable de multiples complications iatrogènes.

50 Crises dissociatives non épileptiques Reuber M (Sheffirld, Royaume-Uni), Predisposing, precipitating and perpetuating factors: an overview Prévalence : 2 à 33/ Incidence : 1,4-3/ /an. 20 % des patients avec un diagnostic dépilepsie ont en fait des CDNE. Délai pour le diagnostic : 7 à 16 ans. Âge moyen de survenue : 20 ans. Sex ratio : - 1 homme pour 4 femmes ; - 1 garçon pour 2 filles. Évolution : médiocre. 1

51 Crises dissociatives non épileptiques Mellers J (Londres, Royaume-Uni), Phenomenological aspects of dissociative seizures: clues to mechanisms Symptomatologie précritique : Symptômes somatiques de panique : - tachycardie, sueurs ; - polypnée, dyspnée ; - bouche sèche. Sans symptômes psychiques de panique. Symptomatologie critique : État de non-réponse. Mouvements anormaux anarchiques. Chutes (amorties en général). Devant témoins. Sans morsure de langue ni perte durine. Symptomatologie post-critique Sensation de soulagement. Symptomatologie intercritique Agoraphobie.

52 Crises dissociatives non épileptiques Mellers J (Londres, Royaume-Uni), Phenomenological aspects of dissociative seizures: clues to mechanisms Pronostic, prise en charge Le pronostic est mauvais, encore plus chez ladulte. 30 à 40 % de patients libres de crises. Retard du diagnostic enkystement de la pathologie. Diagnostic à évoquer et à confirmer rapidement. Nécessité enregistrement vidéo-EEG. Traitement Suivi régulier par le neurologue du patient. Psychothérapie.

53 Crises dissociatives non épileptiques Facteurs prédisposants Abus sexuel dans lenfance Négligence Facteurs précipitants Expérience traumatisanteÉvénements sexuels Contact avec abuseur Facteurs perpétuants IsolementBénéficesRetard diagnostic Retard traitement

54 Troubles attentionnels dans lépilepsie temporale : étude de londe P300 Bocquillon P (Lille, France), Attention impairment in temporal lobe epilepsy: neurophysiological approach by the stidy of the P300 wave Objectif Comparaison de la localisation des sources de londe P300 (reflet des processus attentionnels) dans une population de patients présentant une épilepsie du lobe temporal et une population contrôle. Méthodes 10 patients/10 contrôles. Paradigme oddball. LORETA : algorithme de localisation de sources distribuées.

55 Troubles attentionnels dans lépilepsie temporale : étude de londe P300 Bocquillon P (Lille, France), Attention impairment in temporal lobe epilepsy: neurophysiological approach by the stidy of the P300 wave Résultats Diminution damplitude de la P300 chez les patients avec épilepsie temporale (ELT). Réduction des sources temporales, (notamment temporales internes) et frontales chez les patients ELT. Discussion Altération des réseaux attentionnels chez les patients ELT, dépassant la seule zone épileptogène. Dysfonction corticale locale et à distance, pouvant être due à une interférence entre les réseaux épileptogènes et les réseaux attentionnels.

56 Analyse vidéo-polygraphique des automatismes oro-alimentaires critiques Gardella E (Milan, Italie), A video-polygraphic analysis of ictal oro-alimentary automatisms Méthodes 67 patients présentant une épilepsie temporale, explorés en vidéo-EEG (27 patients) ou SEEG (40 patients) en bilan préchirurgical. Classification des automatismes oro-alimentaires en 2 types distincts : - mâchonnement : bouffées EMG brèves, < 1 s, rythmiques ; - mastication-déglutition : bouffées EMG + longues. Résultats Le mâchonnement était souvent précoce dans les crises temporales et était concomitant dune implication interne et polaire. Les automatismes de mastication-déglutition étaient plus tardifs, et étaient observés dans les crises mettant en jeu lensemble du lobe temporal et la région péri-sylvienne (insula, opercule).

57 EEG-IRMf et épilepsie Bénar C (Marseille, France), EEG-IRMf in epilepsy: a critical view on methodology 1. Ives JR et al. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1993 ; 87 (6) : Lemieux L, Magn Reson Med 1997 ; 38 (6) : Bénar C, Clin Neurophysiol 2003 ; 114 (3) : Méthodes Enregistrement de lEEG dans lIRM ; faisabilité démontrée en 1993 par Ives et al. (1). Objectif : monitorer les décharges épileptiques pendant lenregistrement IRMf et analyser les signaux IRMf associés à ces décharges. Vérification de la sécurité des patients en 1997 (2). Qualité des signaux EEG et IRMf (3) : - suppression des artéfacts de mouvements des fils électriques dans le champ magnétique et du balistocardiogramme ; - adaptation du protocole de scanning, et des filtres ; - choix du modèle de réponse hémodynamique. Fusion des signaux EEG et IRMf.

