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Etude in vitro de la susceptibilité à la Fosfomycine trométamol de souches d’Escherichia coli isolées d’échantillons urinaires Tarek ITANI Pharmacien Biologiste.

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1 Etude in vitro de la susceptibilité à la Fosfomycine trométamol de souches d’Escherichia coli isolées d’échantillons urinaires Tarek ITANI Pharmacien Biologiste Hôpital Saint-Georges Orthodoxe (SGH-UMC)

2 Fosfomycine Introduction
FT (phosphonomycine): antibiotique isolé en 1969 à partir de cultures de Streptomyces fradiae Egalement produite par d’autres souches: Streptomyces (S. viridochromogens, S. wedmorensis) Pseudomonas (P. syringae, P. viridiflaba), Actuellement obtenue par synthèse chimique

3 Introduction Grande solubilité Faible PM
Propriétés Physiques Propriétés Chimiques Grande solubilité Propriétés Pharmacocinétiques Acide L-cis-1,2-époxypropylphosphonique

4 Pharmacocinétique Biodisponibilité PO est de 40%
Faiblement liée aux PP T max = 2 à 3 h* C max = 22 à 28 mg/L* Non métabolisée  sécrétée s/f inchangée par filtration glomérulaire** *Patel SS, Balfour JA, Bryson HM. Fosfomycin tromethamine. Drugs 1997;53:637-56 **Bergan T. Pharmacokinetics of fosfomycin. Rev Contemp Pharmacother 1995;6:55-62

5 * Grabe M, Bishop MC, Bjerklund-Johansen TE, Botto H, Cek M, Lobel B, et al. EAU guidelines for the management of urinary and male genital tract infections. Urinary tract infection (UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the european Association of Urology (EAU). Arnhem, The Netherlands: Eau; Utilisations ****PerritP, Novelli A, Reali EF, LamannaP, Fontana P. Prophylactic chemotherapy with fosfomycin trometamol salt during transurethral prostatic surgery: a controlled multicenter clinical trial. Eur Urol 1987;13:122-31 Traitement monodose* de la cystite aigue non compliquée ♀ Bactériurie durant la grossesse** Infections urinaires pédiatriques*** Prophylaxie des interventions urologiques**** **Reeves DS. Treatment of bacteriuria in pregnancy with single dose of fosfomycin trometamol: a review. Infection 1992;20(Suppl 4):S313-6 *** Principi N, Corda R, Bassetti D, Varese LA, Peratoner L. Fosfomycin trometamol versus netilmicin in children's lower urinary tract infections. Chemotherapy. 1990;36 Suppl 1:41-5.

6 Utilisation Infections à P. aeruginosa
IV s/f de sel disodique Infections méningées et ostéo-articulaires à staphylocoques Infections à P. aeruginosa Infections des parties molles et infections à ERV

7 Mode d’action Fosfomycine

8 UDP-N-acétyl-glucosamine UDP-N-acétyl-glucosamine-EP
Mode d’action Peptidoglycane G6P UhpT GlpT Fosfomycine MurA* UDP-N-acétyl-glucosamine UDP-N-acétyl-glucosamine-EP PEP Pi Cytoplasme * UDP-N-acétylglucosamine énolpyruvyltransférase

9 Mécanismes de résistance
Non croisée avec d’autres antibiotiques La résistance acquise à la FT est principalement chromosomique mais elle peut être plasmidique Résistance chromosomique est souvent due à un défaut de transport de FT par les systèmes GlpT et/ou UhpT

10 Mécanismes de résistance
Résistance plasmidique  inactivation de FT par ouverture du noyau époxyde catalysée /glutathion-S-transférase inactif FosA, initiallement décrit chez Serratia marcescens* FosB, d’abord décrite chez Staphylococcus epidermidis puis chez d’autres espèces de staphylocoques (38% d’identité avec FosA)** Mendoza, M. C., J. M. Garcia, J. Lianeza, F. J. Mendez, C. Hardisson, and J. M. Ortiz Plasmid determined resistance to fosfomycin in Serratia marcescens. Antimicrob. Agents Chemother. 18: **Etienne J, Gerbaud G, Courvalin P, Fleurette J. Plasmid-mediated resistance to Staphylococcus epidermidis. FEMS Microbiol Lett 1989;61:133-7

