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Bactéries multirésistantes : place de lantibiothérapie actuelle Abdelfattah CHAKIB Faculté de médecine et de pharmacie Service des maladies infectieuses.

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2 Bactéries multirésistantes : place de lantibiothérapie actuelle Abdelfattah CHAKIB Faculté de médecine et de pharmacie Service des maladies infectieuses CHU Ibn Rochd, Casablanca 4 émes journées Nationales de biologie praticienne mars 2012 Robinson Club Agadir

3 Définition dune bactérie multirésistante Les bactéries sont dites multirésistantes aux antibiotiques (BMR) lorsque, du fait de l'accumulation des résistances naturelles et acquises, elles ne sont plus sensibles qu'à un petit nombre d'antibiotiques habituellement actifs en thérapeutique. Pas de définition universelle

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10 Choix des BMR prioritaires –Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) –Entérobactéries productrices de ß-lactamase à spectre étendu (EBLSE) résistantes aux ß-lactamines par hyperproduction de céphalosporinase (EBCASE) –Pseudomonas aeruginosa multirésistant (PAR) résistant aux ß-lactamines (ticarcilline, ceftazidime ou imipénème) –Acinetobacter baumannii multirésistant (ABR) résistant à la ticarcilline, imipénème –Entérocoque résistant à la vancomycine (ERV)

11 2 catégories « fonctionnelles » de BMR Les BMR déjà installées : SARM, EBSLE Les BMR « émergentes, pas encore installées : ERV, EPC

12 Mondialisation des BMR E. faecium Vanco-R France 1988 S. dysenteriae multiresistance Burundi 1992 V. cholerae multiresistance Equateur 1993 S. pneumoniae multiresistance South Africa 1977 S. typhi multiresistance Inde 1990 N. gonorrhoeae Peni-R Philippines 1976 S. pneumoniae Peni-R Australie 1967 K. pneumoniae Cefotaxime-R RFA 1983 N. meningitidis Peni-R Spain 1988 E. faecium Zyvoxid-R USA 2001 S. aureus Vanco-I Japon 1996 S. aureus Vanco-R USA 2002

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17 Antibiothérapie des pseudomonas aeruginosa

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19 Pseudomonas aeruginosa Resistances naturelles

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26 Etude prospective Pseudomonas aerugenosa et Acinetobacter baumanii multiresistants 78infections dont 78, 2 % pulmonaires Dose moyenne : 5,5 MUI /j Durée moyenne : 9, 3 Evolution clinique favorable: 76,9 % Altération de la fonction rénale: 7 cas

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31 Posologie de la colimycine IV : à UI/k /j rythme administration: 8-12 h Aérosol : à UI /dans 4 ml de eau salée ( nébulisation )

32 Antibiothérapie des Acinetobacter baumanii

33 Antibiotiques potentiellement actifs sur A. baumannii Sulbactam Pénicillines anti-pseudomonas Céphalosporines anti-pseudomonas Carbapénémes anti-pseudomonas Monobactames Aminogylcosides Fluoroquinolones Glycylcyclines Polymyxines

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36 Activité des carbapenems sur mycobacterium tuberculosis ?

37 Antibiothérapie du SAMR et GISA

38 Résistance aux glycopeptides 37 La résistance aux glycopeptides Résistances naturelles –A la vancomycine et à la teicoplanine : Leuconostoc, Pediococcus, Erysipelothrix, Lactobacillus hétérofermentaires –A la vancomycine (bas niveau) Clostridium innocuum Résistances acquises –Entérocoques (VRE) –Staphylocoques (GISA, hGISA, VRSA)

39 Aérobies à Gram positif Staphylococcus aureus Staphylococcus coagulase négative Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Streptocoques du groupe C et G Enterococcus faecalis Enterococcus faecium. Spectre du linézolide Anaérobies à Gram positif Clostridium perfringens Peptostreptococcus sp Peptostreptococcus anaerobius

40 Indications du linézolide Traitement des pneumonies nosocomiales Traitement des Infections compliquées de la peau et des tissus mous