58 EEG-IRMf et épilepsie Bénar C (Marseille, France), EEG-IRMf in epilepsy: a critical view on methodology Chaîne dacquisition

59 EEG-IRMf et épilepsie Bénar C (Marseille, France), EEG-IRMf in epilepsy: a critical view on methodology Suppresseur dartéfacts de gradient et dimpulsions Allen et al. 2000, subtraction and adaptive filtering Niazy et al. 2005: optimal basis functions Bénar et al. 2003, Strivastava et al. 2005, Nakamuira 2006, Mantini 2007: ICA/PCA

60 EEG-IRMf et absences Laufs H (Francfort, Allemagne), EEG-IRMf studies in general epilepsy Archer JS, Neuroimage 2003 ; 20 (4) : Salek-Haddadi, Ann Neurol 2003 ; 53 (5) : Gotman J, Epilepsia 2003 ; 44 (Suppl 12) : 21-9 Laufs H, Epilepsia 2006 ; 47 (2) : Activations : thalamus ; cortex mésiofrontal ; +/- insula. Déactivations : cortex frontal ; cortex pariétal ; GCP/précunéus. Pendant les décharges de PO généralisées apparaissent des réseaux dactivation & de déactivation

61 EEG-IRMf et épilepsies focales Thorton R (Londres, Royaume-Uni), EEG-IRMf studies in focal epilepsies 1. Lemieux L, Neuroimage 2001 ; 14 (5) : Bénar CG, Neuroimage 2006 ; 30 (4) : Zijlmans S, Brain 2007 ; 130 (Pt 9) : Hamnadi K, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008 ; 79 (5) : Objectif Contribuer de façon non invasive à localiser la zone épileptogène. Méthode Caractériser les modifications du signal BOLD pendant les décharges EEG inter-ictales (DEI). Résultats Correspondance entre la localisation des DEI et les activations BOLD concomitantes (1). Vérification de la pertinence des résultats dans une étude en SEEG (2) Précise le réseau épileptogène chez des patients avec une épilepsie partielle multifocale (3) Contribue à comprendre le réseau épileptogène avec dautres explorations non invasives (4).

62 EEG-IRMf et épilepsies focales Bénar C (Marseille, France), EEG-IRMf in epilepsy: a critical view on methodology Exemples Bénar et al. 2002

63 EEG-IRMf et épilepsies focales Bénar C (Marseille, France), EEG-IRMf in epilepsy: a critical view on methodology Comparaison simple Bénar et al Voir aussi Seeck et al. 1998, Lemieux et al

64 EEG-IRMf et épilepsies focales Thorton R (Londres, Royaume-Uni), EEG-IRMf studies in focal epilepsies 1. Bénar CG, Neuroimage 2002 ; 17 (3) : Kabayashi E, Epilepsia 2006 ; 47 (2) : Limites Patients avec DEI fréquentes. Résultat dépend de la sélection des DEI. Résultat dépend du modèle hémodynamique choisi (1). Réponses BOLD négatives : signification incertaine Réponses BOLD positives, en accord avec le réseau épileptogène, mais également en dehors (2). Ne renseigne pas sur les régions non activées. Résolution temporelle faible.

65 Philippe GELISSE (hôpital Gui de Chauliac, Montpellier) Dominique BROGLIN (hôpital Henri Gastaut, Marseille) Bernard GUÉGUEN (hôpital Sainte-Anne, Paris) William SZURHAJ (hôpital Roger Salengro, Lille) Thérapeutique ECE, Berlin 2008

66 Thérapeutique Brain stimulation in epilepsy: exotic therapy or real perspective? Treating epilepsy Predicting the response to AEDs Any progress in the treatment of epilepsy and pregnancy? Does prenatal exposure to carbamazepine or valproate impair cognitive development? What type of data makes you pick your drug? An expert panel discussion Sessions du Congrès rapportées : ECE, Berlin 2008

67 Stimulation intracérébrale dans les épilepsies myocloniques 5 patients dont 2 avec une maladie dUnverricht-Lundborg (MUL). Stimulation du noyau sous-thalamique et du noyau antérieur du thalamus de façon bilatérale. Bons à très bons résultats pour la stimulation du noyau sous-thalamique en particulier chez les patients avec une MUL. Thérapeutique nouvelle prometteuse chez ces patients très lourdement handicapés. Steinhoff B (Kehl-Kork, Allemagne), Chronic high-frequency deep-brain stimulation in progressive myoclonic epilepsy of adulthood. Report of 5 cases

68 Stimulations cérébrales profondes dans lépilepsie temporale Vonck K (Gent, Belgique), Deep brain stimulation Population 12 patients avec épilepsie temporale pharmacorésistante. Exploration intracérébrale pour localisation de la zone épileptogène (ZE) et tester leffet de la stimulation. 10/12 ont reçu une stimulation cérébrale profonde chronique. Suivi moyen de 31 mois en moyenne (12-52 mois). Résultats 1/10 : libre de crise 1/10 : réduction de la fréquence des crises > 90 % 5/10 : réduction > 50 % 2/10 : réduction de % 1/10 : pas deffet Pas deffet indésirable notable. Pour un patient : hémorragie le long de lélectrode sur lIRM (asymptomatique).

