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Traitement du foie gras non alcoolique. Pourquoi et comment traiter le foie gras résistant à l insuline ? Alex Pariente EPU Beaujon,10 Janvier 2009.

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1 Traitement du foie gras non alcoolique

2 Pourquoi et comment traiter le foie gras résistant à l insuline ? Alex Pariente EPU Beaujon,10 Janvier 2009

3

4

5 Peut-on prédire l avenir dans le foie ?

6 Oui Peut-on prédire l avenir dans le foie ?

7 Babylone, puis l Étrurie Haruspices (« qui regardent dans les entrailles) Le Foie de Plaisance Plaisantins Hépatomancie et hépatoscopie

8 La tradition haruspicienne s est-elle éteinte ?

9 Non

10 .

11 Pourquoi traiter le foie gras insulinorésistant ?

12 Le poids des mots ~10 millions de français ont le foie gras ~5.000 FG / hépatogastroentérologue

13 Syndrome métabolique Agglomérat de facteurs phénotypiques d origine métabolique, liés à l insulinorésistance, et augmentant le risque cardiovasculaire plus que ne le voudrait l effet individuel des facteurs de risque qui le composent.

14 Tour de Taille (cm) > 94 / 80 Plus 2 parmi les suivants Triglycérides (g/l) > 1,49 HDL-Cholestérol (g/l) < 0,40 / 0,50 PA (mmHg) 130 / 85 Glycémie (g/l) > 1,0 Syndrome Métabolique (IDF 2005) Alberti KGMM et al. Lancet 2005;366:1059

15 Utzschneider KM, Kahn SE. J Clin Endocr Metab 2006;91: Insulinorésistance IR globale Diminution de l élimination sanguine du glucose –IR adipeuse Diminution de la suppression de la lipolyse adipeuse –IR musculaire Diminution de l entrée musculaire du glucose –IR hépatique Diminution de la suppression de la production hépatique de glucose Hyperinsulinémie

16 L IR dans le tissu adipeux Augmentation des apports de lipides –Augmentation de la lipolyse -> AGL –Adipokines adiponectine résistine –Cytokines proinflammatoires TNFα IL 6 etc… IR

17 Postic C et Girard J. J Clin Invest 2008;118: Le gras du foie gras

18 LIR dans le Foie Les causes Adipokines adiponectine résistine Cytokines proinflammatoires TNFα IL 6 etc… AG Les conséquences Production de Glucose – Glycogénolyse – Néoglucogénèse –HyperglycémieHyperIns Lipogénèse

19 Le foie gras est un meilleur témoin de l IR que le SM 197 personnes ni obèses, ni diabétiques HOMA-IR > 2 Musso G et al. Diabetes Care. 2008;31:562-8.

20 Du foie gras à la stéatohépatite Stress oxydatif et dysfonction mitochondriale Cytokines proinflammatoires venant des adipocytes et des macrophages adipeux –TNFα, IL6, IL1β –> Insulinorésistance –> Inflammation, activité procoagulante –> Fibrose (activation des cellules étoilées) Pullulation microbienne intraluminale Carences alimentaires en antioxydants

21 Le foie gras prédit les malheurs Surmortalité globale –SMR 1,34 (1,0-1,73) –SMR 1,55 (1,11-2,11) pour suivi > 10 ans Adams LA et al. Gastroenterology 2005;129:113. Ekstedt M et al. Hepatology 2006;44:865 SuèdeMinnesota CHU (14 ans) Population générale (7,6 ans) NAS (68) NASH (71) NAFLD (435) Décès 12% 26%12% CV 8,6% 15,6%*4,1% K extra hép 1,7%5,6%3,4% Foie 02,8%*1,6%*

22 Le foie gras prédit les malheurs Le foie gras est indépendamment associé à –Des marqueurs de maladie CV Épaisseur de la paroi carotidienne La réponse vasodilatatrice artérielle brachiale au flux Dysfonction ventriculaire gauche –La prévalence et incidence du SM et du DT2 –La prévalence et incidence des maladies CV –La prévalence et sévérité des lésions coronaires –La mortalité cardiovasculaire et globale Targher G et al. Diabetologia 2008;51: Ioannou GN. Gegy 2008;135:1935