41 Durée maximale de traitement : 28 jours Aucun ajustement de dose nécessaire lors du relais entre voie IV et voie orale Posologie (IV ou per os) Durée du traitement Pneumonies nosocomiales 600 mg x 2/J jours consécutifs Infections compliquées de la peau et des tissus mous. Posologie et durée de traitement

42 Tygacil : 1 ère Glycylcycline Les glycylcyclines : dérivés semi-synthétiques des tétracyclines – La tigécycline est un dérivé de la minocycline avec un groupe t-butylglycylamide en position C9 Cette spécificité lui permet de rester stable vis-à-vis des mécanismes de résistance aux tétracyclines Groupe t-butylglycylamide Testa RT et al In vitro and in vivo antibacterial activities of the glycylcyclines, a new class of semisynthetic tetracyclines Antimicrob Agents Chemother 1993 ; 37 : Garrisson MW et al. Tigecycline: an investigational glycylcycline antimicrobial with activity against resistant gram-positive organisms. Clin Ther 2005 ; 27 : ) N (CH 3 2 O OH OOOH O H N OH N O H H 3 C H 3 C H3CH3C H )N (CH 3 2

43 Spectre de Tygacil Bactéries à Gram positif Bactéries à Gram positif S. aureus E. faecium (SV + RV) E. faecalis (SV + RV) Streptococcus agalactiae Streptococcus anginosus sp. Streptococcus pyogenes Bactéries à Gram négatif Bactéries à Gram négatif E. coli Klebsiella sp Citrobacter sp Enterobacter cloacae Enterobacter aerogenes Serratia marcescens RCP Tygacil Espèces habituellement sensibles

44 Spectre de Tygacil Espèces habituellement sensibles : Anaérobies B. fragilis sp Prevotella sp Peptostreptococcus sp C. perfringens Espèces inconstamment sensibles : Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Morganella morganii Proteus sp Providencia sp Stenotrophomonas maltophilia RCP Tygacil Espèce naturellement résistante : Pseudomonas aeruginosa

45 Activité in vitro contre les pathogènes résistants S. aureus résistant à la méticilline (SARM) Enterococcus résistant à la vancomycine (ERV) E. faecium E. faecalis Acinetobacter baumannii (inconstamment sensible ) La tigécycline nest pas affectée par les BLSE produites par les entérobactéries

46 Indications thérapeutiques Tygacil est indiqué dans : Les infections compliquées de la peau et des tissus mous Les infections intra-abdominales compliquées En développement dans : Les pneumonies communautaires et nosocomiales

47 Les antibiotiques des prochaines années Ceftobiprole ( Zeftra ® ) Ceftaroline Lipoglycopeptides : Dalbavancine, Télavancine, oritavancine Garénoxacine, Sitafloxacine, Iclaprime Témocilline Ramoplanine

48 Antibiothérapie des entérocoques

49 Résistance aux glycopeptides 48 Les entérocoques Naturellement sensibles aux glycopeptides CMI modale à la vancomycine : 1 mg/L CMI modale de la teicoplanine : 0,5 mg/L –Sauf E. gallinarum, E. casseliflavus, E. flavescens (< 3% des entérocoques isolés) Résistance naturelle de bas niveau à la vancomycine (CMI 2-32 mg/L) avec une sensibilité conservée à la teicoplanine (phénotype VanC) 1 ers à avoir acquis une résistance plasmidique acquise aux GP

50 Apparition des VRE : Rôle de la pression de sélection antibiotique Etats-Unis Sélection par surconsommation de vancomycine par voie orale Epidémies liées à la diffusion de souches clonales au sein dun hôpital ou entre hôpitaux. Portage extra-hospitalier faible. Europe Rôle de la chaîne alimentaire ? Isolement de E. faecium VanA chez le bétail au Royaume-Uni, en Allemagne et au Danemark Rôle de lavoparcine utilisé comme facteur de croissance chez les animaux en Europe (interdit depuis 1997) ? Portage dans la population communautaire (discuté) E.U Europe Résistance aux glycopeptides 49