69 Stimulations cérébrales profondes dans les épilepsies réfractaires Burattuni J (Sao Paulo, Brésil), Deep brain stimulation for treatment of refractory epilepsy Population et méthode 4 patients présentant une épilepsie réfractaire non chirurgicale : 3 EGI, 1 Epi avec hétérotopies nodulaires périventriculaires ; crises quotidiennes. Implantation bilatérale du thalamus (Kinetra [Medtronics]). Patients 1-3 : noyaux centromédians ; Patient 4 : noyau ventral antérieur. Résultats Nette diminution de la fréquence des crises : - patient 1 : crise/mois ; - patient 2 : 1 crise/ 10 j ; - patient 3 : 1 crise/semaine ; - patient 4 : 2 crises/ mois. Amélioration de la vigilance et de lattention, à des intensités de stimulation inférieures à celle permettant le contrôle des crises.

70 Stimulation aiguë du cortex Système Neuropace Responsive Morrell M (New York, États-Unis), Acute stimulation of the brain (Neuropace) Population Étude multicentrique, randomisée, double aveugle. 65 patients. Épilepsie partielle pharmacorésistante. 1 à 4 ans de suivi. Méthodes Implantation délectrodes (sous-durales ou profondes) ; analyse continue de lECoG. La détection automatique dun pattern EEG spécifique, programmé par le clinicien stimulation de la zone épileptogène. Paramètres de stimulation variables : - fréquence de stimulation : Hz ; - 12 mA ; µsec.

71 Stimulation aiguë du cortex Système Neuropace Responsive Morrell M (New York, États-Unis), Acute stimulation of the brain (Neuropace) Résultats Taux de répondeurs (diminution de la fréquence des crises > 50 %) : - 65 % pour les stimulations hippocampiques ; - 41 % pour les stimulations néocorticales. Limitations Technique expérimentale actuellement. Le mécanisme daction reste mal connu. Les meilleurs paramètres de stimulation restent à définir. *Bergey GB et al. Implementation of an external responsive neurostimulator system (eRNS) in patient with intractable epilepsy undergoing intracranial seizure monitoring. Epilepsia Vol 43, Suppl 7, 2002

72 La stimulation magnétique transcrânienne Principe Le principe de la Stimulation Magnétique Transcrânienne (TMS) est de créer une diminution de lexcitabilité corticale par stimulation à faibles fréquences. Léquipe de E. Hirsch de Strasbourg avait déjà montré que la DCS répétitive pouvait diminuer de plus de 50 % la fréquence des crises chez des sujets présentant une épilepsie sensorimotrice pharmacorésistante. Cette même équipe a rapporté les résultats dune étude visant à expliquer les mécanismes de cette amélioration avec la TMS. Paramètres étudiés Le seuil moteur, linhibition intracorticale et la période de silence post-stimulation (PSPS). Simulation À une fréquence de 0,5 Hz sur la zone sensorimotrice à 100 % du seuil moteur, 3 séries de stimulation, lune de 25 min, la 2e de 50 min et la 3 e de 25 min, précédée dune séance de préconditionnement de 10 min de stimulation à la fréquence 6 Hz. Nitsche M (Goettingen, Allemagne), DC-stimulation

73 La stimulation magnétique transcrânienne Résultats Augmentation significative de la période de silence post-stimulation sans relation avec les différents types de stimulation utilisés. La PSPS est augmentée de 22,3 % et cette augmentation était plus marquée et plus durable après la séance avec préconditionnement. Pas de modification du seuil moteur. Pour ces auteurs, lefficacité de la r.TMS dans ces épilepsies sensorimotrices est liée à une augmentation de linhibition corticale que reflète la PSPS. Ces effets observés en aigu après stimulation magnétique pourraient être différents lorsque la stimulation cérébrale est plus prolongée. Nitsche M (Goettingen, Allemagne), DC-stimulation

74 TMS : un outil thérapeutique efficace ? La TMS nexerçant pas ces effets très loin en profondeur dans le tissu cérébral, les épilepsies avec foyers superficiels sont plus susceptibles de répondre à ce type de thérapeutique (épilepsie corticale focale ou épilepsie de la zone sensorimotrice). M. Théodore a rapporté un cas damélioration dune épilepsie corticale focale avec dysplasie. Lutilisation de la TMS pourrait ainsi permettre de détecter des sujets répondeurs susceptibles de recevoir une stimulation soit corticale à demeure, soit une SNV (stimulation du nerf vague). Ces données restent cependant encore à confirmer et lutilisation de la TMS à visée thérapeutique nest pas encore du ressort dune pratique courante. Theodore W (Bethesda, États-Unis), Magnetic brain stimulation

