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FT (phosphonomycine): antibiotique isolé en 1969 à partir de cultures de Streptomyces fradiae Egalement produite par dautres souches: Streptomyces (S.

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2 FT (phosphonomycine): antibiotique isolé en 1969 à partir de cultures de Streptomyces fradiae Egalement produite par dautres souches: Streptomyces (S. viridochromogens, S. wedmorensis) Pseudomonas (P. syringae, P. viridiflaba), Actuellement obtenue par synthèse chimique

3 Faible PM Propriétés Physiques Propriétés Chimiques Grande solubilité Propriétés Pharmacocinétiques Acide L-cis-1,2- époxypropylphosphonique

4 *Patel SS, Balfour JA, Bryson HM. Fosfomycin tromethamine. Drugs 1997;53: **Bergan T. Pharmacokinetics of fosfomycin. Rev Contemp Pharmacother 1995;6:55-62 Biodisponibilité PO est de 40%Faiblement liée aux PPT max = 2 à 3 h*C max = 22 à 28 mg/L* Non métabolisée sécrétée s/f inchangée par filtration glomérulaire**

5 Traitement monodose* de la cystite aigue non compliquée Bactériurie durant la grossesse** Infections urinaires pédiatriques*** Prophylaxie des interventions urologiques**** * Grabe M, Bishop MC, Bjerklund- Johansen TE, Botto H, Cek M, Lobel B, et al. EAU guidelines for the management of urinary and male genital tract infections. Urinary tract infection (UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the european Association of Urology (EAU). Arnhem, The Netherlands: Eau; **Reeves DS. Treatment of bacteriuria in pregnancy with single dose of fosfomycin trometamol: a review. Infection 1992;20(Suppl 4):S313-6 *** Principi N, Corda R, Bassetti D, Varese LA, Peratoner L. Fosfomycin trometamol versus netilmicin in children's lower urinary tract infections. Chemotherapy. 1990;36 Suppl 1:41-5. ****PerritP, Novelli A, Reali EF, LamannaP, Fontana P. Prophylactic chemotherapy with fosfomycin trometamol salt during transurethral prostatic surgery: a controlled multicenter clinical trial. Eur Urol 1987;13:122-31

6 IV s/f de sel disodique Infections méningées et ostéo- articulaires à staphylocoques Infections à P. aeruginosa Infections des parties molles et infections à ERV

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8 UDP-N-acétyl- glucosamine-EP * UDP-N-acétylglucosamine énolpyruvyltransférase MurA* GlpT UhpT G6P

9 Non croisée avec dautres antibiotiques La résistance acquise à la FT est principalement chromosomique mais elle peut être plasmidique Résistance chromosomique est souvent due à un défaut de transport de FT par les systèmes GlpT et/ou UhpT

10 Résistance plasmidique inactivation de FT par ouverture du noyau époxyde catalysée /glutathion-S-transférase inactif FosA, initiallement décrit chez Serratia marcescens* FosB, dabord décrite chez Staphylococcus epidermidis puis chez dautres espèces de staphylocoques (38% didentité avec FosA)** Mendoza, M. C., J. M. Garcia, J. Lianeza, F. J. Mendez, C. Hardisson, and J. M. Ortiz Plasmid determined resistance to fosfomycin in Serratia marcescens. Antimicrob. Agents Chemother. 18: **Etienne J, Gerbaud G, Courvalin P, Fleurette J. Plasmid-mediated resistance to Staphylococcus epidermidis. FEMS Microbiol Lett 1989;61:133-7

11 *Greenwood D, Edwards R, Brown J, Ridout P. The comparative activity of fosfomycin trometamol against organisms isolated from infected urines. Infection **Fuchs PC, Barry AL. In vitro susceptibility testing procedures for fosfomycin tromethamine. Antimicrob Agents Chemother 1991;35: Gram -Gram + E. coli, Pseudomonas aeruginosaEnterococcus faecium Citrobacter diversus, C. freundiiEnterococcus faecalis Klebsiella oxytoca, K. pneumoniaeERV Proteus mirabilis, P. vulgarisStaphylococcus aureus Enterobacter cloacaeSARM Serratia marcescens Providencia rettgeri Lentement bactéricide / altération de lintégrité de la paroi >90% de sensibilité

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13 Evaluer sensibilité FT dans le traitement des infections urinaires à Escherichia coli Aucune étude na été réalisée à ce jour au Liban(récemment commercialisé)