23 Le foie gras cause-t-il les malheurs ? 3 jours de régime gras (rats) provoquent –une stéatose hépatique sévère sans stéatose viscérale ou musculaire –une IR hépatique et une hyperglycémie avant l apparition d une IR périphérique. La perte de 8 kg chez des diabétiques obèses – de la graisse hépatique mais pas musculaire – de l IR hépatique mais pas périphérique Chez des hommes bien portants non diabétiques –La graisse hépatique (RMP) est associée à l insulinorésistance hépatique indépendamment de l IMC et de la graisse totale, abdominale et sous cutanée La graisse hépatique chez les obèses –Est le meilleur prédicteur de l IR du foie, du muscle et du tissu adipeux indépendamment de la graisse corporelle totale Samuel VT et al. J Biol Chem 2004; 279:3245;Petersen KF et al. Diabetes 2005;54:603 Seppala-Lindros A. JCEM 2002;87:3023. Korenblat KM et al. Gegy 2008;134:

24 Ainsi le foie gras lui-même Pourrait être la cause première de l insulinorésistance hépatique –Et donc du DT2 et du SM Est associé à des dyslipidémies athérogènes En cas de stéatohépatite, l inflammation et le stress oxydatif aggravent l IR hépatique et systémique, et l athérome. Ioannou GN. Gegy 2008;135:1935. Targher G et al. Diabetologia 2008;51:

25 Comment traiter le foie gras insulinorésistant ?

26 Traitement du FIR Améliorer le Foie –Améliorer les lésions hépatiques –Prévenir la progression de la fibrose –Prévenir les complications de la cirrhose et le CHC –Réduire la mortalité Améliorer (ne pas aggraver) le reste –Glycémie, lipides –Maladies cardiovasculaires –Cancer –Effets indésirables des médicaments Très peu d EBM !

27 Effet du Placebo dans la NASH 5 essais randomisés de 6 mois 162 placebo vs 189 « traitement actif » Poids, IMC : NS ALT -21 U/L P< AST -8 U/L P=0.07 Stéatose -31% P<0.001 Ballonisation, inflammation, fibrose NS Score NAS: –amélioration 32% –amélioration 2 points : 8% Loomba R et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1243-8

28 Chirurgie pour maigrir 1 Obésité morbide stable > 5 ans Echec médical > 1 an Réduction rapide de l IR Réduction de la mortalité Sjöström L et al. NEJM 2007;357:741. Adams TD et al. NEJM 2007; 357:753. Mathurin P et al. Gastroenterology 2006;130: 1617.

29 Chirurgie pour maigrir 2 Foie –Amélioration de la stéatose (83% des mal.) 92 % amélioration (IC 95%: 82-98%) –Amélioration de la SH (54% des malades) 81% amélioration (IC 95%: 62-95%) 70% guérison (IC 95%: 42-91%) –Amélioration de la fibrose (65% des malades) 66% amélioration (IC 95% :38-88%) Mummadi RR et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:

30 Chirurgie adiposélective 50 malades Gastric banding vs GB+omentectomie Thörne A et al. Int J Obes 2002;26:193

31 Régime et exercice physique Efficacité chez ceux qui perdent du poids – insulinorésistance – syndrome métabolique – transaminases – stéatose –SH ? Fibrose ? Pas d essai randomisé convenable2008 Clark JM. J Clin Gastroenterol 2006;40:S36. Bellentani S et al. Hepatology 2008;47:746-54