75 Stimulation du nerf vague W. Mann et al. ont rapporté les résultats dune étude sur lexcitabilité corticale évaluée par TMS après une stimulation du nerf vague. Le seuil moteur se trouve significativement augmenté après un an de SNV. En revanche, les auteurs nont pas trouvé de modification significative du silence cortical, de la facilitation et de linhibition corticale. Ce résultat pose la question de savoir si la diminution de lexcitabilité corticale est un mécanisme daction de la SNV. A la fin de létude prospective de deux ans, on cherchera à savoir si le seuil moteur avant traitement peut avoir une valeur prédictive quant au résultat de la SNV. Outre de permettre de mettre en évidence les mécanismes par lesquels une stimulation corticale peut entraîner une amélioration des épilepsies, la TMS pourrait aussi avoir pour intérêt de dépister les sujets chez lesquels une stimulation corticale peut entraîner lamélioration significative de lépilepsie. Mann W (Paris, France), Decrease of cortical excitability in refractory epileptic patients after one year of vagus nerve stimulation study – Preliminary results

76 Stimulation du nerf vague Mann W (Paris, France), Decrease of cortical excitability in refractory epileptic patients after one year of vagus nerve stimulation study – Preliminary results Évolution du seuil moteur (SM) à 1 an Évolution du SM à 2 ans Évolution de linhibition et facilitation intracorticale

77 Traiter lépilepsie Genton P (Marseille, France), Diagnosis and misdiagnosis Gil Nagel A (Mirasierra, Espagne), Starting and stopping treatment Brodie M (Glasgow, Royaume-Uni), The place of polytherapy Erreurs de diagnostic La littérature note surtout les erreurs par excès, qui représentent entre 5 et 45 % des admissions pour bilan dépilepsie. Les causes derreurs sont multiples, elles reposent surtout sur la mauvaise intégration des données EEG et dimagerie, mais aussi sur une mauvaise interprétation de données cliniques. Mise en route et arrêt du traitement Les attitudes ont évolué avec beaucoup plus de choix à présent pour les médicaments en première intention. Toutes les épilepsies ne méritent pas dêtre traitées. Larrêt sera toujours très prudent en raison des risques connus de mort subite en cas de crise.

78 Traiter lépilepsie Genton P (Marseille, France), Diagnosis and misdiagnosis Gil Nagel A (Mirasierra, Espagne), Starting and stopping treatment Brodie M (Glasgow, Royaume-Uni), The place of polytherapy La polythérapie Elle reste très utilisée, même sil ny a toujours pas de base rationnelle pour les associations médicamenteuses. La pratique (et des études) a montré que près de 30 % des épilepsies rebelles à une monothérapie pouvaient être contrôlées par une association, mais le choix des médicaments reste très empirique (en dehors de lassociation valproate + lamotrigine, très efficace mais potentiellement toxique, particulièrement chez la femme enceinte).

79 Prévoir la réponse aux antiépileptiques Sills G (Liverpool, Royaume-Uni), Do we get any help from animal models? À partir de la pharmacodynamie et des modèles animaux ? Les modèles les plus usités pour sélectionner et évaluer les molécules AE restent : - les crises aiguës induites chez des animaux sains : MES-test, PTZ-test ; - le modèle d'épilepsie partielle chronique du kindling. Pour les AE traditionnels, des corrélations - approximatives - sont classiquement admises entre leurs effets sur ces modèles et leur profil d'efficacité clinique. Mais elles sont prises en défaut pour de multiples AE récents, notamment pour : - lamotrigine, topiramate, lévétiracétam, zonisamide. Ce mode de développement des molécules AE expose à : - sélectionner des molécules très voisines des AE déjà connus ; - écarter prématurément des composés pouvant être en fait efficaces chez lhomme.

80 Prévoir la réponse aux antiépileptiques Sills G (Liverpool, Royaume-Uni), Do we get any help from animal models? À partir de la pharmacodynamie et des modèles animaux ? Des modèles plus précis devraient idéalement être étudiés ou développés : - modèles plus spécifiques des syndromes épileptiques humains : épilepsies génétiquement déterminées, épilepsies partielles (EP), encéphalopathies épileptiques… sans modèle pertinent à ce jour ; - souches animales résistant à certains AE (phénytoïne, lamotrigine par exemple). Testant non seulement une molécule AE à court terme, mais aussi : plusieurs molécules en association ; en traitement prolongé.

81 Prévoir la réponse aux antiépileptiques Sills G (Liverpool, Royaume-Uni), Do we get any help from animal models? À partir de la pharmacodynamie et des modèles animaux ? Prédire l'efficience clinique d'une molécule AE dès l'étape préclinique… serait certainement un progrès majeur Les modèles expérimentaux le permettent-ils à ce jour ? NON

82 Prévoir la réponse aux antiépileptiques Semah F (Orsay, France), Which are the prognostic factors according to the epidemiological studies Apport des études cliniques et épidémiologiques Rôle majeur du type de l'épilepsie ou du syndrome épileptique - Très bonne réponse dans les épilepsies idiopathiques. - Réponse variable, fréquemment médiocre, dans les épilepsies partielles. - Réponse mauvaise dans les épilepsies généralisées non idiopathiques. Influence de l'étiologie de lépilepsie et/ou des lésions cérébrales - réponse mauvaise à très mauvaise en cas de : anomalies du développement cortical, sclérose hippocampique, pathologie « double » ; - réponse fréquemment favorable dans les épilepsies post-infarctus cérébral ; - réponse variable si IRM normale.