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54 Infections à entérocoque E. faecalis (80-90 %) et E.faecium (5 -10 % ) dominent la pathologie humaine. Infections urinaires communautaires ( 5%) Infections urinaires nosocomiales ( 15 % ) Endocardites ( 10 % ) Infections abdominopelviennes Infections de la peau et parties molles

55 Resistance intrinsèque Céphalosporines Vancomycin Aminosides ( bas niveau ) Lincosamides ( bas niveau) Streptogramines Cotrimoxazole ( in vivo seulement ) Résistance acquise Aminopénicillines Gylocopéptides Aminosides ( haut niveau surtout E faecium) Macrolides, lincosamides Streptogramines Chloramphenicol Rifampicine Cyclines Cotrimoxazole Oxazolidinones Infections à entérocoque

56 Première intention Amoxicilline ( 200 mg /kg/j) ou Pénicilline G + Genatmicine (3mg/kg/j) ou nétilmicine Vancomycine (30 mg/kg/j ) ou Teicoplanine (12 mg/kg/j) + Streptomycine ( 1 mg /kg/j) IV ou IM Traitement des Infections à entérocoques

57 Conséquences de la résistance bactérienne aux antibiotiques Acte individuel prescription « criminel » Individuelles R isque accru de décès ? Collectives coût accru des soins ? Mauvaise gouvernance

58 Impact de la résistance sur la mortalité Pseudomonas aeruginosa, analyse multivariée E. coli & K. pneumoniae à BLSE, analyse multivariée Resistance initiale RR (95% CI)P Emergence de resistance RR (95% CI)P DC1.3 (0.6–2.8) (1.2–7.8).02 Durée de séjour1.0 (0.9–1.2) (1.3–2.3)<.001 Coût par jour1.0 (1.0–1.4) (0.9–1.3).43 Cas (n = 33) Controles (n = 66)OR/RR (95% CI)P DC % (0.49–7.42).35 Durée de séjour, mediane (1.14–2.65).01 Coût, mediane US$66,59022, (1.01–2.88).04 Carmeli Y, et al. Arch Intern Med 1999; 159:1127–32. Lautenbach E, et al. Clin Infect Dis 2001; 32:1162–71.

59 Meta-analysis of mortality in ESBL-producing versus non-ESBL-producing Enterobacteriaceae bacteraemia. Schwaber M J, Carmeli Y J. Antimicrob. Chemother. 2007;60: © The Author Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. All rights reserved. For Permissions, please

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61 Meta-analysis of aORs. Rottier W C et al. J. Antimicrob. Chemother. 2012;jac.dks065 © The Author Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. All rights reserved. For Permissions, please

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64 (a) Comparison of the number of ciprofloxacin trade names for oral use (thick line) and the median price per DDD registered monthly in PHC in Denmark (thin line), and the influence of the introduction of generics. Jensen U S et al. J. Antimicrob. Chemother. 2010;65: © The Author Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. All rights reserved. For Permissions, please

65 Trends in the frequency of ciprofloxacin resistance among E. coli urine isolates from PHC with 95% confidence intervals (thin line) and the consumption of ciprofloxacin by PHC patients from 1995 to 2005 in three to seven Danish counties (thick line) seen in the light of the removal of 50% reimbursement and the introduction of generics. Jensen U S et al. J. Antimicrob. Chemother. 2010;65: © The Author Published by Oxford University Press on behalf of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. All rights reserved. For Permissions, please

66 Facteurs intervenants dans la prescription antibiotique Prescription Mauvais diagnostic Méconnaissance des recommandations Promotion et éducation par lindustrie pharmaceutique + Éducation médicale Tests de diagnostic rapide Facilitation à laccès des recommandations Régulation de la promotion par lindustrie pharmaceutique - Demande du patient Méconnaissance des pathologies et des conséquences écologiques lors de lutilisation des antibiotiques Sévérité perçue de la maladie + Éducation de la population Régulation des remboursements Régulation de la promotion à la population - Monnet D CMI 2001 Bonne gouvernance


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