14 Février -Avril 2010 : 160 souches E. coli (échantillons urinaires) Sensibilité à la FT Déterminée par la méthode de diffusion des disques selon les recommandations de la BSAC

15 Sensibilité à dautres antibiotiques a été réalisée selon les recommandations de la CA-SFM la recherche de BLSE technique de rapprochement des disques la recherche de AMPc profil antibiogramme

16 Délicate du fait de linfluence de nombreux facteurs extrinsèques et des conditions du test Antagonisé par la présence de glucose, de phosphates ou de NaCl Augmentée en cas de diminution de pH, de présence de sang humain ou de laddition de G6P Aussi dépendante du milieu utilisé, des conditions datmosphère et de linoculum

17 Ces problèmes expliquent : CA-SFM, les concentrations critiques recommandées sont 32 mg/L et 32 mg/L CLSI, les concentrations utilisées sont 64 mg/L (Sensible), 128 mg/L (Intermédiaire) et 256 mg/L (Résistante) Concentration en G6P est standardisée à 25 mg/L (par induction du système de transport UhpT)

18 24.4% (39/160) Patients hospitalisés 75.6% (121/160) Patients communautaires Parmi les souches isolées dE. coli (n=160):

19 BLSE (26/30) AMPc (4/30) 18.75% (30/160) Parmi les souches isolées dE. coli: En 2009 SGH-UMC, Escherichia coli le plus fréquemment isolé des échantillons urinaires (69.9%) parmi lesquels 17,1% était BLSE

20 Sensibilité à la Fosfomycine de 160 souches d E.coli isolées déchantillons urinaires

21 EtudeSensibilité à la Fosfomycine ARESC* 98.1% (n=2315) ECO.SENS** 99.3% (n=2478) Fuchs PC, Barry AI et al*** 100% (n=1097) *Schito G., Naber K., Botto H., Palou J. The ARESC study: an international survey on the antimicrobial resistance of pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections. International journal of antimicrobial agents 2009; 34: **Kahlmeter G. An international survey of the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary tract infections: the ECO.SENS Project. J Antimicrob Chemother 2003;51: ***Fuchs PC, Barry AI, Brown SD. Fosfomycin tromethamine susceptibility of outpatient urine isolates of Escherichia coli and Enterococcus faecalis from 10 North American medical centers by three methods. J Antimicrob Chemother 1999;43:211-7

22 Sensibilité à la Fosfomycine les souches ESBL et AMPc (n=30) d E.coli Sensibilité à la FT = 97.4% 428 souches ESBL* *M. De Cueto, L. Lopez, J.R. Hernandez, C. Morillo and A. Pascual. In vitro activity if Fosfomycin against Extended- Spectrum-β-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Comparason of Susceptibility Testing Procedures. Antimicrobial Agents and Chemotheray Jan 2006, p

23 Bien tolérée Très bonne observance 1 seule prise Taux de résistance très faible Efficacité prouvée par des études Pas dutilisation extensive

24 Toutes les souches proviennent dun seul centre Nombre insuffisant pour tirer des conclusions Pas de de corrélation avec la clinique

25 1 ère intention : Bonne alternative dans le traitement des Cystites aigues NC 2 ème intention : Traitement des Infections urinaires NC à germes BLSE réduisant ainsi la durée et le coût de lhospitalisation due à ces redoutables pathogènes

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27 Acide L-cis-1,2- époxypropylphosphonique possède 2 λ structurales rares pour un antibiotique Son faible PM + grande solubilité dans leau λ physico-chimiques et pharmacocinétiques

28 Peu résorbée au niveau digestif, FT: Bonne pénétration dans les reins, vessie, prostate et vésicules séminales Bonne diffusion tissulaire (LCR, os et poumon) Très bien tolérée (absence de lenzyme cible dans les cellules humaines) Troubles GI (diarrhées) Mayama T, Yokota M, Shimatani I, Ohyagi H. Analysis of oral fosfomycin calcium (Fosmicin) side effects after marketing. Int. J. Clin Pharmacol Ther Toxicol 1993;31:77-82

29 1. Son utilisation principale est le traitement monodose de la cystite aigue non compliquée de la femme jeune*, sous forme de FT Forme orale : 3.0 g sachet pour les femmes ( 18 ans) en dose unique * Grabe M, Bishop MC, Bjerklund-Johansen TE, Botto H, Cek M, Lobel B, et al. EAU guidelines for the management of urinary and male genital tract infections. Urinary tract infection (UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the european Association of Urology (EAU). Arnhem, The Netherlands: Eau; Schema Schema