11 Spectre d’activité*,**
Lentement bactéricide / altération de l’intégrité de la paroi >90% de sensibilité Gram - Gram + E. coli, Pseudomonas aeruginosa Enterococcus faecium Citrobacter diversus, C. freundii Enterococcus faecalis Klebsiella oxytoca, K. pneumoniae ERV Proteus mirabilis, P. vulgaris Staphylococcus aureus Enterobacter cloacae SARM Serratia marcescens Providencia rettgeri *Greenwood D, Edwards R, Brown J, Ridout P. The comparative activity of fosfomycin trometamol against organisms isolated from infected urines. Infection **Fuchs PC, Barry AL. In vitro susceptibility testing procedures for fosfomycin tromethamine. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1235-8

12 Etude in vitro de la susceptibilité à la Fosfomycine trométamol de souches d’Escherichia coli isolées d’échantillons urinaires

13 Objectif Evaluer sensibilité FT dans le traitement des infections urinaires à Escherichia coli Aucune étude n’a été réalisée à ce jour au Liban(récemment commercialisé)

14 Méthodologie Février -Avril 2010: 160 souches E. coli (échantillons urinaires)  Sensibilité à la FT Déterminée par la méthode de diffusion des disques selon les recommandations de la BSAC

15 Méthodologie Sensibilité à d’autres antibiotiques a été réalisée selon les recommandations de la CA-SFM la recherche de BLSE  technique de rapprochement des disques la recherche de AMPc  profil antibiogramme

16 Etude de la sensibilité In vitro
Délicate du fait de l’influence de nombreux facteurs extrinsèques et des conditions du test Antagonisé par la présence de glucose, de phosphates ou de NaCl Augmentée en cas de diminution de pH, de présence de sang humain ou de l’addition de G6P Aussi dépendante du milieu utilisé, des conditions d’atmosphère et de l’inoculum

17 Etude de la sensibilité In vitro
Ces problèmes expliquent : CA-SFM, les concentrations critiques recommandées sont ≤32 mg/L et ≥32 mg/L CLSI, les concentrations utilisées sont ≤64 mg/L (Sensible), 128 mg/L (Intermédiaire) et ≥256 mg/L (Résistante) Concentration en G6P est standardisée à 25 mg/L (par induction du système de transport UhpT)

18 Patients hospitalisés Patients communautaires
Résultats Parmi les souches isolées d’E. coli (n=160): 24.4% (39/160) Patients hospitalisés 75.6% (121/160) Patients communautaires

19 Parmi les souches isolées d’E. coli:
Résultats BLSE (26/30) AMPc (4/30) 18.75% (30/160) Parmi les souches isolées d’E. coli: En 2009 SGH-UMC, Escherichia coli le plus fréquemment isolé des échantillons urinaires (69.9%) parmi lesquels 17,1% était BLSE

20 Résultats Sensibilité à la Fosfomycine de 160 souches d’ E.coli isolées d’échantillons urinaires Hospitalisés Communautaires Total Sensible Résistant Nitrofurantoïne 89.7% 10.3% 95.0% 5.0% 93.7% 6.3% Norfloxacine 59.0% 41.0% 66.1% 43.9% 64.4% 35.6% Ciprofloxacine 56.4% 33.6% 65.3% 34.7% 63.1% 36.9% Cotrimoxazole 53.8% 46.2% 57.8% 42.2% 56.9% 43.1% Fosfomycine 97.4% 2.6% 96.7% 3.3% 96.9% (n=155) 3.1% (n=5)