32 Exercice contre foie gras Etude contrôlée randomisée pendant 6 mois 45 malades ayant un diabète de type II sans insuline IMC 31, tour de taille 101 cm, graisse 34 % du poids Exercice physique « académique » Pas de modification du régime AASLD 2008 – Bonekamp S, États-Unis, abstract 1119 actualisé ExerciceContrôlep Graisse hépatique (%) -1,0+ 1,40,02 IMC (kg/m 2 )-0,5+ 0,10,41 Tour de taille (cm) -1,7+ 0,30,02 Graisses totales -1,3 %+ 0,4 %0,02 1 HRM du foie avant et après 6 mois d'exercice eau Graisse : 23 % du pic deau Graisse : 11 % du pic deau

33 NASH : exercice + régime vs rien AASLD 2008 – Promrat K, USA, Abstract Évolution du poids Évolution de l ALAT ,2 % -9,3 % p = 0,003 Exercice-RégimeContrôle Mois Changement de poids (%) Mois ALAT p = 0,01 Exercice-RégimeContrôle Evolution du score NAS Score NAS p = 0,05 prépostprépost 3,5 4,9 2 4,4 Exercice Régime Contrôle S de la stéatose non S d inflammation et ballonisation Pas de de la fibrose

34 La télévision rend métabolique Ford ES, Li C. Physical activity or fitness and the metabolic syndrome. Exp Rev Cardiovasc Ther 2006;4:

35 La télévision rend métabolique 3 études cas-témoins transversales –USA : >4h/j vs <1h/j : OR 2,1 (1,2-3,5) –France : >3h/j vs <2h/j : H : OR 1,39 (0,97-1,99) F : OR 3,30 (2,04-5,34) –Australie >14h/sem vs < 7h/sem H : OR 1,64 (0,95-2,31) F : OR 2,07 (1,49-2,88) Ford ES, Li C. Physical activity or fitness and the metabolic syndrome. Exp Rev Cardiovasc Ther 2006;4:

36 La télévision rend métabolique 3 études cas-témoins transversales –USA : >4h/j vs <1h/j : OR 2,1 (1,2-3,5) –France : >3h/j vs <2h/j : H : OR 1,39 (0,97-1,99) F : OR 3,30 (2,04-5,34) –Australie >14h/sem vs < 7h/sem H : OR 1,64 (0,95-2,31) F : OR 2,07 (1,49-2,88) Ford ES, Li C. Physical activity or fitness and the metabolic syndrome. Exp Rev Cardiovasc Ther 2006;4:

37 Des médicaments ?

38 Orlistat Perte de poids – 2,9 kg (IMC -1,1) Tour de taille – 2.1 cm Cholestérol total (-0,32 mM) HDL Cholestérol (-0,03 mM) LDL Cholestérol (-0,26 mM) Triglycérides (-0,03 mM) Pression artérielle (-1,1/-1,4 mmHg) Hb A1c (diabétiques) (-0,38 %) Rucker D et al. BMJ on line 2007

39 Orlistat et SHNA 52 malades avec FG, 40 biopsiés (22 x2) Orlistat 120 mg x 3/j ou Placebo / 6 m régime, activité physique IMC dans les deux groupes (NS / Pbo) ALT dans les deux groupes (S / Pbo) Stéatose échographique (S/ Pbo) Rien sur inflammation et fibrose Zelber-Sagi S et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4:639-44

40 Metformine 110 malades avec FG non diabétiques, sans obésité sévère ou morbide Metformine (-> 2g/j) vs Vit E ou régime encadré 1 an Bugianesi E et al. Am J Gastroenterol 2005;100:1082.

41 Metformine Avantages – Mortalité chez les diabétiques de type 2 – Risque de diabète chez les intolérants au glucose –Coût (0,3-0,4 /j) Inconvénients –Diarrhée –Acidose lactique –AMM : Diabète de type II Eurich DT. BMJ 2007; 335: 497. Orchard TJ Ann Intern Med 2005;142: 611

42 Glitazones Agonistes PPAR γ Améliorent l insulinosensibilité hépatique et musculaire –Augmentent le stockage des AG dans le tissu adipeux –Augmentent l adiponectine –Diminuent les cytokines proinflammatoires AMM : DT2 mal contrôlé