30 2. Bactériurie durant la grossesse Taux déradication comparé à 7 J de ttt/ NTF ou 1 dose dAmoxicillin * 3. Infections urinaires pédiatriques En dose unique, effective comme dose unique de netilmicin (Eradiction 80%) ** 4. Prophylaxie des interventions urologiques*** Double dose =Amoxicillin + TMP-SMX *Reeves DS. Treatment of bacteriuria in pregnancy with single dose of fosfomycin trometamol: a review. Infection 1992;20(Suppl 4):S313-6 ** Principi N, Corda R, Bassetti D, Varese LA, Peratoner L. Fosfomycin trometamol versus netilmicin in children's lower urinary tract infections. Chemotherapy. 1990;36 Suppl 1:41-5. ***PerritP, Novelli A, Reali EF, LamannaP, Fontana P. Prophylactic chemotherapy with fosfomycin trometamol salt during transurethral prostatic surgery: a controlled multicenter clinical trial. Eur Urol 1987;13:122-31

31 Antibiotique à large spectre Lentement bactéricide par altération de lintégrité de la paroi (CMB ~ CMI)>90% E. coli, Citrobacter diversus, C. freundii, Klebsiella oxytoca, K. pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Proteus mirabilis, P. vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, E. faecalis et E. faecium (ERV) *Greenwood D, Edwards R, Brown J, Ridout P. The comparative activity of fosfomycin trometamol against organisms isolated from infected urines. Infection **Fuchs PC, Barry AL. In vitro susceptibility testing procedures for fosfomycin tromethamine. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1235-8

32 Non croisée avec dautres antibiotiques La résistance acquise à la FT est principalement chromosomique mais elle peut être plasmidique La résistance chromosomique est souvent due à un défaut de transport de FT par les systèmes GlpT et/ou UhpT

33 La résistance plasmidique inactivation de FT par ouverture du noyau époxyde catalysée /glutathion-S-transférase inactif FosA, initiallement décrit chez Serratia marcescens* FosB, dabord décrite chez Staphylococcus epidermidis puis chez dautres espèces de staphylocoques (38% didentité avec FosA)** Mendoza, M. C., J. M. Garcia, J. Lianeza, F. J. Mendez, C. Hardisson, and J. M. Ortiz Plasmid determined resistance to fosfomycin in Serratia marcescens. Antimicrob. Agents Chemother. 18: **Etienne J, Gerbaud G, Courvalin P, Fleurette J. Plasmid-mediated resistance to Staphylococcus epidermidis. FEMS Microbiol Lett 1989;61:133-7

34 Etude portant sur 1097 souches de E.coli et de 157 souches de Enterococcus faecalis isolées dinfections urinaires a montré 100% et 97,5% de sensibilité à la fosfomycine selon CLSI Fuchs PC, Barry AI, Brown SD. Fosfomycin tromethamine susceptibility of outpatient urine isolates of Escherichia coli and Enterococcus faecalis from 10 North Amedican medical centers by three methods. J Antimicrob Chemother 1999;43:211-7

35 Etude ECO-SENS conduite dans 16 pays européens et au Canada a déterminé le taux de résistance chez E.coli dans les infections urinaires basses non compliqués chez les femmes 18 à 65 ans entre 1999 et 2000 : sur 2478 souches, seulement 0,7% étaient classées résistantes (CMI 64 mg/L). Ref

36 Parmi les souches dE. coli: 24,4% (39/160) provenaient de patients hospitalisés 75,6% (121/160) de patients se présentant aux services externes. Parmi les isolats dE. coli, 18,75% (30/160) étaient BLSE (26/30) ou AMPc (4/30).

37 La susceptibilité à la FT était de 96,9% (155/160) Parmi les souches multi-résistantes BLSE ou AMPc, le taux de résistance à la FT nétait que de 3,3 % (1/30), une seule souche BLSE sétant révélée résistante a la FT.

38 La FT était lantibiotique ayant la susceptibilité la plus élevée comparée à dautres antibiotiques prescrits dans les cystites aigues non-compliquées (CANC) ou récurrentes (Amoxycilline, Amoxycilline/Acide clavulanique, Nitrofurantoïne, Fluoroquinolones, Triméthoprim/Sulfaméthoxazole).


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