21 Sensibilité à la Fosfomycine Fuchs PC, Barry AI et al***
Résultats Etude Sensibilité à la Fosfomycine ARESC* 98.1% (n=2315) ECO.SENS** 99.3% (n=2478) Fuchs PC, Barry AI et al*** 100% (n=1097) *Schito G. , Naber K., Botto H., Palou J. The ARESC study: an international survey on the antimicrobial resistance of pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections. International journal of antimicrobial agents 2009; 34: **Kahlmeter G. An international survey of the antimicrobial susceptibility of pathogens from uncomplicated urinary tract infections: the ECO.SENS Project. J Antimicrob Chemother 2003;51: ***Fuchs PC, Barry AI, Brown SD. Fosfomycin tromethamine susceptibility of outpatient urine isolates of Escherichia coli and Enterococcus faecalis from 10 North American medical centers by three methods. J Antimicrob Chemother 1999;43:211-7

22 Sensibilité à la Fosfomycine les souches ESBL et AMPc (n=30) d’ E.coli
Résultats Sensibilité à la Fosfomycine les souches ESBL et AMPc (n=30) d’ E.coli Sensible Résistant Fosfomycine 96.67% (n=29) 3.33% (n=1) Nitrofurantoïne 83.33% 16.67% Norfloxacine 20% 80% Ciprofloxacine Cotrimoxazole 23.33% 76.67% Sensibilité à la FT = 97.4% 428 souches ESBL* *M. De Cueto, L. Lopez, J.R. Hernandez, C. Morillo and A. Pascual. In vitro activity if Fosfomycin against Extended-Spectrum-β-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Comparason of Susceptibility Testing Procedures. Antimicrobial Agents and Chemotheray Jan 2006, p

23 Avantages de la FT Bien tolérée Très bonne observance  1 seule prise
Taux de résistance très faible Efficacité prouvée par des études Pas d’utilisation extensive

24 Limites Toutes les souches proviennent d’un seul centre
Nombre insuffisant pour tirer des conclusions Pas de de corrélation avec la clinique

25 Conclusion 1ère intention: Bonne alternative dans le traitement des Cystites aigues NC 2ème intention: Traitement des Infections urinaires NC à germes BLSE réduisant ainsi la durée et le coût de l’hospitalisation due à ces redoutables pathogènes

26 Etude in vitro de la susceptibilité à la Fosfomycine trométamol de souches d’Escherichia coli isolées d’échantillons urinaires ITANI T, AZAR E, AFIF C, HAKIME N Hôpital Saint-Georges Orthodoxe (SGH-UMC)

27 Fosfomycine Introduction
Acide L-cis-1,2-époxypropylphosphonique possède 2 λ structurales rares pour un antibiotique  Son faible PM + grande solubilité dans l’eau  λ physico-chimiques et pharmacocinétiques

28 Utilisation Peu résorbée au niveau digestif, FT:
Bonne pénétration dans les reins, vessie, prostate et vésicules séminales Bonne diffusion tissulaire (LCR, os et poumon) Très bien tolérée (absence de l’enzyme cible dans les cellules humaines)  Troubles GI (diarrhées) Mayama T, Yokota M, Shimatani I, Ohyagi H. Analysis of oral fosfomycin calcium (Fosmicin) side effects after marketing. Int. J. Clin Pharmacol Ther Toxicol 1993;31:77-82

29 Utilisation Schema Son utilisation principale est le traitement monodose de la cystite aigue non compliquée de la femme jeune*, sous forme de FT Forme orale: 3.0 g sachet pour les femmes (≥ 18 ans) en dose unique * Grabe M, Bishop MC, Bjerklund-Johansen TE, Botto H, Cek M, Lobel B, et al. EAU guidelines for the management of urinary and male genital tract infections. Urinary tract infection (UTI) Working Group of the Health Care Office (HCO) of the european Association of Urology (EAU). Arnhem, The Netherlands: Eau;