43 Ratziu V et al. Gastroenterology 2008;135:100-10AASLD 2008 – Abstract 1113 actualisé ROSIGLITAZONE PLACEBO RSG-RSG (n = 25) PLB-RSG (n = 28) Traitement en ouvert pendant 2 ansÉtude randomisée Biopsie du foie 0 mois12 mois 1 an 16 mois 3 ans 40 mois Biopsie du foie ROSIGLITAZONE 80 Rosiglitazone vs NASH

44 Ratziu V et al. Gastroenterology 2008;135:100-10AASLD 2008 – Abstract 1113 actualisé 80 Rosiglitazone vs NASH M0M12M40 Stéatose53 %43 %30 % NAS score3,823,733,45 Ballonisation 0,731,05 Score nécroinflammatoire intralobulaire 1,231,11 Stade de fibrose 2,141,891,93 M0M12M40 Stéatose47 %32 %35 % NAS score4,53,893,94 Ballonisation 0,670,891,22 Score nécroinflammatoire intralobulaire 111,11 Stade de fibrose 1,861,611,75 Rosi/Rosi Pl/Rosi

45 Pioglitazone vs NASH 55 NASH avec ITG ou diabète II Pioglitazone 45 mg/j vs Po, -500 kCal/j Poids (gras + 1.5) vs –3.2 kg insulinorésistance hépatique, adipeuse et globale AST –40% et ALT –58% (S) (vs -21 et -34%) Graisse hépatique –54% vs rien (S) TNFa, TGFb,Adiponectine (N) Belfort R et al. NEJM 2006;355:2297.

46 Pioglitazone vs NASH 74 NASH non diabétiques Pioglitazone 30 mg/j ou placebo / 12 mois Aithal GP et al. Gastroenterology 2008;135: Pioglitazone vs Placebo Poids + 2,5 kg Glycémie – 0,4 HbA1c -0,2% LDL -0,1mM ALT -38 U/L GGT -118 U/L Ferritine -119 µg/L Leptine Adiponectine inchangée

47 Les soucis des glitazones Troglitazone : hépatotoxicité Prise de poids Oedèmes de membres inférieurs Insuffisance cardiaque Complications CV ischémiques – avec la rosiglitazone – ou inchangées avec pioglitazone Pio et Rosi : fractures des os longs Pio : œdème maculaire Nissen SE. NEJM 2007;356:2457. Dormandy JA et al. Lancet 2005;366:1279. Lincoff AM et al. JAMA 2007; 298:1180. Meymeh RH CMAJ 2007;177:723

48 Acide ursodéoxycholique 126 malades Urso mg/kg/j 24 mois Biochimie 0 Histologie 0 40 malades Urso+Placebo Urso+Vitamine E Placebo+Placebo 24 mois AST et ALT Stéatose Lindor KD et al. Hepatology 2004;39: Dufour JF. Clin Gastro Hepatol 2006;4:

49 Acide ursodéoxycholique 152 obèses morbides (135 kg) Gastroplastie Urso 500 mg/j ou placebo 12 mois Perte de 50 kg en moyenne Miller K et al. Ann Surg 2003;238:

50 Café de la GGT des transaminases du risque de diabète de type 2 du risque de cirrhose du risque de carcinome hépatocellulaire Cadden IHS et al. APT 2007;26:1. Van Dam RM, Feskens EJ. Lancet 2002;360:1477. Tuomilehto J et al. JAMA 2004;291:1213-9

51 Alcool et mortalité Di Castelnuovo A et al. Arch Intern Med 2006;166:2437.

52 Consommation d alcool discrète 1 verre d alcool par jour Dunn W, et al. Hepatology 2008;47: Prévalence de la stéatose

53 Pour rapporter chez soi Le foie gras est la conséquence et la cause de l insulinorésistance On réduit la stéatose et améliore l IR avec –L exercice physique –Le régime –Le placebo –La metformine (C), l orlistat (C), les glitazones On réduit la stéatohépatite et la fibrose avec –La chirurgie bariatrique –La pioglitazone