83 Prévoir la réponse aux antiépileptiques Semah F (Orsay, France), Which are the prognostic factors according to the epidemiological studies Apport des études cliniques et épidémiologiques Impact des modalités du traitement Le traitement précoce - après la première crise - n'améliore pas la probabilité d'un contrôle des crises à long terme. Le nombre élevé de crises - au-delà de 10 à 20 - avant le traitement pourrait augmenter le risque de non-contrôle des crises, mais cela n'est pas démontré. L'échec du premier MAE testé apparaît être un facteur de risque de pharmaco-résistance à plus long terme.

84 Malformations congénitales majeures Finnell R, Mechanisms of AED developmental toxicity: state of the art and could pregnancy registries be used to advance our understanding? Facteurs causals certainement multiples : - susceptibilité génétiquement déterminée ; - facteurs environnementaux et comportementaux (alcool, tabac, toxiques…) ; - facteurs socio-culturels ; - tératogénicité des antiépileptiques (AE). Plusieurs facteurs étroitement co-dépendants études, conclusions méthodologiquement difficiles. Lépilepsie per se ne semble pas être un facteur de risque. Le rôle éventuel des crises reste non précisé. Les AE ne sont pas seuls en cause mais leur rôle est prépondérant. Données encore très insuffisantes pour la majorité des AE récents, sauf pour la lamotrigine. Mécanismes potentiels de la tératogénicité des AE : - interactions avec les récepteurs des gluco-corticoïdes ; - effet tératogène de métabolites époxydes ; - activation de radicaux libres ; - inhibition des histone-déacétylases (valproate) ; - interactions avec le métabolisme ou les effets de lacide folique ; - altérations de la méthylation des acides nucléiques.

85 Malformations congénitales majeures Battino D (Milan,Italie), Major congenital malformations and AED: what have we learned from the pregnancy registries? Études menées depuis 40 ans globalement convergentes : risque de MCM 2 à 3 fois plus élevé que pour la population générale Rôle prépondérant des antiépileptiques (AE) : risque accru sous polythérapie AE et sous valproate Dose-dépendance semblant probable, avec risque accru pour : - valproate si > mg/j ; - lamotrigine si > 200 mg/j. Risque spécifique - quantitatif et qualitatif - à chaque AE, encore non ou mal précisé.

86 Malformations congénitales majeures VPA : de 6,2 à 13,3 % CBZ : de 2,2 à 3 % LTG : de 1,4 à 3,2 % Registres prospectifs regroupent un grand nombre de grossesses. Mais des différences méthodologiques existent, rendant les comparaisons délicates. Taux globaux des MCM dans les trois registres, Royaume-Uni, Amérique du Nord et Australie : Les registres de grossesses Registre nord-américain montrant un risque pouvant être accru : - avec le phénobarbital ; - de fentes labiales avec lamotrigine. Registre du Royaume-Uni : - RR le plus faible en monothérapie : carbamazépine 2,2 % (1,4 à 3,4) ; - RR lamotrigine > de 200 mg/j similaire à RR du valproate à mg/j ; Battino D (Milan,Italie), Major congenital malformations and AED: what have we learned from the pregnancy registries?

87 Malformations congénitales majeures Daprès Morrow J, Russel A, Guthrie E et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006 ; 77 : Taux comparés des MCM selon la dose de lamotrigine et de valproate dans le registre du Royaume-Uni

88 Malformations congénitales majeures traitement par le valproate polythérapie Plus de grossesses analysées à ce jour. RR de MCM accru en cas de : Les registres de grossesses : registre EURAP en particulier pour : En analyses multi-variables : - pas de différences statistiquement avérées ; - en raison du grand nombre de variables, certaines co-dépendantes. les déficits de fermeture du tube neural l'hypospadias Battino D (Milan,Italie), Major congenital malformations and AED: what have we learned from the pregnancy registries?

89 Malformations congénitales majeures Quel est le risque pour les différents types de malformation ? Quelle est l'utilité réelle de la supplémentation en acide folique ? Quel est le rôle précis de différents facteurs associés ? - antécédents familiaux et susceptibilité génétique ; - type de l'épilepsie ; - type et fréquence des crises durant la grossesse ; - facteurs environnementaux et comportementaux ; - statut socio-économique. Quelques questions… aux réponses encore non ou peu connues

90 Acide folique Grossesse, antiépileptiques et acide folique Finnell R, Mechanisms of AED developmental toxicity: state of the art and could pregnancy registries be used to advance our understanding? Acide ptéroïque + L-glutamate Acide ptéroyl-glutamique = acide folique