30 Utilisation Bactériurie durant la grossesse
Taux d’éradication comparé à 7 J de ttt/ NTF ou 1 dose d’Amoxicillin * Infections urinaires pédiatriques En dose unique, effective comme dose unique de netilmicin (Eradiction 80%) ** Prophylaxie des interventions urologiques*** Double dose =Amoxicillin + TMP-SMX *Reeves DS. Treatment of bacteriuria in pregnancy with single dose of fosfomycin trometamol: a review. Infection 1992;20(Suppl 4):S313-6 ** Principi N, Corda R, Bassetti D, Varese LA, Peratoner L. Fosfomycin trometamol versus netilmicin in children's lower urinary tract infections. Chemotherapy. 1990;36 Suppl 1:41-5. ***PerritP, Novelli A, Reali EF, LamannaP, Fontana P. Prophylactic chemotherapy with fosfomycin trometamol salt during transurethral prostatic surgery: a controlled multicenter clinical trial. Eur Urol 1987;13:122-31

31 Spectre d’activité Antibiotique à large spectre
Lentement bactéricide par altération de l’intégrité de la paroi (CMB ~ CMI)>90% E. coli, Citrobacter diversus, C. freundii, Klebsiella oxytoca, K. pneumoniae, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Proteus mirabilis, P. vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, E. faecalis et E. faecium (ERV) *Greenwood D, Edwards R, Brown J, Ridout P. The comparative activity of fosfomycin trometamol against organisms isolated from infected urines. Infection **Fuchs PC, Barry AL. In vitro susceptibility testing procedures for fosfomycin tromethamine. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1235-8

32 Mécanismes de résistance
Non croisée avec d’autres antibiotiques La résistance acquise à la FT est principalement chromosomique mais elle peut être plasmidique La résistance chromosomique est souvent due à un défaut de transport de FT par les systèmes GlpT et/ou UhpT

33 Mécanismes de résistance
La résistance plasmidique  inactivation de FT par ouverture du noyau époxyde catalysée /glutathion-S-transférase inactif FosA, initiallement décrit chez Serratia marcescens* FosB, d’abord décrite chez Staphylococcus epidermidis puis chez d’autres espèces de staphylocoques (38% d’identité avec FosA)** Mendoza, M. C., J. M. Garcia, J. Lianeza, F. J. Mendez, C. Hardisson, and J. M. Ortiz Plasmid determined resistance to fosfomycin in Serratia marcescens. Antimicrob. Agents Chemother. 18: **Etienne J, Gerbaud G, Courvalin P, Fleurette J. Plasmid-mediated resistance to Staphylococcus epidermidis. FEMS Microbiol Lett 1989;61:133-7

34 Incidence de la résistance
Etude portant sur 1097 souches de E.coli et de 157 souches de Enterococcus faecalis isolées d’infections urinaires a montré 100% et 97,5% de sensibilité à la fosfomycine selon CLSI Fuchs PC, Barry AI, Brown SD. Fosfomycin tromethamine susceptibility of outpatient urine isolates of Escherichia coli and Enterococcus faecalis from 10 North Amedican medical centers by three methods. J Antimicrob Chemother 1999;43:211-7

35 Incidence de la résistance
Etude ECO-SENS conduite dans 16 pays européens et au Canada a déterminé le taux de résistance chez E.coli dans les infections urinaires basses non compliqués chez les femmes 18 à 65 ans entre 1999 et 2000 : sur 2478 souches , seulement 0,7% étaient classées résistantes (CMI ≥ 64 mg/L). Ref

36 Résultats Parmi les souches d’E. coli:
24,4% (39/160) provenaient de patients hospitalisés 75,6% (121/160) de patients se présentant aux services externes. Parmi les isolats d’E. coli, 18,75% (30/160) étaient BLSE (26/30) ou AMPc (4/30).

37 Résultats La susceptibilité à la FT était de 96,9% (155/160)
Parmi les souches multi-résistantes BLSE ou AMPc, le taux de résistance à la FT n’était que de 3,3 % (1/30), une seule souche BLSE s’étant révélée résistante a la FT.

38 Résultats La FT était l’antibiotique ayant la susceptibilité la plus élevée comparée à d’autres antibiotiques prescrits dans les cystites aigues non-compliquées (CANC) ou récurrentes (Amoxycilline, Amoxycilline/Acide clavulanique, Nitrofurantoïne, Fluoroquinolones, Triméthoprim/Sulfaméthoxazole).


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