54 En guise de conclusion,

55 …nous dirons, avec Aragon,

56 le foie (gras) est l avenir de l homme

57

58 Rimonabant 20 mg/j Perte de poids – 4,7 kg Tour de taille – 3,9 cm HDL Cholestérol (0,04 mM) Cholestérol total (-0,04 mM) Triglycérides (-0,24 mM) Pression artérielle (-1,8/-1,2 mmHg) Hb A1c (diabétiques) (-0,70 %) Rucker D et al. BMJ on line 2007

59 Quel exercice physique ? Activité modérée > 300 min / semaine Entraînement en endurance –Marche : podomètre, puis augmentation de 500 pas tous les 3 jours jusqu à pas/semaine. –Jogging min/j, vélo ou nage (45-60 min/j) –But : déficit calorique 400 kCal/j Carnet de suivi, buts, récompenses… Questionnaire, podomètre, cardiofréquencemètre Lutter contre la sédentarité Harrison SA & Day CP. Gut 2007;56: Foster JA et al. Am J Health Behav 2006;30:3-14. Bellentani S et al. Hepatology 2008;47:746-54

60 L exercice académique Echauffement stretching Entraînement à la résistance –2 séries de répétitions par exercice « weight machine » –The exercises were the latissimus dorsi pull down, leg extension, leg curl, bench press, leg press, shoulder press, and seated mid-rowing. –Augmentation du poids si 15 répétitions sans difficulté Entrainement aérobie de 45 min –Tapis roulant, vélo, step –Monitoring cardiaque programmé pour 60-90% RC maximal (déterminé auparavant) –Augmentation du workload de l exercice au fur et à mesure de l amélioration de l endurance pour maintenir la cible 60-90%. Evaluation préalable de la VO2 max et de la force musculaire Stewart KJ et al. Arch Intern Med 2005; 165:

61 La graisse viscérale fond la première semaines Colles SL et al. Am J Clin Nutr 2006;84:304-11

62 Les soucis du rimonabant Arrêt du traitement pour dépression ou symptômes dépressifs –x 2,5 (IC 95%: 1,2-5,1), 3,0 % vs 1,4 % Arrêt du traitement pour anxiété –x 3,0 (IC 95% : 1,1-8,4); 1,0 % vs 0,3 % Augmentation de l anxiété –x 3,0 (IC 95%: 1,1-8,4) FDA : augmentation des TA ou d idées suicidaires x 1,9 (IC 95% : 1,1-3,1) Christensen R et al. Lancet 2007;370:1706. Mitchell PB & Morris MJ Lancet 2007;370:1671

63 Rimonabant contre FGNA

64 Metformine Réduit l hyperinsulinémie Améliore l insulinorésistance Site d action mitochondrial –Stimule la pyruvate-kinase –Augmente la β oxydation des AG –Augmente la respiration anaérobie (production de lactates) –Diminue l expression des enzymes lipogéniques

65 Tissu adipeux viscéral Augmenté et inflammatoire Génétique Environnement AGL Cytokines inflammatoires Insulinorésistance Cytokines inflammatoires Insulinorésistance Stéatose pureNASH Athérome CRP Fibrinogène Inhibiteur de l activateur du plasminogène Stress oxydatif VLDL et LDL petites et denses HDL 2 Lipémie post prandiale Dysrégulation glycémique Insulinorésistance Stress oxydatif Inflammation Lipotoxicité Targher G et al. Diabetologia 2008;51:

66 Les critères de jugement du traitement du FIR Améliorer les tests hépatiques Améliorer les lésions –Stéatose –Ballonisation et inflammation –Fibrose Améliorer l insulinorésistance

67 LIR dans le muscle utilisation des AGL utilisation du glucose Adipokines adiponectine résistine Cytokines proinflammatoires TNFα IL 6 etc… IR

68 IR : ordre chronologique 1.IR Hépatique Hypothalamus Foie 2.IR Adipeuse 3.IR musculaire


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