91 Grossesse, antiépileptiques et acide folique Finnell R, Mechanisms of AED developmental toxicity: state of the art and could pregnancy registries be used to advance our understanding? Forme biologiquement active après réduction le tétrahydro-folate (THF). Co-enzyme important du métabolisme mono-carboné (synthèse des Ac aminés, Ac nucléiques…). Des AE multiples peuvent modifier labsorption, le métabolisme ou laction biologique du THF. Ces AE augmentent le risque de défaut de fermeture du tube neural (DFTN) : - traitement par antagonistes foliques dont carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et primidone entre 0 et 8 SA : OR 2,8 (IC 1,7 - 4,6) vs pas dexposition - carbamazépine (6 cas de DFTN) : OR 6,9 (IC 1,9 - 25,7) vs pas dexposition

92 Grossesse, antiépileptiques et acide folique Finnell R, Mechanisms of AED developmental toxicity: state of the art and could pregnancy registries be used to advance our understanding? Le risque de malformations congénitales en cas dexposition à carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital, primidone est : - réduit par la supplémentation en acide folique entre 5 et 12 SA : OR 1,47 (IC 1,13 - 1,9) sans acide folique vs OR 1,27 (IC 0,85 - 1,89) si acide folique - mais non éliminé : OR 1,27 si traitement AE et acide folique vs pas de traitement AE ni dacide folique Selon les données disponibles : Le risque de DFTN en cas dexposition au valproate nest pas diminué par lacide folique.

93 Grossesse, antiépileptiques et acide folique Finnell R, Mechanisms of AED developmental toxicity: state of the art and could pregnancy registries be used to advance our understanding? Lhomocystéinylation des protéines, principalement par liaison à la lysine, peut : - altérer la structure - par formation de ponts disulfures et/ou la fonction de ces protéines ; - susciter la formation de néo-antigènes, puis dauto-anticorps. Causes de taux accrus dhomocystéine et de sa forme cyclique lHcy-thiolactone : - facteurs génétiques ; - alcool ; - régime pauvre en acide folique ; - traitement AE. Homocystéine N Protéine

94 Grossesse, antiépileptiques et acide folique Finnell R, Mechanisms of AED developmental toxicity: state of the art and could pregnancy registries be used to advance our understanding?

95 Grossesse, antiépileptiques et acide folique Finnell R, Mechanisms of AED developmental toxicity: state of the art and could pregnancy registries be used to advance our understanding? Rôle protecteur antitératogène de la supplémentation en acide folique (AF) : incertain, voire absent L'homocystéinylation des récepteurs de l'acide folique : - réduit sa liaison à ses récepteurs (AF-R) ; - active le complément, ce qui peut aboutir à un risque fœtal accru. Des auto-Ac anti-AF-R élevés et une liaison AF/AF-R : - probables facteurs de risque de DFTN ; - possible marqueurs diagnostiques dun risque accru ?

96 Grossesse et antiépileptiques Johannessen S, Pregnancy induced alterations in AED kinetics: how can dosage be optimised? Modifications pharmacocinétiques durant la grossesse

97 Grossesse de la patiente épileptique Johannessen S, Pregnancy induced alterations in AED kinetics: how can dosage be optimised? Antiépileptiques classiques PK fortement modifiée - pour la quasi-totalité d'entre eux ; - dans le sens d'une élimination accrue ; - habituellement de façon croissante au cours de la grossesse. Mais taux libres pouvant être peu modifiés (AE très liés aux protéines) Acide valproïque (VPA) :- clairance de 35 à 138 % Carbamazépine (CBZ) :- [CBZ] tot légèrement au 3 e trimestre - [CBZ] lib peu ou non modifiée Phénytoïne (PHT) :- clairance de 20 à 100 % Phénobarbital (PB) :- [PB] tot de 50 à 70 % - PB dérivé de la primidone : de 5 à 70 %

98 Grossesse de la patiente épileptique Johannessen S, Pregnancy induced alterations in AED kinetics: how can dosage be optimised? Antiépileptiques récents Lamotrigine (LTG) : - très forte des taux au cours de la grossesse ; - clairance progressivement, maximale à 32 SA ; - ratio taux/dose à 47 à 65 % du ratio pré-grossesse ; - baisse parfois marquée dès le 1 er trimestre ; - par induction des UGT due à l'hyperœstrogénie ; - parfois recrudescence des crises ; - larges variations inter-individuelles. Lévétiracétam (LVT) : - clairance ; - ratio taux/dose à 50 % du ratio pré-grossesse. Oxcarbazépine : - le dérivé mono-hydroxylé, actif, peut fortement. Gabapentine : - PK non modifiée (sur quelques patientes seulement). Absence de données pour les autres molécules.

99 Grossesse et antiépileptiques Johannessen S, Pregnancy induced alterations in AED kinetics: how can dosage be optimised? Exemple d'évolution des concentrations plasmatiques de la lamotrigine durant la grossesse

100 Grossesse de la patiente épileptique Johannessen S, Pregnancy induced alteration in AED kinetics: how can dosage be optimised? Retour à la PK et aux valeurs pré-grossesse après quelques semaines. Traitement à ajuster, avant tout selon l'évolution clinique. Mais aide des dosages plasmatiques nécessaire : - recommandés 1 fois/trimestre à titre systématique ; - impératifs pour certains AE : * lamotrigine, * AE fortement liés aux protéines ; - pour ces derniers, principalement VPA et PHT : * dosage de la forme libre recommandé. Ajustement thérapeutique inverse éventuel après l'accouchement.

101 Exposition in utero aux AE et devenir cognitif Eriksson K, Prenatal exposure to AEDs and long-term cognitive development: are there drug specific adverse effects? Études issues en majorité de séries hospitalières avec possibles biais de sélection. Études de population plus fiables, mais : - encore peu nombreuses ; - de réalisation difficile (temps, coûts…) ; - exposées à de nombreux « perdus de vue » Suivi à long terme – jusqu'à 6 ans au minimum – de réalisation complexe et difficile. Nombre élevé des AE et des polythérapies avec : - groupes homogènes de petite taille ; - signification statistique moindre ou absente ; - méconnaissance d'altérations modérées. Hétérogénéité des méthodes d'évaluation des capacités cognitives et du comportement. Nombreux facteurs déterminants associés : - non ou insuffisamment pris en compte, en général ; - et néanmoins d'importance majeure.

102 Exposition in utero aux AE et devenir cognitif Eriksson K, Prenatal exposure to AEDs and long-term cognitive development: are there drug specific adverse effects? Facteurs génétiques : - maternels, certains liés à l'épilepsie et/ou à son étiologie ; - paternels ; - fœtaux, pouvant influer sur l'importance de l'exposition ou la sensibilité aux AE. Type et sévérité de l'épilepsie maternelle fonction de la fréquence et du type des crises durant la grossesse (C. G. convulsives surtout). Traitement AE : - monothérapie vs polythérapie ; - molécule(s) concernée(s) : - doses quotidiennes. Intelligence de la mère - un des déterminants cruciaux - et du père, ATCD familiaux de déficit cognitif. Contexte familial, environnement psychologique, niveau socio-économique, éducatif et culturel. Maladies associées éventuelles chez l'enfant, pré-, péri- ou post-natales : Les facteurs déterminants Plusieurs de ces facteurs sont co-dépendants de façon complexe.

103 Exposition in utero aux AE et devenir cognitif Eriksson K, Prenatal exposure to AEDs and long-term cognitive development: are there drug specific adverse effects? Un retard mental avéré ne semble pas plus fréquent chez les enfants de mère épileptique. Premières études prospectives, explorant d'éventuels déficits cognitifs spécifiques et modérés : - concernent phénytoïne, phénobarbital, primidone et carbamazépine ; - pas de résultats convergents, certaines études positives, d'autres non ; - pas de déficits spécifiques d'un AE mis en évidence. Absence de données à ce jour concernant l'ensemble des AE récents.

104 Exposition in utero aux AE et devenir cognitif Adab N (Lemington, Royaume-Uni), Does prenatal valproate exposure cause cognitive impairment? Plusieurs études rétrospectives et prospectives suggèrent un rôle délétère du VPA sur : - le développement psycho-moteur à l'âge pré-scolaire ; - le QI, principalement le QI verbal, chez les enfants scolarisés ; - l'incidence des troubles comportementaux. Cependant :- résultats non univoques ; - populations pouvant être insuffisantes ; - méthodologies hétérogènes ; - surtout biais possibles liés aux facteurs associés. Rôle important du QI maternel, constamment retrouvé lorsque pris en compte ; de même, le niveau éducatif maternel et l'environnement familial semblent importants. Le type de l'épilepsie maternelle apparaît d'un impact moindre, voire absent. La baisse du QI verbal est également corrélée avec : - un QI maternel bas ; - le nombre des crises G T-C (5 ou >) durant la grossesse. D'autres études sont requises pour pouvoir conclure. Par précaution le valproate, par ailleurs tératogène, doit être évité si possible, mais il est des cas et des syndromes où il est le médicament de choix, le plus efficace : - décision au cas par cas si projet - pas seulement à court terme - de maternité. Valproate

105 Exposition in utero aux AE et devenir cognitif Daprès Adab N, Kini U, Vinten J et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2004 ; 75 : Valeurs du QI verbal (> 6 ans), selon lexposition aux AE in utero, comparées à la population générale CBZ = carbamazépine VPA = acide valproïque

106 Exposition in utero aux AE et devenir cognitif Gaily E, Is prenatal carbamazepine exposure safe for cognitive development? Quelques études, rétrospectives ou prospectives, chez des enfants exposés à la CBZ en monothérapie : - pas de différence significative vs les enfants-contrôles sur le QI global, des échelles de développement plus spécifiques (Griffiths) et la prévalence du retard mental. Trois études prospectives du couple mère-enfant (102 au total) : - quotients de développement si exposition à la CBZ en monothérapie vs les contrôles dans 2 études ; - pas de différences significatives dans la 3 e étude. Augmentation - non significative - du risque de troubles comportementaux de type autistique dans une étude. Le risque d'altération du devenir cognitif, si exposition à la CBZ, apparaît faible, mais les données sont encore notoirement insuffisantes. Très peu ou pas de données concernant des troubles spécifiques, cognitifs ou comportementaux. Des études plus larges - études de populations, registres - sont nécessaires. Carbamazépine

107 Efficacité et tolérance du zonisamide 1. Dupont S (Paris, France), Zonisamide for partial onset seizures: an open-label study (ZEUS) 2. Coppola G (Naples, Italie), Zonisamide in children and adolescent with refractory epilepsy: an open-label multicentre experience Épilepsies partielles complexes de ladulte et de lenfant ZEUS : étude multicentrique européenne chez ladulte (1). Étude multicentrique italienne de lefficacité du zonisamide en Add-on thérapie chez lenfant et ladolescent (2). Efficacité du zonisamide chez ladulte (Marinas-Alejo et al.).

108 Étude ZEUS Matériel et méthode 281 patients inclus dont 207 ont terminé létude. Types de crises : crises partielles complexes (n = 193), crises partielles complexes avec généralisation secondaire (n = 155) et crises partielles complexes avec automatisme (n = 115). Posologie de zonisamide variable selon les phases de létude avec une titration progressive et 2 phases à doses fixes, lune à 400 mg maximum, lautre à 500 mg maximum. La posologie de ZNS a été de 300 mg/j pour ceux qui ont terminé létude. Résultats À 19 semaines de traitement, les résultats de la population en intention dêtre traitée a été pour la 1 re phase à doses fixes de 42,5 % patients ayant une réduction de plus de 50 % de la fréquence des crises et de 23,9 % ayant une réduction de plus de 75 % des crises. 11,1 % des patients étaient libres de crises. Lors de la 2 e phase du traitement à doses fixes 44,2 % ont eu plus de 50 % de réduction de crises, 27,4 % ont eu plus de 75 % de réduction de crises et 15 % des cas étaient libres de crises. 1. Dupont S (Paris, France), Zonisamide for partial onset seizures: an open-label study (ZEUS)

109 Étude ZEUS Sorties détudes 43 patients (soit 15,3 % des patients inclus) pour cause deffets indésirables. 13 patients (4,3 %) pour manque defficacité. 8 patients (2,8 %) pour non-respect du protocole. Résultats La plupart des effets secondaires signalés ont été relativement bénins. 182 patients (64,8 %) ont présenté des effets secondaires suspects dêtre en relation avec le zonisamide : somnolence (14,9 %), fatigue (14,9 %), asthénie (8,2 %), nausées (6 %), céphalées (6 %). La majeure partie des effets secondaires est apparue pendant la phase de titration (62,6 % des patients). Il na été noté pendant toute létude aucune modification des paramètres vitaux ni de perturbation biologique ou neurologique. 1. Dupont S (Paris, France), Zonisamide for partial onset seizures: an open-label study (ZEUS)

110 Efficacité et tolérance du zonisamide chez lenfant et ladolescent Matériel et méthode Étude en ouvert. Posologie de départ : 1 mg/kg/j. Augmentation par paliers de 2 mg/kg toutes les 1 à 2 semaines sur 3 mois. Vitesse de progression en fonction de lefficacité et de la tolérance. La dose maximum a été de 12 mg/kg/j. 82 patients ont reçu une dose moyenne de 5,7 mg/kg/j. Résultats 9 patients (11 %) libres de crises à 12 mois en moyenne (durée du traitement : 2 mois à 64 mois). Diminution des crises > 50 % : 31 patients (37,8 %). Diminution des crises entre 25 et 50 % : 5 patients (6,1 %). Absence deffet : 29 patients (35,4 %). Augmentation des crises : 8 patients (9,8 %) À 15 mois : 74,4 % des patients prenaient toujours le traitement. 25,6 patients étaient sortis de létude pour absence defficacité ou effets secondaires. Effets secondaires : 26,8 % des patients (irritabilité et perte dappétit). Coppola G (Naples, Italie), Zonisamide in children and adolescent with refractory epilepsy: an open-label multicentre experience

111 Matériel et méthode Étude multicentrique ouverte et observationnelle. Confirme lefficacité du zonisamide sur un suivi à 1 an. 49,3 % des 73 patients inclus présentaient des épilepsies partielles pharmacorésistantes avec une moyenne supérieure à 2 antiépileptiques en association et des essais antérieurs de diverses thérapeutiques antiépileptiques avec 4,11 traitements en moyenne. Résultats À 1 an, 19,4 % des patients étaient libres de crises et 58,3 % avaient une diminution de la fréquence des crises de plus de 50 %. Tolérance et sortie détude Effets secondaires : 60,2 % des patients (44/73), surtout somnolence, perte de poids et céphalées. Sortie détude pour effets latéraux : 35,6 % des cas. Marinas-Alejo A (Madrid, Espagne), A one-year follow-up, open-label and observatinal study of the efficacy and tolerability of zonisamide Efficacité et tolérance du zonisamide chez ladulte


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